先导化合物的优化方法.ppt

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1、关于先导化合物的优化方法现在学习的是第1页，共94页第五章 先导化合物的优化方法v生物电子等排原理v药物结构的同系效应v环结构的变换v挛药现在学习的是第2页，共94页一 生物电子等排原理v概念的提出和发展v经典电子等排体v非经典电子等排体现在学习的是第3页，共94页引子v在研究化合物结构与反应活性关系的过程中，Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的性质相似，从而提出电子等排（isoster）概念.v此后，定义几经扩大，至Friedman把这种规律应用到化合物的结构与生物活性的关系上，提出了生物电子等排原理。现在学习的是第4页，共94页v该原理在药物的结构改造和药物设计中不断取得成功，成

2、为在药物化学少有的几个成熟概念中长盛不衰的规律。vJ. Med. Chem.中19811987年有关药物设计的1846篇论文中有269篇应用了生物电子等排原理，占14.6%。现在学习的是第5页，共94页1概念的提出和发展v1919年，Langmuir提出：凡具有相同数目的原子和相等数目电子，并且电子排列的状况也相同的原子团（离子）或分子成为电子等排体。v如：N2和CO，N2O和CO2，N3和 NCO ，NO3和CO32现在学习的是第6页，共94页vLangmuir根据其电子等排的概念预言有机化合物中重氮甲烷与乙烯酮（当时均为未知物）将具有相似的性质，后来为实验所证实。现在学习的是第7页，共94

3、页v1916年，Hinsberg提出环等价部分概念：当以芳香环以环的等价部分相互替代，不会显著改变理化性质，如-S-和-CH=CH-，-N=和-CH=等；如苯、噻吩和吡啶vHuchel将此概念推广，认为甲基、亚甲基和次甲基可与F、O、N相互替换。v1925年，Grimm综合Hinsberg和Huchel，提出“氢化物置换规律”。现在学习的是第8页，共94页氢化物置换规律vHydride displacement law:在周期表第主族起，任何一种元素当与一个或数个氢原子结合形成分子或原子团成为假原子pseudoatom。v同一元素与不同数目氢原子结合形成的假原子，在性质上有差别。但是这个元素与

4、几个氢结合形成的假原子的性质就和比这个原子高几个族的那个元素的性质相似。外层电子数目相同现在学习的是第9页，共94页氢化物置换规律456788=C=-N=-O-F-NeNa+-CH=-NH-HO-HF-CH2-H2N-H2OCH3-H3NH3O+CH4NH4+现在学习的是第10页，共94页v随着概念的扩大，电子等排体的相似性变小，如氟代乙烷、乙醇、乙胺和丙烷按照Grimm应该电子等排体，但是化学性质却不相同，只在某些物理性质相似。现在学习的是第11页，共94页v1932年，Erlenmeyer进一步扩大，提出：凡原子、离子、或分子的外围电子（peripheral layer of electr

5、on)数目相等者为电子等排体。现在学习的是第12页，共94页v1951年，Friedman提出了生物电子等排体概念。vBioisoster:凡符合最广泛的Erlenmeyer电子等排定义，并具有相似生物活性的化合物均为电子等排体。v生物活性含激动和拮抗现在学习的是第13页，共94页vAriens提出非经典电子等排：外围电子数目不同，但在许多类型化合物中相互替换，可能导致相同生理作用或拮抗作用的基团或结构部分。现在学习的是第14页，共94页v1974年，Hansch提出凡是在同一标准测试系统中能引起相同生化或药理作用的化合物均成为生物电子等排体。v注:概念范围最大，不包含拮抗，未被普遍接受vBu

6、rger认为Hansch的定义更适合酶，不适合离体组织或整体动物，因为后两者测得活性受到影响因素太多，如吸收和代谢。现在学习的是第15页，共94页vBurger认为具有几乎相同的分子形状和体积，大致相同的电子分布和具有相似物理性质（例如疏水性）的化合物和基团为生物电子等排体。现在学习的是第16页，共94页2 经典的电子等排一价二价三价四价环内等价F-Cl,Br,I-O-N=C+=-CH=CH-HO-,SH-S-P=N+=-S-H2N-Se-As=P+=-O-CH3-Te-Sb=As+=-NH-CH2-CH=Sb+=-CH=-NH-NH=现在学习的是第17页，共94页一价v除F有些例外。其它替换

7、后，生物活性是相似的。v抗过敏药物苯海拉明(抗过敏作用随卤原子的原子量增大而增强）vX=H， pA2=8.00v F, 8.51v Cl 8.65v Br 8.95CHOCH2CH2N(CH3)2X现在学习的是第18页，共94页v一般，卤素替代氢可增大亲脂性；v注意：F在脂肪族取代却降低亲脂性现在学习的是第19页，共94页vOH和NH2的物化参数相似vCl和CH3疏水性和立体参数相似，电性参数有些差别v置换后生物活性无一定规律，例如:现在学习的是第20页，共94页生物半衰期延长v甲苯磺丁脲降血糖药v氯苯磺丁脲仍具有降血糖作用，但生物半衰期延长v原因：甲基在体内易代谢H3CSO2NHCONHC4

8、H9ClSO2NHCONHC4H9现在学习的是第21页，共94页变成拮抗剂v维生素B2（核黄素）v7,8-二氯核黄素核黄素的拮抗剂v原因：8-甲基是与蛋白质的共价作用点，氯原子取代后失去该功能NNNHNH3CH3CCH2CHCHCHCH2OOOHOHOHOHNNNHNClClCH2CHCHCHCH2OOOHOHOHOH现在学习的是第22页，共94页v6-二甲氨基-9-取代苄基-9H-嘌呤活性相同NNNNRNR=NH2,OH现在学习的是第23页，共94页v苯并f喹唑啉-1(2H)酮类化合物具有胸苷合成酶抑制作用NNOXXXIC50Cl0.025CH30.178OH0.48NH20.63H1.08

9、0.710.56-0.67-1.230.00前四个化合物的酶抑制活性随取代基的疏水参数降低而降低；OH和NH2与H相比，可能多了氢键作用而不符合规律。现在学习的是第24页，共94页v维生素B6(吡哆醇），吡哆胺生物活性相同，原因是体内均转化为吡哆醛（X=CHO)再参与生化反应。NHOH3CXCH2OHX=CH2OH,CH2NH2,CHO现在学习的是第25页，共94页v奥索仿和奥索卡因活性相似，局部麻醉药COOCH3HOH2NCOOCH3H2NHO现在学习的是第26页，共94页HOHOHCHCOHCH3NH2HOHOHCHCNH2CH3OHv-甲基去甲肾上腺素侧链上的-OH和-NH2互换后的化合

10、物没有升压作用，可能原因是局麻药的受体特异性低，而肾上腺素能受体的特异性高。现在学习的是第27页，共94页v苯亚甲基噻唑类抗炎作用：抑制环氧合酶COX（cyclooxygenase)和5氧脂合酶5LO(lipoxygenase)HOSNOZZOHNH2SHIC505-LDCOX1.40.770.380.350.390.012-SH的活性最强，可能与Z的电负性有关现在学习的是第28页，共94页v巯嘌呤是次黄嘌呤的代谢拮抗剂:巯嘌呤体内转化为6-硫代次黄嘌呤核苷酸，可以阻止次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸，从而抑制DNA的合成NNNNSHNNNNOH现在学习的是第29页，共94页二价v二价-O-,-S-

11、,-NH-, -CH2-相互替换较为多见。v抗组胺药（H1受体拮抗剂）vXO中，苯海拉明活性较强。CHXCH2CH2NRRX=O,CH2,NHX=NH抗组胺作用差，但苯 环移位至N上，如 芬苯扎胺活性很强NCH2CH2NCH3CH3现在学习的是第30页，共94页v普鲁卡因vX=NH普鲁卡因胺，作用很弱，抗心率失常vX=S硫代普鲁卡因局麻强35倍，但引发皮炎vX=CH2替换有些活性强，如达克罗宁ArCOXCH2NX=O,NH,S,CH2作用位点是普鲁卡因类上苯环和酯羧基与神经膜上的硫胺焦磷酸结合C4H9OCCH2CH2NO这些替代未改变作用位点现在学习的是第31页，共94页vH2受体拮抗剂丁咪胺

12、口服效果不好，认为与缺乏咪唑环的互变异构体A的含量有关NHNRNHHNRNHNR+ABC现在学习的是第32页，共94页NHNCH2CH2CH2NH-C-NHCH3SNHNCH2-S-CH2NH-C-NHCH3S丁咪胺硫丁咪胺增强了H2拮抗作用现在学习的是第33页，共94页v碱性增强太多，拮抗作用下降NHNCH2-S-CH2NH-C-NHCH3SNHNCH2-S-CH2NH-C-NHCH3NH现在学习的是第34页，共94页西咪替丁（cimetidine)的发现vNH上进一步引入CN或者NO2，H2拮抗作用增强NHNCH2-S-CH2NH-C-NHCH3SNHNCH2-S-CH2NH-C-NHCH

13、3NCNH3C西咪替丁现在学习的是第35页，共94页v硒代胱氨酸是胱氨酸的拮抗剂HOOCCHCH2-X-X-CH2CHCOOHNH2NH2X=S,Se现在学习的是第36页，共94页三价v三价电子等排主要是CHN现在学习的是第37页，共94页v解热镇痛药氨基比林的CH替换后，活性不变NNOXX=CH,N现在学习的是第38页，共94页v毛果芸香碱为胆碱能受体M激动剂，临床用于治疗青光眼。但易水解不稳定，用N替换后增加了稳定性。XONNCH3OC2H5X=CH,N现在学习的是第39页，共94页环内等价电子等排v环内等价电子等排包括-CH=CH-, -S-, -O-, -NH-, -N=, -CH=.

14、现在学习的是第40页，共94页杂环N吡啶N喹啉N异喹啉O吡喃NNNNNN哒嗪嘧啶吡嗪现在学习的是第41页，共94页杂环OSN呋喃噻吩吡咯NONSNN噻唑咪唑f唑现在学习的是第42页，共94页吡罗昔康非甾类抗炎药SO2NCH3OHCONHArArOHONH3CSNNCP14304CP15674伊索昔康舒多昔康吡罗昔康ED50/mg/Kg372006064.5NH3CCP1646015分析其构效关系？现在学习的是第43页，共94页构效关系分析vAr需要强的吸电子性能；以电子等排体替代苯环，吸电子性能加强，抗炎活性增强；芳环上有给电子基团时候，抗炎活性减弱现在学习的是第44页，共94页v克拉维酸内酰

15、胺酶抑制剂 v 青霉素NOONSOHHCH2OHHCOOHRCH3COOHCH3现在学习的是第45页，共94页v半合成头孢菌素7取代的抑菌作用与化合物的脂水分配系数logP之间呈抛物线的关系，抑菌最强的logP=-2.11NSOCOOHCH2CONH2RSCH2COHNOCH3现在学习的是第46页，共94页v6氮杂尿嘧啶是尿嘧啶的拮抗剂NNNNNHOOHOHHO现在学习的是第47页，共94页v8氮杂鸟嘌啉是鸟嘌啉的拮抗剂NNNHNNOHHONNHNNOHHO现在学习的是第48页，共94页3 非经典电子等排体vNon-classical isoster:不符合Erlenmeyer的电子等排定义，

16、但具有相同的形状、体积、和近乎相似的电子排布，并具有相似的疏水性等物理性质，相互置换可以产生相似的生理作用或相拮抗作用的原子或基团。现在学习的是第49页，共94页非经典电子等排体v1 卤素v2 羟基v3 羰基v4 羧基v5 硫醚v6 硫脲v7 甲亚胺v8儿茶酚基v9 吡啶基v10 间隔基团现在学习的是第50页，共94页卤素等排体v卤原子,-CF3, -CN, -N(CN)2, -C(CN)3现在学习的是第51页，共94页v精神病药丙氯拉嗪中的Cl置换成CF3后，三氟拉嗪的活性增强数倍。NSXCH2CH2CH2NNCH3X=Cl,CF3现在学习的是第52页，共94页v三嗪类对鸡肝二氢叶酸还原酶的

17、抑制作用NNNH2NCH3CH3NH2X3-Cl7.363-CF37.013-CN6.943-CH37.084-Cl6.954-CF36.774-CN4.944-CH37.09现在学习的是第53页，共94页非经典电子等排体v1 卤素v2 羟基v3 羰基v4 羧基v5 硫醚v6 硫脲v7 甲亚胺v8儿茶酚基v9 吡啶基v10 间隔基团现在学习的是第54页，共94页羟基等排体vOH, NHCOR, NHSO2R, CH2OH, NHCONH2现在学习的是第55页，共94页v-肾上腺素能受体激动剂vOH =-0.067, =0.12vNHSO2CH3 =-1.18, =0.20HOCHOHCH2NH

18、CH3CH3SO2NHCHOHCH2NHCH3现在学习的是第56页，共94页非经典电子等排体v1 卤素v2 羟基v3 羰基v4 羧基v5 硫醚v6 硫脲v7 甲亚胺v8儿茶酚基v9 吡啶基v10 间隔基团现在学习的是第57页，共94页羰基等排体OCNCNSOSO2SO2NRCNOCHCN现在学习的是第58页，共94页v美沙酮的羰基被亚砜和砜基置换后，镇痛作用略强，毒性略低。CXCH2CHN(CH3)2CH3C2H5X=-CO-X=-SO-,-SO2-现在学习的是第59页，共94页v镇痛哌替啶的结构改造NCH3C6H5COOC2H5NCH3C6H5SO2CH2C2H5NCH3C6H5COCH2C

19、2H5现在学习的是第60页，共94页非经典电子等排体v1 卤素v2 羟基v3 羰基v4 羧基v5 硫醚v6 硫脲v7 甲亚胺v8儿茶酚基v9 吡啶基v10 间隔基团现在学习的是第61页，共94页羧基等排体COOHSO2NHRSO3HPO(OH)NH2PO(OH)OEtCONHCNNOOHOHOONNNNH现在学习的是第62页，共94页v烟酸nicotinic acidNPO(OH)2NSO3HNCOCH3NCOOH烟酸拮抗剂现在学习的是第63页，共94页v色满-3-羧酸没有抗哮喘作用，而色满3-(5-四唑）有抗哮喘作用OOXX=COOHX=NHNNN现在学习的是第64页，共94页v消炎吲哚美辛

20、及其四唑电子等排体NCH2XCH3H3COCClOX=-COOHX=NHNNN现在学习的是第65页，共94页非经典电子等排体v1 卤素v2 羟基v3 羰基v4 羧基v5 硫醚v6 硫脲v7 甲亚胺v8儿茶酚基v9 吡啶基v10 间隔基团现在学习的是第66页，共94页硫醚等排体NCNSOCNCCN现在学习的是第67页，共94页非经典电子等排体v1 卤素v2 羟基v3 羰基v4 羧基v5 硫醚v6 硫脲v7 甲亚胺v8儿茶酚基v9 吡啶基v10 间隔基团现在学习的是第68页，共94页硫脲等排体H2NCNH2NCNH2NCNH2SH2NCNH2CHNO2现在学习的是第69页，共94页v甲硫米特，西咪

21、替丁和硝基咪胍vH2拮抗活性：ID501.6, 1.4, 2.1mol/KgNHNCH2-S-CH2NH-C-NHCH3NCNH3CNHNCH2-S-CH2NH-C-NHCH3SH3CNHNCH2-S-CH2NH-C-NHCH3NHNO2H3C现在学习的是第70页，共94页非经典电子等排体v1 卤素v2 羟基v3 羰基v4 羧基v5 硫醚v6 硫脲v7 甲亚胺v8儿茶酚基v9 吡啶基v10 间隔基团现在学习的是第71页，共94页甲亚胺等排体NCCN现在学习的是第72页，共94页非经典电子等排体v1 卤素v2 羟基v3 羰基v4 羧基v5 硫醚v6 硫脲v7 甲亚胺v8儿茶酚基v9 吡啶基v10

22、 间隔基团现在学习的是第73页，共94页儿茶酚等排体HOHOHNNXHOONOHOX=O,NR现在学习的是第74页，共94页v-受体激动剂NNHXHOOCHOHHNCHOHHNX=O,N现在学习的是第75页，共94页非经典电子等排体v1 卤素v2 羟基v3 羰基v4 羧基v5 硫醚v6 硫脲v7 甲亚胺v8儿茶酚基v9 吡啶基v10 间隔基团现在学习的是第76页，共94页吡啶基电子等排体NNO2NRNR3现在学习的是第77页，共94页非经典电子等排体v1 卤素v2 羟基v3 羰基v4 羧基v5 硫醚v6 硫脲v7 甲亚胺v8儿茶酚基v9 吡啶基v10 间隔基团现在学习的是第78页，共94页间隔

23、基团等排体CH23现在学习的是第79页，共94页药物结构的同系效应v1同系物的活性在一定范围内可能出现随着C原子数目增加而增强；v2也可能向相反的生理活性变化。现在学习的是第80页，共94页原因v脂水分配系数有关：过低或过高，都会导致转运困难，因此有个最高点；v与受体的互补性有关：v 互补趋于完整 体积互相排斥现在学习的是第81页，共94页v局麻时间NHCHCONRR=H,Me,Et,n-Pr, n-But/min1123344993现在学习的是第82页，共94页二 药物结构的同系效应v1同系物的活性在一定范围内可能出现随着C原子数目增加而增强；v2也可能向相反的生理活性变化。现在学习的是第8

24、3页，共94页HOHOCHCH2NHOHRRHCH3C2H5n-C3H7i-C3H7n-C4H9i-C4H9升压降压+现在学习的是第84页，共94页同系效应的应用v在改变药物的化学结构时，合成一些同系物是常用的方法。一则合成简单，二则易得到最大活性产物。v操作：1同系的烷基取代；2羧基以醇的同系物酯化现在学习的是第85页，共94页三 环结构的变换v剖裂物v合环和开环现在学习的是第86页，共94页镇痛药吗啡NOHOOHH3CNOHH3CNOHH3CRRNH3CCOOC2H5现在学习的是第87页，共94页平喘药麻黄素和芬美曲秦HONH2CH3NHOCH3现在学习的是第88页，共94页四 挛药vTw

25、in drugs:两个相同或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。v挛药：1前药，体内重新分裂成两个药物；2不裂解，体内结合受体的不同位点，产生新的或更强的作用。现在学习的是第89页，共94页举例：前药v拮抗剂尼群地平的挛药BDHP是尼群地平活性的10倍现在学习的是第90页，共94页NO2NHCH3COOCH3C2H5OOCH3CNO2HNCH3COOC2H5H3CNO2NHCH3COO(CH2)4OOCC2H5OOCH3C现在学习的是第91页，共94页v化学计量下的两个药物与各自的受体作用的浓度应该匹配。v如安定（剂量：25mg/次）与乙酰水杨酸（剂量：200500mg/次）以1：1缀合是无意义的。现在学习的是第92页，共94页v氯磺酰胺类利尿药和-肾上腺能受体阻断剂缀合，兼有两者作用H2NO2SLCSNHHNOOOHONH利尿基团间隔基团-阻断基团现在学习的是第93页，共94页感谢大家观看感谢大家观看8/30/2022现在学习的是第94页，共94页