中药注射剂安全性问题.ppt

《中药注射剂安全性问题.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中药注射剂安全性问题.ppt（51页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、中药注射剂安全性问题现在学习的是第1页，共51页 作为我国特有的一种剂型，中药注射剂问世已逾60年。1939年，八路军一二九师卫生队在十分艰苦的条件下，研制成功了我国也是世界上第一个中药注射剂柴胡注射液。临床实践表明，其对流行性感冒等病证具有显著的治疗效果。中华人民共和国成立后，在党和人民政府的关心下，医药卫生事业蓬勃发展。1954年12月，湖北武汉制药厂对柴胡注射液进行了重新论证并批量生产，成为新中国工业化大批量生产的第一个中药注射剂品种。 20世纪50年代中期到60年代初期，我国科研人员锐意进取，陆续研制成功了茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种，为中药注射剂的进一步发展开辟了道路。现

2、在学习的是第2页，共51页 20世纪70年代，全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多，除1977版中国药典收载的23个品种外，各省市卫生部门制订的“中草药制剂规范”中亦收载了大量的中药注射剂。据统计，当时有资料报道的中药注射剂达700余种，但绝大多数为医院自制制剂。20世纪80年代中期至90年代，中药注射剂迎来第二次开发热潮，1985年到1998年，共有11个中药注射剂作为中药新药批准上市，如香菇多糖注射液、双黄连粉针、康莱特注射液、参芪扶正注射液等。同期，还有8个植物药注射剂作为西药新药申报和批准上市。 目前，国内已通过国家质量标准的中药注射剂达109种，这尚不包括以化学药品获得批准文

3、号的品种，如葛根素注射剂、穿琥宁注射剂、莪术油注射剂和川芎嗪注射剂等。现在学习的是第3页，共51页现将中国国药典（2005版，一部）和卫生部药品标准中收载的72个中药注射剂品种的基本情况列表（表l）。注射剂名称规格给药途径收载标准1双黄连注射液20ml静注，肌注部颁第十一册2鹿茸精注射液2ml肌注，皮下注射部颁第十一册3去感热注射液2ml肌注部颁第十二册4肿节风注射液2ml肌注部颁第十四册5茵栀黄注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第十四册6鸦胆子油乳注射液10ml静注部颁第十四册表1 中国药典（2005版一部）和部颁标准收载的中药注射剂品种现在学习的是第4页，共51页7复方苦参注射液2ml，

4、5ml静注，肌注部颁第十四册8勒马回注射液2ml肌注部颁第十四册9健骨注射液2ml肌注部颁第十四册10生脉注射液2ml，10ml，20ml静注，肌注部颁第十五册11消痔灵注射液10ml局部注射部颁第十五册12华蟾素注射液2ml，5ml，10ml静注，肌注部颁第十六册13清开灵注射液2ml，5ml，10ml静注，肌注中国药典14正清风痛宁注射液1ml，2ml肌注部颁第十七册15白花蛇舌草注射液2ml肌注部颁第十七册16伊痛舒注射液2ml肌注或穴位注射部颁第十七册现在学习的是第5页，共51页17补骨脂注射液2ml肌注部颁第十七册18鱼金注射液2ml肌注部颁第十七册19鱼腥草注射液2ml，10ml，

5、50ml，100ml静注，肌注部颁第十七册20冠心宁注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第十七册21穿山龙注射液2ml肌注部颁第十七册22香丹注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第十七册23柴胡注射液2ml肌注部颁第十七册24清热解毒注射液2ml肌注部颁第十七册25雪莲注射液2ml肌注部颁第十七册26黄芪注射液2ml，10ml静注、肌注部颁第十七册现在学习的是第6页，共51页27醒脑静注射液2ml，5ml，10ml肌注部颁第十七册28蟾酥注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第十七册29乌头注射液1ml肌注部颁第十七册30肝炎灵注射液2ml肌注部颁第十八册31刺五加注射液20ml，100ml，2

6、50ml静注部颁第十八册32参附注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第十八册33参麦注射液2ml，5ml，10ml，20ml，50ml，100ml静注，肌注部颁第十八册34脉络宁注射液10ml静注部颁第十八册35夏天无注射液2ml肌注部颁第十八册36猪苓多糖注射液2ml肌注部颁第十八册现在学习的是第7页，共51页37羚羊角注射液2ml肌注部颁第十八册38黄瑞香注射液2ml肌注，穴位注射部颁第十八册39丁公藤注射液2ml肌注部颁第十九册40血塞通注射液2ml，5ml，10ml静注，肌注部颁第十九册41穿心莲注射液2ml肌注部颁第十九册42莲必治注射液2ml，5ml，10ml静注，肌注部颁第十九册

7、43银黄注射液2ml肌注部颁第十九册44舒血宁注射液2ml，5ml静注，肌注部颁第十九册45丹参注射液2ml，10ml静注，肌注部颁第二十册46毛冬青注射液2ml肌注部颁第二十册现在学习的是第8页，共51页47艾迪注射液10ml静注部颁第二十册48当归寄生注射液2ml穴位注射部颁第二十册49灯盏花素注射液2ml，5ml静注，肌注部颁第二十册50灯盏细辛注射液2ml，10ml静注，肌注，穴位注射中国药典51红花注射液5ml，20ml静注，肌注部颁第二十册52红茴香注射液1ml，2ml肌注，穴位注射部颁第二十册53血栓通注射液2ml，5ml静注，肌注部颁第二十册54抗腮腺炎注射液2ml肌注部颁第二

8、十册55板蓝根注射液2ml肌注部颁第二十册56注射用灯盏花素10mg，50mg静注，肌注部颁第二十册57苦木注射液2ml肌注部颁第二十册58复方大青叶注射液2ml肌注部颁第二十册59复方当归注射液2ml肌注，穴位注射，腱鞘注射部颁第二十册现在学习的是第9页，共51页60复方蛤青注射液2ml肌注部颁第二十册61复方蒲公英注射液2ml肌注部颁第二十册62祖师麻注射液2ml肌注部颁第二十册63退热解毒注射液2ml肌注部颁第二十册64骨痨敌注射液2ml肌注部颁第二十册65射干抗病毒注射液2ml ，5ml肌注部颁第二十册66桑姜感冒注射液2ml肌注部颁第二十册67热可平注射液2ml肌注部颁第二十册68益

9、母草注射液2ml肌注部颁第二十册69野木瓜注射液2ml肌注部颁第二十册70雪上一枝蒿总碱注射液2ml肌注部颁第二十册71止喘灵注射液2ml肌注中国药典72双黄连粉针剂600mg静注中国药典现在学习的是第10页，共51页 （一）中药注射剂的分类（一）中药注射剂的分类 中药注射剂按分散系统可主要分为四类，分别是： 1溶液型注射剂溶液型注射剂 系指以水或水的复合溶媒制成的注射液。内含易溶于水或水的复合溶媒（如水溶液加入一定比例量的乙醇、甘二醇、甘油等其他溶媒），并在该溶媒体系中有较好稳定性的中药有效提取物质，如柴胡注射液、板蓝根注射液等。现在学习的是第11页，共51页2粉针型注射剂粉针型注射剂系指采

10、用无菌操作法制成注射用灭菌粉末，简称粉针剂。其制作方法有二，或将供注射用的灭菌粉状药物装入安瓿或其他适宜容器中，或先将无菌溶液装入安瓿或其他适宜容器中，再经冷冻干燥法制得无菌粉末，临用前用适当的溶剂溶解或混悬的制剂，如蔪蛇酶粉针剂等。3混悬型注射剂混悬型注射剂系指将不溶性固体药物分散于液体分散媒中所制成的注射液。内含有效成分为水难溶性药物或者注射后要求延长药效作用的药物。这类注射剂临床应用较少，一般仅供给肌内注射或局部注射，也可用于静脉注射，如临床曾使用过的喜树碱注射液等。4乳浊型注射剂乳浊型注射剂系指将植物油（或其他油溶性药物）、乳化剂和注射用水经乳化制成的油水型、供人体注射用的注射液。此类

11、药物为近20年出现的新剂型，多用于静脉注射，如用于抗肿瘤的鸦胆子油乳注射液等。现在学习的是第12页，共51页 （二）中药注射剂的给药途径（二）中药注射剂的给药途径 中药注射剂的给药途径主要可分为静脉注射、肌内注射、局部病灶注射和穴位注射四种。 1静脉注射静脉注射 静脉注射主要有静脉推注与静脉滴注两种形式。前者用量小，一般550ml，后者用量大，多至数千毫升。静脉注射药物起效迅速，常用于急救、补充体液和供给营养。现在学习的是第13页，共51页 2肌内注射肌内注射注射于肌肉组织中，注射部位一般在臀肌或上臂三角肌。肌内注射量一般为15ml。肌内注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混悬液及乳油液。其中油注

12、射液在肌肉中吸收缓慢而均匀，可起延效作用。 3穴位注射穴位注射 少数中药注射剂可以穴位注射，这种独特的给药方式兼有针灸的基本特点。如复方当归注射液小剂量穴位注射，对各种急慢性劳损、关节疼痛等具有一定的疗效。 4病位注射病位注射 将中药注射液直接注射于肿瘤、痔核等部位，使病灶局部药物浓度高，可取得良好的治疗效果。如银黄注射液注射于眼部，治疗病毒性结膜炎等。现在学习的是第14页，共51页 （三）中药注射剂的优势与特点（三）中药注射剂的优势与特点作为一种有别于传统剂型的中药制剂形式，中药注射剂主要有以下优势和特点：1起效迅速，作用可靠起效迅速，作用可靠注射剂中的药物成分以液体状态注入人体组织，血管或

13、器官内，快速分布于靶组织或受体，作用迅速，尤其是静脉注射，药液直接进入循环系统，避免吸收过程，适于危重病症抢救之用。由于注射剂不经胃肠道给药，避免了肝脏的首过作用，具有较高的生物利用度，因此剂量准确，作用可靠。如丹参常用量口服治疗心绞痛效果并不明显，而制成注射剂静脉注射，则有明显效果。2不宜口服的药物可用不宜口服的药物可用某些药物由于本身的性质，有的不易被胃肠道吸收，有的具有刺激性，有的易在消化道失活。如某些动物药提取的有效部位为多肽，口服存在胃肠道失活和难以通过生物膜吸收等问题，如制成注射剂静脉注射，则具有可靠的药效。现在学习的是第15页，共51页3不宜口服给药的患者可用不宜口服给药的患者可

14、用患者处于神昏、抽搐、惊厥等状态或存在消化系统障碍均不能口服给药。在这种情况下，采用注射剂是有效的给药途径。如清开灵注射剂用于流行性乙型脑炎、重症肺炎引起的高热、昏迷等，均有较好的疗效。4可行穴位注射可行穴位注射穴位注射体现了中医药的特点，应用中药注射剂进行穴位注射，有助于某些特定疾病的快速治疗。正是由于以上这些优势，使得近些年来中药注射剂的销量及市场占有率呈现较高的增长。据报道，2005年我国21个省市的1412家医院中，中成药采购金额排名前20位的品种里，中药注射剂占16种，且前5名均为中药注射剂。一些有识之士认为，中药注射剂是我国制药企业未来开拓国际市场颇具潜在优势的项目。此外，一些欧美

15、企业和科研院所也正在纷纷开展中药注射剂的研究。可以说，作为我国的特色制剂形式，中药注射剂正在一步步走向世界。现在学习的是第16页，共51页近年来，中药注射剂不良反应报道数量急剧增多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。2005年国家药品不良反应监测中心收到不良反应报告173万份，其中中药注射剂引起的不良反应占中药不良反应总数75。国家食品药品监督管理局公布的前十一期药品不良反应信息通报涉及的中药注射剂品种达8种之多，分别是清开灵注射剂、双黄连注射剂、葛根素注射液、穿琥宁注射剂、鱼腥草注射液、参麦注射液、莪术油注射液和莲必治注射液，占通报品种总数的21，占通报中药品种总数的66。现在学习的是第1

16、7页，共51页 中药注射剂不良反应不仅数量多，而且危害性大，如莲必治注射液引起的急性肾衰竭、葛根素注射液引起的急性血管内溶血，以及鱼腥草、双黄连、清开灵、莪术油注射剂引起的过敏性休克等均具有较严重的临床表现和较高的死亡率。特别是2006年上半年，鱼腥草注射剂引起的严重过敏反应导致数十名患者死亡，国家食品药品监督管理局采取了果断而严厉的措施，暂停了7种鱼腥草系列注射剂的使用，使人们对中药注射剂的安全性空前关注。现在学习的是第18页，共51页 （一）典型中药注射剂不良反应举例（一）典型中药注射剂不良反应举例 笔者以我国权威的药品不良反应信息渠道国家药品不良反应信息通报中的信息为例，对常见典型中药注

17、射剂不良反应做一简明介绍。现在学习的是第19页，共51页 1清开灵注射液的不良反应清开灵注射液的不良反应 清开灵注射液是由中药复方制备而成供静脉滴注的注射剂，广泛应用于多种不同临床适应证。近年来，国家药品不良反应监测中心陆续收到一些有关本品的不良反应病例报告和文献报道。本品不良反应以各种类型过敏反应为主，其中严重过敏反应包括过敏性休克28例。急性喉头水肿11例、过敏性哮喘1例，过敏性间质性肾炎1例。过敏性休克患者中有1例经抢救无效死亡。典型病例如下：现在学习的是第20页，共51页 一女性患儿，10岁，因发热、头痛、喉痒、咳嗽3天到儿科门诊治疗，经检查诊断为上呼吸道感染。给予清开灵25ml加10

18、葡萄糖注射液250ml静脉滴注。输入药液约50ml时，病人开始诉胸闷不适，继而呼吸急促、烦躁、惊叫，咯大量粉红色泡沫样痰，双肺可闻弥漫性湿性啰音，心率40次分，口唇发绀，脉搏消失，血压未测及。诊断为过敏性休克。立即停用清开灵，吸氧，皮下注射肾上腺素0.6mg，肌注异丙嗪25mg，苯海拉明15mg，静脉推注地塞米松10mg，氨茶碱0.125g，毛花苷C 0.2mg，并用5葡萄糖氯化钠注射液250ml加间羟胺20mg，多巴胺40mg静脉点滴。经抢救，病情未见好转，相继出现昏迷和呼吸衰竭死亡。鉴于清开灵注射液静脉输注引起严重不良反应报道频繁，提醒广大医务人员严格掌握适应证，加强临床用药监护，防止严重

19、不良反应的发生。现在学习的是第21页，共51页 2双黄连注射剂的不良反应双黄连注射剂的不良反应 双黄连注射剂系由金银花、黄芩、连翘制备而成的中药复方注射剂，广泛应用于临床。近年来，国家药品不良反应监测中心陆续收到了本品的不良反应病例报告和文献报道，双黄连注射剂的不良反应以过敏反应和输液反应为主，其中包括严重过敏性休克23例、呼吸困难4例、剥脱性皮炎1例。过敏性休克患者中有2例经抢救无效死亡。典型病例如下：现在学习的是第22页，共51页一男性患者，45岁，患有肥厚阻塞性心肌病，因上感，给予10葡萄糖注射液250ml加入双黄连3.6g静脉滴注，约输150ml时，患者出现耳后及前胸皮肤瘙痒，喉头梗阻

20、感，停止输液5分钟后全身出现红色皮疹、呼吸困难、大汗。血压未测及，双肺可闻及哮鸣有。经静脉推注地塞米松，皮下注射肾上腺素后，3小时症状逐渐消失。改用青霉素注射无不良反应。有关双黄连注射剂不良反应资料表明双黄连注射液能引起过敏反应等严重不良反应，临床应用时务必加强用药监护。应严格按照本品适应证范围使用，对有药物过敏史或过敏体质的患者、年老体弱者、心肺严重疾患者应避免使用。静脉输注不应与其他药品混合配制，并避免快速输注，以防止严重不良反应的发生。现在学习的是第23页，共51页 3葛根素注射液的不良反应葛根素注射液的不良反应 葛根素注射液的化学名为4，7二羟基，8D葡萄糖异黄酮，具有活血化瘀、改善微

21、循环作用，能够扩张冠状动脉和脑血管，在临床上用于扩张血管。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关本品的可疑不良反应主要表现为各种类型的过敏反应，其中皮疹47例、过敏性哮喘1例、全身性过敏反应包括过敏性休克7例，此外还有葛根素注射液引起的溶血性贫血8例，其中1例死亡。典型病例如下：现在学习的是第24页，共51页一男性患者，72岁，因脑动脉硬化、脑梗死于1999年1月11日入院治疗。12日开始给予葛根素注射液500mg，每日1次，静脉点滴。1月23日停药3天。1月26日继续给药，用法用量同前。从2月2日开始，患者自诉乏力，头晕加重，食欲差，小便浓茶样。查体：皮肤、巩膜黄染，肝脾未触及；2月3日急查

22、肝功示TBil（总胆红素）36.5molL，IBil（间接胆红素）30.5molL，TBA（总胆酸）15molL；血常规：RBC 2.ll1012L，Hb（血红蛋白）73gL。考虑药物引起溶血，即停药。给予静脉点滴地塞米松，口服碳酸氢钠，并嘱多饮水，患者症状渐改善。2月24日（停药3周后）复查血常规：RBC 3.361012L，Hb 125gL；肝功能检查正常。鉴于静脉输注葛根素注射液可能引起一些不良反应，提醒广大医务人员严格掌握适应证，加强临床用药监护，防止严重不良反应的发生。对老年体弱患者，应注意血常规、肝、肾功能等方面的监测，并注意疗程不宜过长。现在学习的是第25页，共51页 4穿琥宁注

23、射剂的不良反应穿琥宁注射剂的不良反应 穿琥宁注射剂主要成分为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，作为抗病毒药应用于临床。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关穿琥宁注射剂的可疑不良反应有药疹、血管性刺激疼痛、胃肠不适、呼吸困难、寒战、发热、过敏性休克、血小板减少等，其中包括过敏性休克5例、血小板减少5例。典型病例如下：现在学习的是第26页，共51页一女性患者，43岁，诊断为慢性结肠炎。入院时查血常规示：白细胞4.2109L，红细胞3.571012L，血小板120109L。治疗用穿琥宁600mg加入5葡萄糖液500ml，静滴，每日1次，同时口服中药汤剂，连续用药第8天时，腹痛腹泻好转，但皮肤出现紫斑

24、，复查血常规，红细胞、白细胞均无明显变化，但血小板明显下降至20109L，继续用药第10天，复查血小板18109L，皮肤紫斑明显增加，并且齿龈大量溢血不止，立即应用维生素K、酚磺乙胺、氨甲苯酸静滴及云南白药局部外用，维生素C静滴2天，仍出血不止，立即停用穿琥宁，同时加用激素治疗，出血渐减少，病情稳定，血小板回升。 鉴于穿琥宁注射剂可能引起一些不良反应，提醒广大医务人员应严格按说明书要求使用，对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用，儿童慎用。由于该药可能引起血小板减少，尤其是应用每日600mg以上时，应注意观察血小板变化情况。临床应用时务必加强用药监护。现在学习的是第27页，共51页5参麦注射

25、剂的不良反应参麦注射剂的不良反应参麦注射剂系由红参、麦冬制备而成的中药复方注射剂。国家药品不良反应监测中心数据库中，有关参麦注射剂引起的可疑不良反应以过敏反应和输液反应为主，严重过敏性反应共17例，其中过敏性休克6例，呼吸困难5例，死亡1例。典型病例如下：一女性患者，56岁，中医诊断为气血亏虚型眩晕。入院后中药煎剂治疗1个月后，病情好转，但是有口干，夜寐不安等症状，给予参麦注射液100ml静脉滴注，用药2分钟后，患者突感四肢麻木、头昏、胸闷、出汗、心悸、全身不适，继而出现呼吸困难、濒死感、口唇及肢端紫绀、四肢厥冷、面色苍白。立即停止滴注，吸氧，肾上腺素0.5mg静注，5葡萄糖20ml加地塞米松

26、5mg静注，异丙嗪25mg肌注，5葡萄糖加氢化可的松300mg静滴，15分钟后，逐渐恢复正常。鉴于参麦注射剂可能引起一些严重不良反应，临床上应严格按照本品适应证范围使用，使用时务必加强用药监护。对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用。现在学习的是第28页，共51页 6鱼腥草注射液的不良反应鱼腥草注射液的不良反应 鱼腥草注射液临床上用于清热、解毒、利湿。截止2003年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有关鱼腥草注射液引起的不良反应病例报告共272例，以过敏反应和输液反应为主，其中严重不良反应有过敏性休克12例、呼吸困难40例。典型病例如下： 一女性患者，15岁，因上呼吸道感染给予鱼腥草

27、注射液100ml静脉滴注。静脉滴注约10分钟，患者出现烦躁不安、面色苍白、血压8050mmHg。立即停药，经静脉推注地塞米松，10分钟后症状缓解，血压升至10570mmHg。 有关资料表明鱼腥草注射液可能引起严重的不良反应。为防止其严重不良反应的重复发生，临床应用时务必加强用药监护，并严格按照本品适应证范围使用；对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用，静脉输注时不应与其他药品混合使用，并避免快速输注。现在学习的是第29页，共51页7莲必治注射液的不良反应莲必治注射液的不良反应莲必治注射液成分为亚硫酸氢钠穿心莲内酯，具有清热解毒，抗菌消炎的功效，临床上用于细菌性痢疾、肺炎、急性扁桃体炎的治疗。

28、给药途径为肌内注射和静脉滴注。1988年至2005年3月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莲必治注射液的病例报告50例，不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。其中急性肾功能损害17例，并有1例合并肝功能异常。 1978年至2005年2月，国内文献报道中检索到有关莲必治注射液引起急性肾功能损害的病例共26例。现在学习的是第30页，共51页 典型病例：患者，男性，29岁，因急性肠炎给予莲必治注射液0.6g，静脉滴注。滴注1次后，患者自觉双侧腰部酸痛。辅助检查提示，肾功能：尿素氮8.7mmolL，血清肌酐424molL；尿常规：尿蛋白（）；24小时尿量160

29、02700ml；肾穿刺活检：肾小管间质炎。临床诊断为急性肾衰竭。患者经住院治疗后，临床痊愈。 现有临床病例报告显示：急性肾功能损害患者发病前多无肾脏方面病史；单独或联合使用莲必治注射液均有病例报告，其中联合用药情况占多数。莲必治注射液引起的急性肾功能损害的特点为：发病时间短，多在用药1次后即出现；主要症状为腰酸、腰痛；部分患者尿量正常；均有肌酐、尿素氮的升高；预后良好。现在学习的是第31页，共51页 鉴于莲必治注射液有引起急性肾功能损害的风险，并且是产品说明书中未提示的新发现的不良反应，因此在要求生产企业修改说明书的同时，提醒临床医生严格掌握适应证，加强对用药患者肾功能的监测。避免与氨基糖苷类

30、等有肾毒性药物联合使用。对于老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女以及有肾脏疾患的患者应避免使用。如患者用药后出现腰痛、腰酸等症状，应立即到医院就诊，检查肾功能情况。现在学习的是第32页，共51页 8莪术油注射液的不良反应莪术油注射液的不良反应 1988年至2004年7月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莪术油注射液的病例报告221例。病例报告中患者年龄主要集中在10岁以下儿童，占62.4；用药原因以呼吸道感染为主；主要不良反应表现有过敏样反应64例次（占21），皮疹45例次（占15）。此外，呼吸困难17例次（占6），过敏性休克12例次（占4），死亡1例。典型病例如下：现在学习的是第33页

31、，共51页 患者，女性，16岁，因上呼吸道感染，给予莪术油注射液250ml，静脉滴注。滴注10ml左右，患者自觉胸闷，随之出现呼吸困难，面部、四肢青紫。立即停止输液，平卧，吸氧，静推地塞米松10mg。患者逐渐好转。 鉴于莪术油注射液可引起严重的不良反应，建议临床医师严格掌握适应证，用药过程中避免给药速度过快，加强临床用药监护。对此药过敏者禁用，过敏体质者慎用。禁忌与头孢曲松、头孢拉定、头孢哌酮、庆大霉素、呋塞米配伍使用。建议生产厂家加强对此产品上市后的监测，并进一步开展完善工艺和质量标准的研究。现在学习的是第34页，共51页 （二）中药注射剂不良反应的临床表现（二）中药注射剂不良反应的临床表现

32、 中药注射剂引起的不良反应类型多种多样，可累及人体的各个系统和器官。蒋三员等对19922001年国内42种医药期刊上所报道的中药注射剂不良反应病例369例进行了分析，结果显示：现在学习的是第35页，共51页（1）不良反应有10种类型，其中：皮肤及附件损害占32.74，主要临床表现为局部或全身皮肤潮红、斑丘疹、荨麻疹、瘙痒等；全身损害占44.44，主要临床表现为全身不适、过敏性休克等；呼吸系统损害占7.32，主要表现为呼吸困难、气促、咳嗽、双肺布满干湿啰音等；循环系统损害占5.42，主要临床表现为心慌、心悸、胸前不适等；消化系统损害占3.52，主要临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；血液系统损害

33、占2.17，主要临床表现为血小板减少等；泌尿系统损害占1.89，主要临床表现为肉眼血尿、少尿、急性肾衰竭等；肝胆系统损害占1.35，主要临床表现为巩膜黄染、肝功能改变等；神经系统损害占0.8l，主要临床表现为烦躁不安、癫痫样发作等。现在学习的是第36页，共51页 （2）不良反应在用药后数秒钟至60分钟之内的有256例，占70。 （3）静脉点滴引起的不良反应327例，占88.62。 （4）不良反应数量较多的前五个品种依次是葛根素注射剂、双黄连注射剂、复方丹参注射剂、柴胡注射剂和清开灵注射剂。 （5）经停药和（或）对症治疗，有365例恢复正常，占98.92；死亡4例，占1.08。现在学习的是第37

34、页，共51页李丽等收集了19942002年国内医药期刊报道的中药注射剂不良反应193篇，对其中涉及的355例病案进行统计分析，结果显示：（1）不良反应涉及各个系统，其中：皮肤及附件损害占36.62，表现为皮肤瘙痒、红肿，出现丘疹、荨麻疹、玫瑰疹、水疱等各型皮疹；药物热占20.85，表现为高热、寒战等；过敏性休克占9.86，表现为胸闷、呼吸困难、大汗淋漓、心率加快、血压下降、意识不清、口唇紫绀和四肢厥冷等；循环系统损害占9.29，表现为胸闷、心悸、心律失常、血压异常、心绞痛等；造血系统损害占5.35，表现为血小板异常、紫癜、白细胞减少等；神经系统损害占5.07，表现为头晕、头痛、口唇麻木、语言不

35、清等；呼吸系统反应占3.01，表现为呼吸困难、咳嗽不止、哮喘等。现在学习的是第38页，共51页（2）最快出现不良反应的时间为用药后20秒，最慢为停药后3周。 （3）不良反应病案数前5位的药品依次为双黄连注射剂、清开灵注射液、穿琥宁注射液、丹参注射液、鱼腥草注射液。（4）绝大部分皮肤过敏反应患者停药后逐渐痊愈，少数患者采取对症治疗后痊愈，有4例过敏反应休克患者死亡。其他不良反应采取相关治疗后，绝大多数痊愈或好转。 阎敏等依据湖南省各医疗单位2002年呈报的302例中药注射剂不良反应报表，对其中涉及的注射剂品种类别进行了归纳，见表2。梁进权等对19752001年国内期刊中有关中药注射剂不良反应的报

36、道进行了分析，并依据临床表现将ADR分类列表，见表3。现在学习的是第39页，共51页临床作用药物品种清热解毒类清开灵注射液、双黄连注射液、穿琥宁注射液、鱼腥草注射液、柴胡注射液、克毒清注射液、蒿甲醚注射液活血化瘀类葛根素注射液、复方丹参注射液、路路通注射液、红花注射液、川芎嗪注射液、刺五加注射液、灯盏花素注射液、七叶皂苷注射液补益类黄芪注射液、参麦注射液、补骨脂注射液、鹿茸精注射液抗肿瘤类香菇多糖注射液、蟾酥注射液保肝类半边莲注射液、茵桅黄注射液、肝炎灵注射液、田基黄注射液、苦参注射液祛风止痛类祖师麻注射液、正清风痛宁注射液、肿节风注射液表2 阎敏等统计的中药注射剂不良反应涉及品种现在学习的是

37、第40页，共51页系统分类例数构成比（）系统分类例数构成比（）过敏反应89234.3泌尿系统712.6药疹65925.3循环系统1074.1过敏性休克26610.2血液系统1164.4神经系统475.6呼吸系统70.3消化系统2429.2内分泌系统110.4肝胆损害180.7其他642.3表3 梁进权等统计的中药注射剂不良反应临床分类情况注：上表中过敏反应是指出现全身性过敏症状，包括药疹、头晕、心慌等一系列症状，但未达到过敏性休克的程度；药疹指仅出现各种皮疹而没有全身的过敏症状。现在学习的是第41页，共51页 （三）中药注射剂不良反应发生原因分析（三）中药注射剂不良反应发生原因分析 1与患者体

38、质有关与患者体质有关中药注射剂不良反应中过敏反应比例较高，其发生机理可能是：具有抗原性的药物进入人体后，刺激机体合成特异性IgE，并与肥大细胞和嗜碱粒细胞等细胞表面的特异性受体结合。当药物再次进入人体时，即可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的IgE结合，损伤肥大细胞、嗜碱性粒细胞，使之脱颗粒，释放出过敏活性介质，如组胺、5羟色胺、激肽等，进而作用于靶细胞，导致过敏反应的发生。统计显示，过敏体质的患者发生过敏反应的几率较无过敏史的患者高出410倍，属于不良反应高危人群，用药时当特别注意。 此外，不良反应的发生还与患者伴发疾病有关，特别是肝肾疾病，可能影响药物的代谢，降低患者对药物的耐受能力，增加不良

39、反应发生的可能性。现在学习的是第42页，共51页2与有效成分有关与有效成分有关某些中药注射剂不良反应的发生与所含有效成分相关，如在双黄连、清开灵、鱼胆草、茵桅黄等品种中，均主含绿原酸，且其是这些药物抗菌、抗病毒的有效成分。而研究证实，绿原酸具有半抗原性质，与人类血清蛋白的结合产物具有高度致敏活性。又如清开灵注射液中主含黄芩、水牛角等药物的提取物，而黄芩提取物中所含的黄芩苷对人体有致敏作用，水牛角提取物中所含的蛋白质在体内也会激发某些敏感抗体引起过敏等。3与所含辅料有关与所含辅料有关中药注射剂常用辅料涉及溶剂、助溶剂与增溶剂、抗氧剂与抗氧增效剂、pH值调节剂、渗透压调节剂等。有研究表明，中药注射

40、剂不良反应的发生有的与其所含辅料有关，如有学者对国内鱼腥草注射剂的助溶性辅料吐温80的含量进行测定，发现不同厂家生产的鱼腥草注射剂中吐温80含量相差八倍之多，而吐温80具有显著的致敏作用。再如穿琥宁注射剂的辅料琥珀酸盐和莲必治注射剂辅料亚硫酸盐也具有致过敏特性，极易导致患者发生变态反应等。现在学习的是第43页，共51页 4与所含他物有关与所含他物有关 由于中药成分复杂，加之中药注射剂提取工艺有待提高和完善，其中可能会存留某些大分子物质，甚至杂质，如蛋白质、淀粉、鞣质、挥发油等，这些与治疗无关的物质进入机体后，可成为抗原或半抗原，刺激机体产生相应抗体，从而引起过敏反应等。现在学习的是第44页，共

41、51页5与临床应用有关与临床应用有关中医治病讲究辨证论治与辨病施治相结合，采用现代制剂方法研制的中药注射剂仍保留了传统中药的特点，因此临床应用时亦应遵循这一原则。而有调查显示，双黄连、清开灵、穿琥珀宁等常用中药注射剂大部分在西医院使用，西医师往往只强调辨病施治，而忽略或抛弃辨证论治。例如清开灵本应用于热证发热，却被误用于表证初起发热，这种违背中医辨证原则的用药增加了不良反应发生的可能性。另有学者认为，清开灵等清热解毒类中药注射液具有阴寒药性，用于表证有遏制阳气之弊，故表证患者，无论表寒、表热或表里同病，均不宜使用，否则也会增加不良反应发生的几率。同时，我们认为，中药注射剂临床使用中的药证不符现

42、象与目前药品标准中缺乏明确的中医辨证表述有关。因此，深入挖掘和继承中医传统理论，在药品标准的“功能主治”和“使用注意”项中增加用中医学术语的相关表述至关重要。现在学习的是第45页，共51页6与给药剂量相关与给药剂量相关中药注射剂引发的不良反应以过敏反应为主，虽然理论上过敏反应的发生与给药剂量关系不大，但药物引起的抗体滴度变化、内生致热源释放、血细胞破坏等，仍与血液中药物浓度密切相关。因此，剂量过大可能是中药注射剂引发不良反应的原因之一。临床试用中药注射剂时，医护人员应特别注意控制给药剂量，2次日静滴给药，避免高浓度一次性静脉给药，滴速宜控制在40滴分以内。儿童应用时，则应按成人剂量折算法、年龄

43、计算法或体表面积计算法求得其准确使用剂量。7与合并用药有关与合并用药有关研究表明，某些中药注射剂与其他药物配伍后可产生浑浊、沉淀、变色等现象。如双黄连注射剂与庆大霉素、阿米卡星、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、卡那霉素、链霉素、红霉素配伍时会产生沉淀，清开灵注射剂与庆大霉素、卡那霉素、链霉素、维生素B6、环丙沙星等多种药物发生反应而产生混浊或沉淀，亦可与稀释所用的溶媒如葡萄糖、生理盐水等产生不溶性微粒或使原有不溶性微粒增加。临床应用中如对中药注射剂相关配伍禁忌不加以注意，易引起不良反应发生。现在学习的是第46页，共51页8与药品贮藏有关与药品贮藏有关 由于中药成分复杂，提纯工艺有待提高，某些中药

44、注射剂性质不稳定，在贮藏过程中会产生浑浊，甚至沉淀。医护人员在取药时，如不注意观察，立即给患者输入，极易引起有害反应。 9与给药速度有关与给药速度有关中药注射液不良反应的发生，有时还与给药速度有关。如某些输液操作也可能增加不良反应发生的概率，即使医生处方中药物用量不大，而护土在实施输液时将滴速调得过快，单位时间内药物进入患者体内量过多，也会增加不良反应发生的可能性。现在学习的是第47页，共51页 （一）研制方面（一）研制方面1审慎立项审慎立项由于中药注射剂的不良反应严重且多发，因此，其立项应特别审慎。首先，要严格遵循中药注射剂研究的技术要求中所制定的“中药注射剂的研制应根据临床急重症等用药需要

45、及疗效明显优于其它给药途径”的原则。如开发某种中药注射剂仅是用于一般病症的治疗且市场上已有疗效确切的口服药物，则这项开发的意义值得商榷。其次，中药注射剂的开发，应本着组方宜简不宜繁的原则。目前，我国列入国家标准的109种中药注射剂中，属于复方制剂的有50种，其中原料药3味以上的34种，超过5味的16种。从制剂学角度分析，组方中药物越多，成分越复杂，其质量可控性也越差。这无疑增加了不良反应发生的可能性。现在学习的是第48页，共51页2提高质量提高质量 质量控制是中药注射剂安全、有效的前提条件和基本保证。因此，加强对药材、提取、分离、纯化、制剂全程的控制至关重要。 首先，中药材来源广泛，质量不一，

46、批与批之间的差异性是导致中药注射剂质量不稳定的因素之一。因此应从源头着手，严格执行GAP，尽可能使投料药材质量稳定，缩小批与批之间的差异。其次，应特别注意参照遵守中药注射剂指纹图谱研究的技术要求和关于加强中药注册管理有关事宜的通知中的相关规定，并积极引入超滤、冷冻干燥等新技术，提高中药注射剂质量。现在学习的是第49页，共51页3严格上市前安全性评价严格上市前安全性评价 上市前安全性评价是药物安全性评价的重要组成部分，也是保证患者用药安全的第一道屏障，必须严格把好这一关。中药注射剂研制中应严格执行GLP和GCP，按新药审批办法及其补充规定进行必需的药理学、急性毒性、长期毒性、制剂安全性等试验研究

47、，并根据试验结果申报资料。除此之外，还应根据中药注射剂不良反应中过敏反应比例高的特点，进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验，并根据具体药物的作用特点选择适宜的过敏试验方法。 4加强辅料的安全性研究加强辅料的安全性研究研究表明，某些中药注射剂的不良反应可能与其辅料相关，如莲必治注射剂的辅料亚硫酸盐可引起过敏性哮喘样反应，口服剂量的亚硫酸氢钠还可引起胃黏膜增生。穿琥宁和炎琥宁注射剂的辅料琥珀酸酐可引起小鼠死亡、上呼吸道发炎和胃损伤。因此应加强辅料的安全性和辅料与不良反应发生相关性的研究。现在学习的是第50页，共51页 （二）使用方面（二）使用方面 1增强预防意识增强预防意识 医护人员应在用药前仔细询问患者是否为过敏体质及是否有药物过敏史，必要时可通过皮肤试验对过敏体质患者进行筛选，对有明确过敏史或肝肾功能不全患者，应慎用中药注射液。中药注射液引起不良反应多发生在首次用药30分钟内。因此，医护人员应在首次给药30分钟内对患者进行严密监护，若患者出现皮肤瘙痒、胸闷、恶心等轻度症状，应立即停药并给予及时治疗。此外，中药注射液不良反应亦可能发生在静滴结束后数分钟，所以建议患者用药后留观察30分钟，以防不测。鉴于某些品种的中药注射剂会引起肝肾和血液系统损害，长期使用中药注射剂的患者，应定期检查肝肾功能和血细胞计数，以便早发现，早治疗。现在学习的是第51页，共51页