临床药物代谢动力学ppt.ppt

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1、关于临床药物代谢动力学PPT现在学习的是第1页，共58页【学习目的学习目的】现在学习的是第2页，共58页现在学习的是第3页，共58页o 临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学(clinical pharmacokinetics，CPK) 简称临床药动学临床药动学，n 是应用动力学原理与数学模型，定量地描述临床是应用动力学原理与数学模型，定量地描述临床用药时，药物的吸收用药时，药物的吸收 (absorption)、分布、分布(distribution)、代谢、代谢(metabolism)和排泄和排泄(elimination)过程中血药浓度随时间变化动态过程中血药浓度随时间变化动态规律的一门学科。规

2、律的一门学科。n 即研究即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。关系。现在学习的是第4页，共58页现在学习的是第5页，共58页CPKCPK意义意义现在学习的是第6页，共58页现在学习的是第7页，共58页现在学习的是第8页，共58页现在学习的是第9页，共58页现在学习的是第10页，共58页首关效应 （首过消除，（首过消除，First Pass Effect）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因被酶灭活而使进入体循环的药量减少的现象。1.适当增加剂量（超过酶灭活能力）2.改为舌下/吸入/直肠给药现在学习的是第11页，共58页现在学习的是第12页，共58页现在学习

3、的是第13页，共58页现在学习的是第14页，共58页血浆蛋白结合率 临床意义：o1. 1.血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，游离型药浓度骤增导致不良反应加给药量，游离型药浓度骤增导致不良反应o2 2. .两种血浆蛋白结合率高的药联合应用，竞争置换现两种血浆蛋白结合率高的药联合应用，竞争置换现象，作用增强象，作用增强（如华法林与保泰松）（如华法林与保泰松）o3. 3.药物与内源性物质竞争置换：药物与内源性物质竞争置换： 磺胺异恶唑置换出胆红素，造成新生儿核黄疸磺胺异恶唑置换出胆红素，造成新生儿核黄疸o4. 4.血浆蛋白过少时

4、（肝硬化、慢性肾炎）或变质（尿毒血浆蛋白过少时（肝硬化、慢性肾炎）或变质（尿毒症），药物作用增强甚至产生毒性症），药物作用增强甚至产生毒性 老年人血浆蛋白含量减少老年人血浆蛋白含量减少现在学习的是第15页，共58页核黄疸核黄疸 胆红素脑病是由于血中胆红素增高，胆红素脑病是由于血中胆红素增高，主要是主要是未结合胆红素增高未结合胆红素增高，后者进入中，后者进入中枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、苍枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、苍白球等部位引起病变，白球等部位引起病变， 血清胆红素血清胆红素 342umok/L(20mg/dk)342umok/L(20mg/dk)就就有发生核黄疸的危险。主要

5、表现为重度黄有发生核黄疸的危险。主要表现为重度黄疸，肌张力过低或过高，嗜睡、拒奶、强疸，肌张力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张、惊厥等。直、角弓反张、惊厥等。 本病多由于新生本病多由于新生儿溶血病所致儿溶血病所致( (母婴血型不合最多，母婴血型不合最多，G G6PD6PD缺陷次之缺陷次之) )，黄疸、贫血，黄疸、贫血 程度严重者程度严重者易并发易并发胆红素脑病胆红素脑病，如已出现胆红素脑病，如已出现胆红素脑病，则治疗效果欠佳，后果严重，容易遗留，则治疗效果欠佳，后果严重，容易遗留智力低下、手足徐动、听觉障碍、抽搐等智力低下、手足徐动、听觉障碍、抽搐等后遗症。后遗症。现在学习的是第16页，

6、共58页o 高血流量器官：肝、肾、脑、肺高血流量器官：肝、肾、脑、肺o 低血流量器官：肌肉、皮肤、脂肪低血流量器官：肌肉、皮肤、脂肪o 再分布再分布n i.v麻醉药麻醉药-硫喷妥钠硫喷妥钠现在学习的是第17页，共58页药物向中枢神经系统（CNS)的分布：青霉素治疗脑膜炎？为什么首选磺胺嘧啶？现在学习的是第18页，共58页现在学习的是第19页，共58页现在学习的是第20页，共58页药物与组织亲和力药物与组织亲和力o 碘-甲状腺（10000X)n放射性碘放射性碘I131-治疗甲亢（治疗甲亢（射线射线,2mm)、摄碘功能检、摄碘功能检测（测（r射线）射线）o 四环素-骨骼、牙齿o 氯喹-肝、红细胞n

7、治疗阿米巴性肝脓肿治疗阿米巴性肝脓肿o 庆大霉素-皮肤、毛发、指甲（角质蛋白）（角质蛋白）现在学习的是第21页，共58页药物代谢：也称生物转化。药物在体内发生化学结构上的变化。生物转化的两相过程：相反应：氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)催化。相反应：结合反应，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使水溶性增大易于排泄。现在学习的是第22页，共58页o2：n年龄年龄不同不同 肝药酶活性不同肝药酶活性不同 胎儿和新生儿胎儿和新生儿药物代谢酶药物代谢酶 活活性很低，常规剂量就可出现很强毒性很低，常规剂量就可出现很强毒性。性。老年人老年人的药物代谢功能会降的药物代

8、谢功能会降低低。n性别性别: : CYP2C19 CYP2C19活性，女性男活性，女性男 性性现在学习的是第23页，共58页 ：肝炎患者药物代谢减慢肝炎患者药物代谢减慢不同，药酶活性不同不同，药酶活性不同 现在学习的是第24页，共58页现在学习的是第25页，共58页药物血浆蛋白结合率，肾小球率过率；脂溶性，尿液pH等影响肾脏排泄的主要因素：阿司匹林中毒解救措施之一：碱化尿液？现在学习的是第26页，共58页2胆汁排泄胆汁排泄 极性较强，水溶性代谢产物，需具有一定的化学基团，分子极性较强，水溶性代谢产物，需具有一定的化学基团，分子量在量在500-5000500-5000。药物胆汁排泄的临床意义：药

9、物胆汁排泄的临床意义：1 1）主要经胆汁排泄的药物可用于胆道感染：）主要经胆汁排泄的药物可用于胆道感染： 红霉素、氨苄西林、头孢哌酮、利福平红霉素、氨苄西林、头孢哌酮、利福平2 2）主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功能不全时，主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功能不全时，可不必调整剂量可不必调整剂量3 3）药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药作用时间延长现在学习的是第27页，共58页肝肠循环（hepatoenteral circulationhepatoenteral circulation）由胆汁排入十二指肠的部分药物可再经肠黏膜上皮由胆汁排入十

10、二指肠的部分药物可再经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉到肝脏后重新进入体循环。细胞吸收，经门静脉到肝脏后重新进入体循环。 如如洋地黄毒苷洋地黄毒苷现在学习的是第28页，共58页乳汁排泄：弱碱性药物易从乳汁排泄，如吗啡、阿托品，因为乳汁PH低于血浆。吗啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（ ）现在学习的是第29页，共58页现在学习的是第30页，共58页o为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。型模拟人体，将人体分为若干房室。o体内药物转运速率相同的部位，均可归为一个房室。体内药物转运速率相同的部位，均可归为一个房室。

11、o房室的划分与解剖位置或生理功能无关。房室的划分与解剖位置或生理功能无关。o开放系统开放系统(open systems)：在多数药代动力学模型中，：在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放性房室模型。性房室模型。1、房室模型(compartment model)现在学习的是第31页，共58页 一室模型 (one-compartment model) o 是最简单的房室模型。是最简单的房室模型。o 假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液和组织器官布到全身体液和组织器官。现在学

12、习的是第32页，共58页二室模型 (two-compartment model) 药物在体内可有不同分布速率，根据各组织器官的血流情药物在体内可有不同分布速率，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。的周边室。o 中央室中央室n 血液供应充沛的组织：包括血液、细胞外液以及血液供应充沛的组织：包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等心、肝、肾、脑、腺体等o 周边室周边室n 血流供应较少的组织：脂肪、皮肤或静息状态的血流供应较少的组织：脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等肌肉等现在学习的是第33页，共58页

13、 二室模型二室模型: logc-t 双指数衰减曲线。双指数衰减曲线。n初期血药浓度初期血药浓度迅速下降迅速下降，称为，称为相或分布相相或分布相，主要反映，主要反映 药物自中央室向周边室分布的过程药物自中央室向周边室分布的过程(k12)；n 分布平衡后，曲线进人分布平衡后，曲线进人较慢衰落的较慢衰落的相或消除相相或消除相，它主，它主 要反映药物从中央室的消除过程（要反映药物从中央室的消除过程（k10)。 o 二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况 一室模型: logc-t 直线药物单次快速静脉注射:现在学习的是第34页，共58页现在学习的是第35

14、页，共58页药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，需用需用三室模型模拟三室模型模拟。现在学习的是第36页，共58页2 2、消除速率过程、消除速率过程o又又称称为为动动力力学学过过程，程，反反映映了了药药物物在在体体内内空空间间转转运运速速度度的的特特点点。o通通常常按按药药物物转转运运速速度度（dx/dt)与与药药物物量量或或浓浓度度(C)之之间间的的关关系，系，可可将将药药物物在在体体内内的的消消除除速速率率过过程程分分为为线线性性动动力力学学（一一级）级）、非非线线性性（零

15、零级级和和米米曼曼速速率）率）过过程。程。kcdtdx现在学习的是第37页，共58页线性动力学线性动力学：(一级动力学过程，一级速率过程一级动力学过程，一级速率过程) 药量的消除速率与体内药量或浓度的一次方成正比药量的消除速率与体内药量或浓度的一次方成正比。 Logc=logc0-kt/2.303特特 点点：o被动转运被动转运o消除速率与血药浓度成正比，属恒比消除消除速率与血药浓度成正比，属恒比消除o有固定半衰期有固定半衰期=0.693/Ko如浓度用对数表示则时量曲线为直线（如浓度用对数表示则时量曲线为直线（Logc-t直线）o多数药物多数药物kcdtdx现在学习的是第38页，共58页血药浓度

16、C0213t40t0血药浓度logCke斜率=2.303一级动力学消除的时量曲线现在学习的是第39页，共58页非线性动力学非线性动力学：o 1.零级速率过程（零级动力学过程）零级速率过程（零级动力学过程）n消除速率与药浓度的零次方成正比。消除速率与药浓度的零次方成正比。n药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。级动力学过程。o 特点：特点：n主动转运，饱和限速主动转运，饱和限速n恒量转运恒量转运n半衰期不恒定半衰期不恒定n在临床常用药物中，少数药物如苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及在临床常用药物中，少数药物如苯妥英

17、钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程可出现零级速率。丙磺舒的代谢过程可出现零级速率。nLogc-t曲线曲线kcdtdx现在学习的是第40页，共58页血药浓度C0213t40零级动力学消除 时量曲线t血药浓度logC0现在学习的是第41页，共58页非线性动力学非线性动力学： 2.米曼氏速率过程米曼氏速率过程o 定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米和，表现为零级过程，称为米曼氏速率过程曼氏速率过程(Michaelis-Me

18、nten)。现在学习的是第42页，共58页CKmCVmdtdc现在学习的是第43页，共58页3、药代动力学参数及其意义生物利用度生物利用度(F)(F)药药- -时曲线下面积时曲线下面积(AUC)(AUC)表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)半衰期半衰期(t(t1/21/2) )清除率清除率(CL)(CL)稳态血药浓度稳态血药浓度(Css) (Css) 平均稳态血药浓度（平均稳态血药浓度（ Css,av) Css,av) 现在学习的是第44页，共58页半衰期（half life ，t1/2 ）o 主要指消除半衰期主要指消除半衰期o 定义定义：血药浓度降低一半所需要的时间血药浓度降低一半所需要

19、的时间。n 一级速率过程一级速率过程: T1/2与剂量无关，而与消除与剂量无关，而与消除速率常数成反比，因而半衰期为常数。速率常数成反比，因而半衰期为常数。T1/2= 0.693/kn 零级速率过程：剂量越大，半衰期越长零级速率过程：剂量越大，半衰期越长T1/2= 0.5C0/k0现在学习的是第45页，共58页现在学习的是第46页，共58页表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd) o 定义定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。需的容积。o Vd = D/c (D=体内药量，体内药量， C=

20、血药浓度）血药浓度）o 它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间空间。o 反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。合程度。现在学习的是第47页，共58页血浆 3 L细胞间液 12 L细胞内液 27 L体液总量、组成和药物Vd的关系 可推测药物在体内的分布情况, Vd值越大，药物进入组织越多如一体重70kg的人，总体液约为42L5L 血浆中14L细胞外液，28L细胞内液，42L全身体液100L某一器官或组织现在学习的是第48页，共58页影响药物分布容积的因素影响药物分布容积的因素：o 药物的水溶性

21、或脂溶性程度药物的水溶性或脂溶性程度o 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合o 与组织结合与组织结合o 组织的血流。组织的血流。脂溶性低、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药脂溶性低、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物物VdVd较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药；脂溶性高、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药脂溶性高、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物物VdVd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。三环类抗抑郁药等。 现在学习的是第49页，共58页药药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积(area

22、under concentration-time curve，AUC) 现在学习的是第50页，共58页现在学习的是第51页，共58页生物利用度生物利用度 (bioavailability，F) 定义定义：是药物吸收速度与程度的一种量度是药物吸收速度与程度的一种量度吸收程度吸收程度: AUC表示，表示，吸收速度吸收速度: Tmax(达峰时间达峰时间)表示表示。100% AUC标准制剂AUC待测=(%)利用度相对制剂生物%100AUC量药静注AUC口服等量 药=(%)绝对生物利用度物后等物后现在学习的是第52页，共58页 药物到达全身血循环内的速度和程度 吸收速度： 比较 Tmax l 绝对生物利

23、用度： F = 100% AUC血管外AUC静注 不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%生物利用度 (bioavailability，F) l 相对生物利用度：现在学习的是第53页，共58页清除率清除率(Clearance(Clearance，Cl)Cl) 定义定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是血浆容积表示，单位是mlmin。 计算公式：计算公式：CL= Vd x Ke整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、外清除率之和，后

24、者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。皮肤及生物转化等。现在学习的是第54页，共58页稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css) 定义定义：固定时间间隔，固定剂量，多次给药固定时间间隔，固定剂量，多次给药，则在给药过程，则在给药过程中血药浓度可逐次蓄积，直至血药浓度维持一定水平或在一中血药浓度可逐次蓄积，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度，此时定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度，此时消除的药消除的药量等于给药量。量等于给药量。此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最，最小值称为稳态时最小血药浓度小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。现在学习的是第55页，共58页 稳态血药浓度 (Steady-state concentration)现在学习的是第56页，共58页现在学习的是第57页，共58页感谢大家观看现在学习的是第58页，共58页