噬血细胞综合征.ppt

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1、噬 血 细 胞 综 合 征,血液中心,定 义,T细胞介导的组织细胞异常增生，是指在组织病理 学上具有组织细胞异常增生和吞噬血细胞特点，临 床主要表现为发热，肝脾显著肿大，血细胞减少， 肝功能异常，凝血障碍，脂类代谢异常的一类综合 征。,组织细胞增生症,类 LCH 类 HPS 类 MH,ANLL(M5),噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),原发： 又称家族性HLH（FHL），为常染色体隐性遗传，部分患者与凋亡触发减低有关，基础基因缺陷之一为穿孔蛋白基因突变。占所有FHL患者2040%，从而导致NK细胞和T细胞细胞毒作用异常。Hmunc基因（细胞溶解颗粒融合所必需）突变，也可引起FHL。,噬血

2、细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH),继发： 严重感染、结缔组织系统疾病等引起的 单核巨噬系统免役活化可导致伴有吞噬红 细胞的巨噬细胞活化综合征（MAS）； 病毒、细菌、寄生虫、类风湿、与代谢有关的肿瘤及随后较长时间的静脉营养（脂肪负荷过多综合征）。,发病率和流行病学,儿童FHL的发病率约为0.12/10万，大多数发病年龄很小，不予治疗中位生存时间2个月。 继发性HPS的确切发病率尚不得而知。亚洲发病率较高。,临 床 表 现 发 热,间断或持续发热 热型呈波动性和迁延性，也可自行消 退，少数可发生在病程的后期,临 床 表 现 肝 脾 肿 大,肝脾肿大往往显著并呈进行性发展， 脾肿大在起病初常不显

3、著，脾肿大更有 临床意义,临 床 表 现 中枢神经系统,CNS受累常出现在病程的晚期，在家族性 噬血细胞综合征中更常见，有报道73%FHL 在确诊时有CNS受累,临 床 表 现 骨 髓,早期噬血细胞并不常见，与临床表现的严重程度不相平行，仅表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞侵润，晚期出现阳性率高。故需多次，多部位骨穿。 75%患者确诊时噬血细胞阳性，主吞噬RBC,偶见PLT和WBC。 BM内未发现噬血细胞应不排除HPS，因为25%的病例BM内未发现噬血细胞，故诊断应结合临床。,血常规：以血小板减少和贫血最多见，白 细胞减少较轻微。 肝功能：可表现为血清转氨酶不同程度增 高或胆红素增高，与肝脏

4、受累程 度一致，低白蛋白血症。 脂类代谢：高三酸甘油脂血症，常见于早 期，低密度脂蛋白增高，高密度 脂蛋白减低。,实 验 室 检 查,凝血象：在疾病活动期，常有凝血异常， 低纤维蛋血症，部分凝血活酶时间 （APTT）延长, 凝血酶原时间(PT) 可延长 免疫：Nk细胞和T细胞活性降低 其它：LDH明显增高,实 验 室 检 查,诊断标准,发热 脾肿大 血细胞减少（外周血2系或3系减少） Hb2.0mmol/L)或/和低 纤维蛋白血症 （=1.5g/L）,诊断标准,BM、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无 恶性表现 NK细胞活性减低或缺乏 铁蛋白=500mg/L. 可溶性白介2受体水平=2400U/m

5、l 满足以上中5条标准或 分子生物学诊断,预 后,不治疗的FHL存活期2月，化疗后有存活9年以上的。 继发性HLH相对预后好于FHL，主死于全血细胞减少、器官衰竭、DIC。其中发病年龄大，预后相对好，由细菌感染引起的预后好。,04方案适应对象,FHL 疾病严重并持续存在或反复，无论是否原发，建议化疗8周 。 首要原因为免役激活的继发HLH 无法区分FHL和HLH时，通过全面检查无基础肿瘤、细菌寄生虫感染、无其它免役激活因素，无论是否有病毒感染都应接受前期治疗，如疾病完全缓解，8周后可停止治疗。,机 理,FHL发病与编程性细胞死亡触发缺陷有关 足叶乙甙是较好的细胞凋亡始动因子 DEX具有抗炎、促

6、凋亡作用及很强的脑膜穿 透作用 CSA可降低HLH中增加的T细胞活性,HLH-94方案,诱导治疗(1-8w) DEX（mg/m2） 10mg/m2 2w 5 mg/m2 2w 2.5mg/m2 2w 1.25mg/m2 1w，1w内减停 VP16（mg/m2）150 mg/m2 2次/w(d1,4) 1-2w 1次/w(d1) 3-8w IT（MTX） 如果有CNS症状或有CSF改变的需鞘 注,HLH-94方案,维持治疗（9-52w） VP16 150 mg/m2 1次/2w 9-51w DEX 10 mg/m2 x3d 1次/2w 10-52w CSA 6 mg/kg/d Q12h Qd 9

7、-52w 根据 血药浓度调整剂量,HLH-94方案总结,94/7/98/7FHL3年存活率为51%，（n=113），预计存活率55%。20名未予SCT患者停药12月后仍存活。65位准备SCT患者25人在移植前死亡或仍在治疗（3），3年存活率45%，移植后预计存活率62% 总之，25个死于移植前的患者（22%），25个死于移植后， 6名死于第一个月，另6名死于第二个月，因此建议采用不增加骨髓毒性的药物增强前两个月的治疗强度，,HLH-04方案,过去于8周后加用CSA，提至开始即用。 治疗初即有中性粒细胞减低，若500和骨髓细胞过少，考虑省略前两次VP-16 在早期治疗中出现中性粒细胞减低，（28

8、周）如疾病开始好转（热退、血小板计数升高）如髓细胞过少，考虑省略两次VP-16。,HLH-04方案,诱导治疗后病情稳定尽早SCT 继续治疗：924周有6人死亡，所有都死于原发病，至少三人死于中枢神经系统。 建议方案：由于继续治疗中可出现中枢神经系统复发，如有全身复发或神经系统症状，建议检测脑脊液，以早期发现。建议行MRI检测。,HLH-04方案,鞘内注射的意义尚不明确，建议继续应用。 两周诱导治疗后，中枢神经系统症状加重，或脑脊液异常无改善，于第36周每周鞘内注射一次。 鞘注药物：强的松龙和MTX 3 yrs Methotrexate: 6 mg 8 mg 10 mg 12 mg Prednisolone: 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg,