药物合成论文.doc

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1、制药111班2011039124姓名：吴 懿手性药物合成中生物技术的应用手性是由于碳原子4个化学键上连有不同的集团而造成整个分子的不对称性，是自然界的基本属性之一。手性化合物是含有手性碳原子的化合物，以专一性与特异性作为最显著的特征【1】，在漫长的分子进化过程中，手性选择成为生物进化的基础，构成生命的的基础物质核苷酸、氨基酸、单糖以及由它们组成的大分子如蛋白质、DNA都具有手性，这使得生物体能高度的选择识别特定的分子，进行各种反应。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。互为镜像的两种够行的异构体叫做对映体。这两个对映体不仅具有不同的光学性质与物理化学性质而且具有不同的生物活性。近年来，手性化合物的

2、制备已成为国内外热门研究课题之一。传递手性给一个分子有很多种不同的途径，人们最感兴趣的是生物催化，因为生物催化有非常高的的立体选择性，它在手性化合物（制药、精细化学品、材料科学）制造中得到广泛的应用，而且生物催化技术可变成本低，容易大规模生产，成本效益比更好【2】多项研究已证明酶作为催化剂与化学试剂相比具有更多优点。它的催化条件温与，在接近中性的水溶液与室温下就可以完成催化反应；有很高的催化效率，比化学催化反应高1010倍【3】，尤为重要的是，酶催化具有高度的底物、区域、位点与立体化学性，因此副产物少产率高【4】故酶催化合成手性化合物又称“绿色合成”，其主要方法有酶法拆分与酶法不对称合成两种。

3、由于手性物质的不同对映体对生物体的生理活性不同，那分离与合成出纯净的对映体就是人类梦昧以求的事业。但是大自然并没有给予我们现成的恩赐，只给我们人类一些提示纯净的手性物质在大自然中含量有限，甚至极其稀有，人类知道了它们的用途，大量需要时，就得由人工合成，而工业合成的对映体，得到的是两种对映体的1:1混合物，即是外消旋体，由于对映体之间理化性质的相近，使我们要真正得到纯净的一种对映体，目前对我们人类来说还有不少的合成与分离上的难题需要解决。当一种对映体有益的生理活性被发现，并开始使用，就需要大量生产，而在工业合成中，不能得到单一的对映体，一方面，有一半没有生理活性将成为废物，浪费原料、增加产品成本

4、，难实现规模化生产，另一方面，若是有一半在生理活性方面有害，使用时就得不偿失。“手性分子”对生命生理活动有其特殊的活性，以期今后能找出对癌症与一些目前难症的药品，也期望“手性分子”合成与分离的大工业化，能制造出利于细菌利用。“手性分子”作为高分子聚合物的单体，用以合成易降解高分子合化物，减少环境污染。随着人们对手性化合物研究的不断不深入，其在各个领域的作用也越来越明显，近年来各类旋光性化合物的制备、合成、性能与外消旋体得手性拆分方面的研究相当活跃，已成为国内外许多研究工作者与工艺开发者致力研究的热点。现阶段研究的领域主要集中于医药领域、精细化学品领域、材料科学等领域【5】。自然界里有很多手性化

5、合物，这些手性化合物具有两个异构体，它们如同实物与镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来很相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入人生命体，它的两个对映异构体通常会表现出来不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效地，而另一个异构体可能是无效的甚至是有害的。【6】当前手性药物已成为国际新药研究与开发的新方向之一，单一对映体药物的世界市场每年以20%以上的速度增长。目前世界正在开发的1200种新药中有三分之二是手性的，单一异构体占51%。1996年市场领先的300个药物中有160个是兽性的，还有54个是消旋体。可见，手性药物大量增长的时代正在来领。手性化学

6、已成为制药业的重要组成部分。药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体、酶法不对称合成等方法合成手性药物，自然界中有许多分子常具有相互呈镜象但不能重叠的两种结构形式，这两种形式的分子如同人的左右手一样，这种有手性因素的化合物分子称为对映或光学异构体，含有手性因素的药物其不同的对映异构体在活性、代谢过程及毒性等方面往往存在着显著的差异，手性药物具有副作用小与疗效好的优点成为药物研究的热点7。手性药物的制备方法包括化学制备法与生物制备法，生物制备法反应条件温与，反应过程具有无污染与低能耗的特点

7、，是一种环境友好的合成方法8。生物合成手性药物法主要包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称合成与微生物发酵法9。采用定向进化技术、酶分子修饰、辅酶再生等方法对手性药物合成方法进行改进，将微生物与动物细胞作为酶源，在供给一定能量与辅因子作用下，利用细胞的多酶系统与代谢途径获得手性化合物，在抗生素、维生素、甾体、氨基酸、芳基丙酸、前列腺素等药物合成中均有应用，近年来已成为热点。例如: 合成VC 的过程中就需要使用黑醋酸菌发酵使D-山梨醇转化为L-山梨醇，该步如使用化学合成就很难实现9。王建军利用工程菌株BL21 DE3 微生物发酵法获取5-羟基-L-色氨酸，该菌株是利用已有报道的家兔Oryctolagu

8、scuniculus 色氨酸羟化酶基因构建重组表达载体，通过质粒转化得到工程菌株，通过发酵成熟期添加底物质量分数50% L-色氨酸获得最终产物5-羟基-L-色氨酸，转化率大于70%，收率大于80%10。生物催化与普通的化学催化相比，最显著的特征就是具有高立体选择性，专一性，催化效率高，反应条件温与等特点。同时生物催化也存在对有机溶剂、温度与pH不稳定及对底物或产物抑制等敏感缺点限制了生物催化剂用于大规模工业生产。另外酶的循环利用需要解决，如果酶可以回收循环使用多次，对工艺的经济会更好。不过随着新的生物技术的出现，利用生物技术对生物催化剂进行改造优化已成为现实。我们期待生物催化在各领域中发挥更大

9、的作用。为人类社会的进步做出更大的贡献。将具有氧化或还原作用的酶及相关微生物作为手性合成催化剂，催化前手性底物，从而构建药物的手性中心的反应，利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酯、酰胺等衍生物以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物与药物，该法反应条件温与，具有高选择性、高效率、速度快、无毒性与环境污染，与化学催化剂相比具高度的底物、区域与立体特异性，它是手性药物合成方法研究的热点。酶催化剂的一些特点，使其成为有机合成中很有吸引力的一类“试剂”。首先，酶是手性催化剂。它们是经过进化而具有专一性催化结构的特殊蛋白质。酶通过与底物特异性结

10、合在一起，从而表现出高度的区域，立体与对映选择性。这些重要的特征免除了传统有机合成中常为了阻断不必要的副反应而需要的基团保护与去保护措施。第二，生物催化一般在温与的条件下进行，无需强酸或强碱，极端温度与压力，重金属以及其他一些化学催化所必须的条件。多步串联的生物催化反应也可以在一种微生物体内高效进行。酶反应通常在20-70度之间高效进行，因此能量输入很少。生物催化可以成为许多合成反应的理想代替途径。手性药物的研发已成为世界新药发展的战略方向与热点领域，手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的优点，而且与创制新药相比，开发手性药物相对要风险小，周期短，耗资少，成果大，不仅具有重大的科学价值

11、，同时也蕴藏着巨大的经济效益。生物技术在手性药物合成中具有重要意义，生物合成手性药物反应条件温与，具有无污染与低能耗的特点，是一种环境友好的合成方法，通过酶拆分外消旋体、酶法不对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术、酶分子修饰等方法对手性药物合成方法进行改进，固定化酶与固定化细胞技术可以明显改善与提高酶的稳定性与使用寿命，有利于实现酶催化反应的连续化与自动化，有机相酶催化技术提高了非水溶性底物的溶解度，多酶反应系统与辅酶再生系统的研究，进一步拓展了酶催化反应的应用范围，酶催化技术的应用有着光明的前景，但是它也存在不可回避的问题，如容量低、产率低、反应速度慢、对化学与光不稳定、后处理中存在

12、相分离问题等，相信随着生物技术在手性药物合成中的应用与发展，未来会逐渐解决手性药物生物制备方法中的难题。1王晓光，段青，生物催化在手性化合物合成中的应用J.工科技.2007.15.（1）：71-752 通过全细胞系统的生物转化制备手性化合物-不对称合成技术（四）J.中国制药信息2006年第二卷第44期3Gacomo Carrea ,et al .Trends in Biotechnology,1995,59(12):22824于平，岑沛霖， 励建荣.手性化合物制备的方法J.生物工程进展2001.vol 21 no 65王婷，薛继永.手性化合物研究、开发的意义及探讨J.江西化工，2005年第二期6制药领域是手性化合物的最大市场 医药中间体及其化工原料J7 王明媚 手性药物的制备方法J 医药导报， 2006，25( 4) : 325 3278何奕波，陶满庆 手性药物的生物合成与转化J 安徽农业科学，2007， 35( 33) : 10585 105869熊航行 手性药物与生物转化J 科技信息，2009，12: 72 7310王建军 利用工程菌株BL21 DE3 发酵获取5-羟基色氨酸的方法P CN: 201010183157 8， 2008: 12第 5 页