药物制剂研究开发现状与未来发展趋势.doc

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1、药物制剂研究开发现状与未来发展趋势医药产业是国民经济中一个重要而且特殊的行业,涉及国民健康、社会稳定与经济发展,与人类健康息息相关,是世界公认最有发展前景的高技术、高投入、高效益与高度竞争性的行业之一。经过三十多年特别是近十年来的改革开放,我国医药产业保持了快速发展,目前我国作为原料药生产与出口第一大国的地位已经确立,同时我国也已跃居世界第二大医药市场。可以说,中国目前已经是名副其实的制药大国。但在持续发展的背后,我们也应该冷静地看到,当前我国医药产业还存在着十分严重的问题。众所周知,医药工业产业链包括药物中间体、原料药与制剂的研究与生产,而制剂是最终的药品。我国原料药品种达1400多种,绝大

2、多数都属于仿制药。表面上看,我国目前在中间体与原料药的生产方面具有较大的优势,但这显然与发达国家把环境保护问题突出的产业向第三世界转移的策略相关。同时,由于是仿制药,原料药本身的利润率极低或没有利润,只有通过制剂产品来表达效益。而我国的制剂生产水平多数没有国际接轨,不能进入国际市场;由于没有知识产权,低水平重复现象严重,竞争力很低。相反,发达国家从我国进口中间体与原料,制备成制剂后就成了高端药品,利用原研与品牌优势大量进入我国,抢占我国医药市场,对我国医药产业形成了强势冲击;而且发达国家目前在仿制制剂品种方面也准备或已经进入,因此我国的医药产业将面临前所未有的巨大挑战。可见制剂研发与生产水平在

3、医药产业中具有举足轻重的地位。不管是当前还是长远,如何提升我国的制剂产业水平,全面提高我国制剂产品的质量,促进我国制剂工业的健康发展是一个非常严峻的问题。近年来,国家在新药创制方面有较大的投入,也极大地推动了我国创新药物的研究与开发。相对而言,我国在提升制剂生产水平、提高制剂产品质量与创新制剂(新释药系统)的投入方面非常薄弱,这加剧了人们对我国制剂工业的长远有可持续发展的担忧。事实表明,中间体与原料药的生产大国,并不是制药强国,只有当我国在中间体、原料药与制剂的开发与生产的各个方面都具有国际水平与国际竞争力的时候,我国才可能真正从制药大国变成制药强国。党的十八大报告指出,要推进经济结构战略性调

4、整,改善需求结构,优化产业结构,推动战略性新兴产业、先进制造业健康发展,加快传统产业转型升级;特别是要建设美丽中国,发展绿色产业,保持可持续发展,这为医药产业结构调整与转型升级,提高医药供给能力与国际竞争力,促进医药产业可持续健康发展进一步指明了前进方向。制剂工业更加环保并具有更高的附加值,非常符合我国医药产业未来发展的方向。1新剂型与新释药技术在新药研发中的机遇据美国医药研发机构统计,开发一个全新结构药物平均需要耗10亿美元以上,历时10年以上。而根据美国制药巨头的估计,实际上的资金与时间投入要远远高于这个数字。目前发现更安全、更有效的新化学实体已是非常困难,不仅成本高、周期长,且成功率小、

5、风险大。据统计, 2009年全球首次上市的新活性物质(NASs)只有25个,比2008年的31个产品减少20%,也低于过去9年年均29个产品的平均值。相反,创新制剂的开发有很多优势,因此世界大型制药公司纷纷将注意力转向对已有产品的新剂型开发上。很多已有的化学药与生物药由于溶解度低、稳定性差、毒性大、递送困难等缺点,在临床上未能发挥最佳疗效,价值没有被充分利用,因此可以通过药剂学手段,按照治疗目的制备适宜的药物递送系统,提高内在质量,增效减毒,满足临床治疗需求。众多开发新化学实体的药厂开始与拥有药物释放技术的公司密切合作,甚至通过并购以增加其产品竞争优势,以应对市场的变化与竞争。有人说,药物研发

6、已经进入制剂创新时代,新型药物递送系统( drug delivery system,DDS)成为新药研发的热点。DDS的研究在推动医药产业发展中的重要作用是显而易见的,其应用前景与发展空间极为广阔。与新分子实体(new molecular entities, NME)研发相比,新剂型的开发蕴藏着巨大的商业价值,更重要的是,新型DDS不仅能够减少药品不良反应、增加适应证、改善药物疗效、增强用药安全性、提高患者用药的顺应性等,在其产品附加值上也更能形成核心竞争力以提高市场份额。新型DDS可以在相当大的程度上改善药物的理化性质与体内外行为,极大地提高药物的内在品质,延长NME的生命周期,重要的释药系

7、统实际上不亚于产生一个新NME。事实上,我国医药产业的发展需要长远战略与阶段性目标相结合的发展模式,NME开发作为国家创新战略的重要支撑领域,必须予以高度重视与投入;DDS创新作为现阶段性发展计划,能够更迅速地形成产业优势,能够更快、更强地支撑我国医药行业的迅速发展,在短期内成为医药产业的重要推手,远期可成为NME的应用平台,形成我国制药企业参与国际市场角逐的核心竞争力。新制剂与新释药系统的开发非常符合我国医药产业发展的需要,符合我国作为发展中国家的实际情况(投入少,时间短,成功率高,附加值高,更环保,可延长生命周期等)。另外,新释药系统同样可以产生重大品种,具有重要的临床价值,市场需求很大。

8、目前国内已有多个新释药系统(如脂质体、载药乳剂、口服缓控释制剂等)上市后年销售过10亿,对我国医药行业产生着越来越大的贡献。同时,国内目前已经或即将进入临床研究的创新释药系统也已不少,可望较快地服务于广大患者,产生较好的社会效益与经济效益。医药工业是一个整体,原料与制剂不能分开,否则出现“短板效应”。我国作为发展中国家,相对而言投入是有限的。应该看到,发达国家一个制药巨头每年的投入可能超过我国一年投入的总与,但每年NME的产出也很少,而且日趋下降。就我国目前的投入水平与技术水平而言,我们每年产生具有国际公认水平的NME的数量不可能很多。另外,一个NME从发现到开发,需要很长时间,从上市到市场做

9、大也需要时间,中国这样的大国患者数量庞大,不可能专通过开发几个、几十个NME来解决所有的临床需求。另外,我国医药产业的发展策略也应该是多元化的,创新药开发只是重要途径之一,事实上即使发达国家的大型制药企业中仿制药与新制剂也占有很大份额。我们知道,现有药物的功能并未被充分挖掘,而且很多老药存在这样那样的问题,这为老药新用提供了很好的机会,同时也是新剂型与新释药技术发展的良好机遇。因此,基于目前我国医药产业的发展现状,NME研发适合作为我国医药产业发展的长远战略,而现阶段发展策略则应以DDS创新作为领头军。DDS能够更迅速地形成战斗力、产业规模与竞争优势,在短期内成为医药产业发展的催化剂与推动力,

10、为我国医药产业的发展做出积极的贡献。2国内外药物创新制剂研究开发现状的比较与分析尽管传统中药历史悠久,但现代制药业却发源于西方。从1943年出现模压片以来,西方发达国家一直在探索制剂的创新,近年来创新释药系统更是发展迅猛。一般把DDS的开发分为三个时间段。1950-1980年是DDS发展的重要时期,由于这个阶段产生的口服释控释系统与透皮给药系统等数量非常大,原研品种加上仿制与改进品种等超过1 000个,市场非常成功,目前口服释控释系统与透皮给药系统仍然在DDS产品中占有最大份额。1980-2010年进入DDS发展的第二个时期,主要品种包括注射用控释制剂(包括微球与植入剂)、蛋白多肽的给药系统(

11、包括聚乙二醇等)、基于纳米技术开发的DDS,基于生物技术的DDS等。由于难度加大,创新性提高,第二代DDS的数量要少很多。但注射用控释制剂也有10多个,而包括脂质体等在内的纳米制剂也已上市50多个,而且正在开发中的产品(包括正在进行临床研究产品)数量很大。2010以后进入DDS开发的第三个阶段,主要品种包括靶向给药系统、自调式等智能给药系统、基于新型纳米技术与新型生物技术的DDS,以及难溶性药物新型给药系统等,大量相关产品正在开发中。需要说明的是,发达国家大型制药企业都积极参与到了上述DDS的研究开发与生产销售中。可以说,由于新释系统的迅速发展正在改变着世界医药市场的整体格局。据报道,2008

12、年新释药剂型的销售收入已占整个世界医药市场的25%以上,并以高于20%的速度增长。我国创新制剂的发展时间较短,从建国到现在我国制剂产业分别经历了重建与恢复时期(1949-1957)、调整与发展时期(1958-1965)、10年动乱时期(1966-1976)与快速发展时期(1976-现在)。解放前我国只能生产一些普通制剂。60多年来,特别是改革开放以来,我国在追踪性研究的基础上,完善了普通制剂的制备技术,并逐步建立了一些新制剂技术,新释药系统的开发也获得了长足进展。目前,除了批准生产的口服自微乳化给药系统、多种口服缓控释药系统(包括渗透泵制剂)、多种口服速释片剂、多种粘膜给药系统与多种透皮给药系

13、统之外,目前国内已批准生产多种脂质体注射剂、多种注射用微球制剂、多种注射用载药乳剂等。国外在统计新制剂品种时往往没有把我国上市的品种统计在内,实际上我们也有创新品种,其中包括部分脂质体注射剂、多种注射用载药乳剂等;同时我国也建立了一些创新释药技术,而处于临床与临床前研究的创新品种则更多。这些成果标志着我国新型制剂技术的重大进步。可喜的是,越来越多的制药企业参加到新制剂新技术的研究队伍中来,并发挥着越来越重要的作用。但是,目前国内创新制剂的市场只有10%左右,而且其中多为国外大公司的进口品种。事实上,目前新制剂、新辅料及新释药技术等几乎被发达国家垄断。我国在十一五期间对新制剂与新释药系统技术平台

14、建设有部分投入,为新制剂与新释药系统的发展打下了一定的基础,如果能进一步投入与支持将对我国在此领域的长远与高速发展产生巨大的推动力。目前,我们在新制剂与新释药系统方面与国外发达国家还有相当大的差距。总结起来,这些差距可以包括在技术与观念两个方面。国外有大量专门从事或主要从事释药系统开发与生产的公司,典型代表如阿尔扎(ALZA)等,研究开发的创新性极强,建立自己独有的创新释药技术平台,成功开发了大量的创新DDS品种,对全球DDS的发展都发挥了重要作用。如ALZA一家公司就有7个创新释药技术平台,包括D-Trans (透皮给药)、E-Trans (离子导入) Macroflux (微针技术)、OR

15、OS (渗透泵控释口服给药)、Stealth (隐型脂质体)、Duros (植入剂)、Alzamer Depot (长效注射剂)。其中D-Trans 一个平台就产生了7个新透皮给药系统(Target Tracking System,TTS),而且每个产品都是所在药物治疗领域的第一个TTS;其他平台还产生了全球第一个口服渗透泵制剂与隐性脂质体。相反,国内专业DDS公司数量少,规模小,还处在初级发展阶段。我们在DDS研发的创新性方面非常弱,不仅缺少创新品种,而且特别缺少自有的新释药技术。另外,DDS对制备工艺、制药设备、给药装置、药用辅料、包装材料、检测设备等都有很高的要求,而这些都是我们的弱项。

16、最后,我国制剂专业工程技术人员的缺乏也是一个重要问题。国内大学生也很难在车间留住,而发达国家制药企业中往往是药学博士来负责产品的工业化过程,很多药学博士常年就负责一种制剂的生产,成为制剂工程领域真正的专家。相对而言,我们在思想观念上与发达国家的差距可能更大。我们都说创新是发展的灵魂,没有创新就没有健康的发展,但是如何从政策与制度上支持创新可能是一个巨大的挑战。一般而言,制剂是最终的药品,因此如果符合要求,从未上市过的制剂就应该是新药,虽然类别与NME可能不同,FDA就是这样处理与对待的。在安全、有效、质量可控与改善顺应性的任何方面,如果新制剂可以带来明显改善就具有重要的临床意义,就应视为创新制

17、剂。相反就是简单改剂型,在类别上应与创新制剂有明显区别。另外,对新事物的认知是有过程的,因此创新有风险是正常的,建立适当机制(从评审、缉查、召回等)降低风险也是必须的,但不能因为风险而停止创新。相反,由于创新制剂优势突出而且非常符合我国的发展需求,应该给予政策与制度上的扶持,包括定价政策、新药评审与政府经费投入等。显然,积极的政策导向(包括从机制上调动新药管理与审批部门的积极性与创新性等)非常重要。同时,我们需要加强在新释药系统方面的创新意识,加强在释药技术方面的创新意识,不能总是追踪性创新。经过改革开放30多年的发展,我们在某些方面已具备了基本条件,只要我们意识到DDS的发展价值,加强在人力

18、与物力方面的投入,我们完全可以走出自主创新的道路。我们还应重视制剂工程专业人才的培养,从体制上把高级技术人员留在生产第一线。在美国药学大会(AAPS)上我们可以看到大量的工业界人参与,集中讨论产业化的技术问题,国内这种情况很少。另外,我们在产品开发研究与工业转化方面严重脱节,企业管理者与研究人员往往都低估了从实验室到车间技术转化的难度,实际上这需要大量经费,很多情况下需要设计专门的设备与工艺,需要有一个研究过程,很多情况下这是产品成功与否的最关键步骤之一。产业化过程需要有相关应用研究配合,国外大学中有相当多的人在研究物理药学,国内已很少;近年发达国家流行的QbD理念,就是强调对相关技术问题有透

19、彻研究与理解,才能设计出好的药品,对此我们还没有真正重视。总之,技术上的差异可以追赶,而观念上的差异可能带来更长远的影响。3药物制剂的发展趋势及对策随着生命科学、分子药物学、材料科学及信息科学的迅猛发展,各学科之间不断交叉渗透,药物制剂的新技术、新工艺、新辅料、新材料、新设备不断涌现。科学的发展给我们提供了更多更好的技术、方法与手段,使得药剂学研究可以向更加纵深微观发展,从微米到纳米,再到分子水平,为更全面详细的研究开发药物新剂型提供更加充足的理论与方法依据。伴随着给药系统设计理念、制剂技术水平以及质量控制标准的不断提升,新型释药系统与新剂型的研究步入了更高的层次。鉴于DDS良好的发展势头,释

20、药技术会更加成熟,更多的新型DDS产品将投放市场。在制剂技术的研究方面,创新是主流,从品种创新、追踪创新开始,目标是原创性DDS与新释药技术平台,形成完整的创新体系,综合创新能力与系列化的新品种;在此过程中应充分利用最新的科学技术研究成果提高现有普通制剂水平,促进新型DDS的发展,以达到制剂研究的宗旨:安全、有效、质量可控、顺应性良好,使临床用药更科学化、准确化、精密化、理想化,以获得临床最佳治疗效果。不仅创新释药系统与新释药技术需要发展,而且也需要制药设备、给药装置、药用辅料、包装材料、检测设备等方面同步发展,特别是有的创新释药系统产业化需要特殊制备工艺与制药设备或给药装置;有些创新释药系统

21、需要与相应的新辅料进行同步开发。创新制剂与释药系统发展的动力包括长期维持制剂工业生存与发展的市场需求,以及国家科技发展战略的有力支撑,两者是相辅相成、互相促进。如果国家在新制剂研究开发领域给予更多的优惠政策、科研立项与资金扶持,我国制剂产业将会获得更多的阳光雨露从而茁壮成长;同时只有引导创新释药系统不断转化与投放市场,发挥支撑我国医药产业发展与参与国际竞争的作用,才能促进我国药剂学快速与健康地发展。4结束语全球医药产业在激烈竞争中快速发展。国内外在DDS的研发与生产等方面都取得了重大进展,但我们与发达国家之间还存在较大差距,需要积极应对与努力追赶。当今药品市场格局正在发生变革,药物研发已步入多

22、元化创新时代,DDS也是这一时代的主旋律之一。药物制剂是医药工业产业链的最终产出,正在被赋予越来越重要的历史使命。制剂创新将为我国医药企业生存与发展提供新的机遇,把握创新制剂技术前沿的制高点,是提升医药产业发展核心竞争力的关键环节之一,应该引起制药企业、研发机构与政府管理部门的高度重视。张强(北京大学药学院教授,中国药学会制剂专业委员会主任委员)张强,男,博士,北京大学药学院教授。长期从事创新制剂的基础研究与应用开发研究。研究方向包括新型纳米给药系统与抗肿瘤靶向给药系统等。在J Controlled Release, Biomaterials, Molecular Pharmaceutics等本领域一流学术杂志上发表论文100多篇,第 11 页