失眠患者的药物选择.ppt

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1、,失眠患者的药物选择,内容,常用镇静催眠药物概述,失眠患者药物选择的指南推荐,唑吡坦治疗失眠的优势,镇静催眠药物发展史,镇静催眠药物发展的重要时间点,1904,第一个商品化的巴比妥类药物巴比妥上市,1912,苯巴比妥上市,1970s,巴比妥类药物占据主导,1960,第一个苯二氮卓类药物 氯氮卓投入临床使用,1963,地西泮投入 临床使用,苯二氮卓类药物占据主导,1988,第一个非苯二氮卓 类药物唑吡坦上市,1996,唑吡坦在中国上市,1987,佐匹克隆上市,2005,右佐匹克隆上市,2008,右佐匹克隆 在中国上市,非苯二氮卓类药物异军突起,1999,扎来普隆上市,常用失眠治疗药物,苯二氮卓类

2、,非苯二氮卓类,褪黑素受体激动剂,抗抑郁药物,失眠治疗药物,艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等,唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆,阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀,雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通,苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs),中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,苯二氮卓类镇静催眠药概述,20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗,作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂,药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和

3、抗惊厥作用 除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗,苯二氮卓类药物的作用机制,非特异性作用于,1、2、3或5亚基,氯离子通道开放,氯离子流入细胞内,苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点 与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞,开放频率增加,杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.,苯二氮卓类作用于GABAa受体,苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响,大部分苯二氮卓类药物均会对睡眠结构造成如下改变,缩短睡眠潜伏期 减少觉醒次数 常减少非快速眼动期第一阶段时间 增加非快速眼动期第二阶段时间 显著减少非快速眼动期第

4、三、四阶段时间(慢波睡眠) 增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间 减少快速眼动期睡眠,苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱,Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman 1996:361396.,苯二氮卓类药物的不良反应,苯二氮卓类

5、药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应,GABAa受体,1亚基,氯离子 通道开放,镇静催眠1,3亚基,2亚基,5亚基,抗焦虑、肌松1,认知和记忆 功能损害1,抗焦虑2,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.19

6、94; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128.,此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向4,非苯二氮卓类镇静催眠药概述,对苯二氮卓类药物不良反应的日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆,唑吡坦的化学结构,佐匹克隆的化学结构,扎来普隆的化学结构,右佐匹克隆的化学结构,非苯二氮卓类药物的作用机制,GABAa受体 1亚基,氯离子通道开放,神经细胞,氯离子进入神经细胞,镇

7、静催眠,细胞膜超极化,细胞兴奋性降低,与苯二氮卓类相比，非苯二氮卓类特异性的作用于GABAa受体的1亚基， 因此不良反应更少,1. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450.,非苯二氮卓类,内容,常用镇静催眠药物概述,失眠患者药物选择的指南推荐,唑吡坦治疗失眠的优势,失眠治疗应避免药物的负面效应,失眠治疗目标,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,治疗药物选择的关键在于把握获

8、益与风险的平衡,在选择干预药物时，需考虑药物的不良反应、症状的针对性、既往用药反应、患者一般状况、当前用药的相互作用以及现患的其他疾病1,半衰期,过短,过长,唑吡坦 T1/2：2.4小时4,扎来普隆2,右佐匹克隆2 苯二氮卓类3,无法维 持睡眠,宿醉,1.中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 2. Clinical Guideline for Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults, 2008. 3. Heather Ashton. Benzodiazepines: How The

9、y Work 10(4): 253-254. 5. 数据来源：药智数据.,T1/2：1小时5,T1/2：6小时5,失眠药物治疗策略,中国成人失眠诊断与治疗指南失眠药物治疗策略推荐,失眠继发于或伴发于其他疾病时，应同时治疗原发或伴发疾病 药物治疗同时应帮助患者建立健康的生活习惯 治疗开始后监测并评估治疗反应 如条件具备，应在药物干预的同时进行认知行为治疗 原发性失眠首选短效BZRAs，如唑吡坦 如首选药物无效或无法依从，更换为另一种短中效BZRAs或褪黑素受体激动剂 添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药，尤其适用于伴焦虑和抑郁症状的失眠患者 BZRAs或褪黑素受体激动剂可与抗抑郁药联用 老年患者推荐应

10、用非苯二氮卓类或褪黑素受体激动剂 抗组胺药物、抗过敏药物或其他辅助睡眠的非处方药不宜用于治疗慢性失眠,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,苯二氮卓受体激动剂的不良反应评价,日间困倦,头昏,肌张力减退,认知功能减退,反跳性失眠,药物滥用,苯二氮卓类,非苯二氮卓类,VS,半衰期短，次日残余效应被最大程度地降低，一般不产生日间困倦，产生药物依赖的风险较传统苯二氮卓类低，治疗失眠安全、有效，长期使用无显著药物不良反应,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗,对于慢性失眠患者，从安

11、全角度和服药的依从性方面考虑，提倡非苯二氮卓类药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药,中国成人失眠诊断与治疗指南,间歇治疗(每周给药35次),患者根据睡眠 需求按需服用,预期入睡困难时：于上床睡眠前510分钟服用 根据夜间睡眠的需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用 夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，可以服用(仅适合使用短半衰期药物) 根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时),于睡前服用,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,共病精神障碍失眠患者的药物治疗,精神障碍患者常存在失眠症状，应由精神科医师治疗和控制原发病，同时

12、治疗失眠症状,精神分裂症合并失眠： 抗精神病药物治疗为主 必要时辅以镇静催眠药物治疗失眠,抑郁障碍合并失眠： CBT-I治疗失眠同时应用 具有催眠作用的抗抑郁剂 抗抑郁剂(单药或组合)+ 镇静催眠药物(III级推荐),焦虑障碍合并失眠： 以抗焦虑药物为主 必要时睡前加用镇静催眠药物,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,老年失眠患者的药物治疗,1,2,3,5,4,首选非药物治疗，尤其强调接受CBT-I (I级推荐) 药物治疗：推荐非BZDs或褪黑素受体激动剂 (II级推荐) 必需使用BZDs时需谨慎，注意不良反应及 意外伤害 治疗剂量应从最小有效剂量开

13、始 短期应用或采用间歇疗法,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,睡眠呼吸障碍合并失眠,慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停低通气综合征,慎用BZDs,轻-中度COPD稳定期,non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚无呼吸功能不良反应报道,老年睡眠呼吸暂停,单用唑吡坦等短效促眠药物可获益,高碳酸血症明显的COPD急性加重期、限制性 通气功能障碍失代偿期,禁用BZDs,褪黑素受体激动剂 雷美尔通,伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,缺乏资料 动物实验中没有致畸作用，必要时可短期服用(IV级推

14、荐) 推荐非药物干预手段(I级推荐),安全性,唑吡坦,哺乳期,妊娠期及哺乳期失眠患者的药物治疗,中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,65岁以上老年失眠患者首选唑吡坦,唑吡坦作用时间短，减少宿醉效应，降低摔倒风险，是65岁以上老年失眠患者的首选药物,工作年龄人群中唑吡坦和佐匹克隆均可使用，而佐匹克隆可影响驾驶行为，且在口腔中留下金属味道,Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3.,变更药物指征,推荐的治疗剂量无效 产生耐受性 不良反应严重 与治疗其他疾病

15、的药物有相互作用 使用超过6个月 高危人群(有成瘾史的患者),中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.,NICE推荐：需考虑非苯二氮卓类药物不良反应换药,对非苯二氮卓类药物(如唑吡坦)无反应的失眠患者不应更换为其他非苯二氮卓类，仅当患者经历药物引起的不良反应(如佐匹克隆的金属味道)时才可更换,由于佐匹克隆的宿醉风险，65岁以上现服用佐匹克隆的老年患者如需继续服药，应更换为唑吡坦,现服用佐匹克隆的工作年龄人群如经历宿醉效应和不良味道，应允许更换为其他非苯二氮卓类药物,Guidelines for the Inpatient Treatment of Inso

16、mnia in Adult, Version 3.,内容,常用镇静催眠药物概述,失眠患者药物选择的指南推荐,唑吡坦治疗失眠的优势,镇静催眠药物种类繁多，如何选择呢？,疗效,安全性,VS,唑吡坦,苯二氮卓类,非苯二氮卓类,唑吡坦的药代动力学特点,起效快、半衰期短、生物利用度高、无蓄积作用,黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志. 2000; 10(4): 253-254.,唑吡坦起效迅速,DAVID J. KUPFER et al. The New England Journal of Medicine.1997, 36(5): 341-6.,唑吡坦半衰期短于苯二氮卓类药物,1. WHO Progra

17、mme on Substance Abuse: Rationale Use of Benzodiazepines, 1996. 2.黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志. 2000; 10(4): 253-254.,唑吡坦显著缩短入睡时间,纳入60例研究对象的对照实验，分为失眠患者组(n=27)和正常对照组(n=33)，患者组给予唑吡坦治疗，通过多导睡眠图(PSG)连续监测探讨唑吡坦对失眠症患者睡眠脑电活动的影响,患者组睡眠潜伏期时间(min),P0.01,患者的其他睡眠指标如睡眠总时间、觉醒时间、睡眠效率与基线值相比也得到明显改善,李素芳, 等. 中国神经精神疾病杂志. 2008; 34(5):

18、 303-305.,治疗前后患者组睡眠潜伏期对比,唑吡坦显著减少觉醒次数,纳入95例失眠患者的双盲随机对照实验，分别给予唑吡坦(n=47)和三唑仑(n=48)治疗，于第890天内评估临床睡眠指标，对比唑吡坦和三唑仑的疗效和安全性,8,15,30,45,60,75,90,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-2.5,-3.0,*,*与三唑仑相比P0.05,唑吡坦,三唑仑,与基线相比次数变化值,夜间醒来次数变化,.,.,.,.,.,.,*,唑吡坦,三唑仑,*与三唑仑相比P0.05,8,15,30,60,90,平均夜间觉醒时间(min),0,10,20,30,40,50,在第60天时唑吡

19、坦组的夜间觉醒次数和时间均显著低于三唑仑组,R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.,夜间觉醒时间变化,(n=47),(n=48),(n=47),(n=48),治疗天数(日),治疗天数(日),唑吡坦持续有效减少入睡时间,基线,第1周,第2周,第3周,第4周,睡眠潜伏期相比基线的变化值(min),纳入178例慢性失眠患者的随机对照双盲实验，分别给予唑吡坦(15mg)、唑吡坦(10mg)和安慰剂治疗31天，评估患者的睡眠潜伏期、总睡眠时间等各项指标.结果显示，唑吡坦治疗4周持续有效,唑吡坦治疗4周持续有效,

20、*,*,*,*,*与安慰剂相比P0.05,Henry Lahmeyer, et al. Clin. Drug Invest. 1997; 13(3): 134-144.,唑吡坦显著改善生活质量,生活质量评分改善率(%),抑郁症伴失眠患者联用唑吡坦后生活质量改善优于单独用药组,纳入229例抑郁症伴失眠患者的多中心随机对照研究，比较帕罗西汀单独用药与联用唑吡坦对患者失眠症状、抑郁症状及其生活质量的影响,P=0.00,季建林, 等. 中华医学杂志. 2007; 87(23): 1585-1589.,失眠治疗效果唑吡坦 VS 阿普唑仑,纳入20例各种精神障碍伴发失眠症状的患者，平均(38.5310.5

21、4)岁。采用自身对照的开放性研究方法，分别给予唑吡坦和阿普唑仑各治疗一周，评估睡眠质量和安全性指标,入睡时间(分),患者人数(名),睡眠持续时间(小时),P0.05,行养玲, 等.中国行为医学科学杂志. 2002; 11(2): 186.,唑吡坦组患者入睡时间显著短于阿普唑仑组,患者人数(名),失眠治疗效果唑吡坦 VS 阿普唑仑,纳入20例各种精神障碍伴发失眠症状的患者，平均(38.5310.54)岁。采用自身对照的开放性研究方法，分别给予唑吡坦和阿普唑仑各治疗一周，评估睡眠质量和安全性指标,夜间觉醒次数,醒后感觉,P0.05,P0.05,行养玲, 等.中国行为医学科学杂志. 2002; 11

22、(2): 186.,患者人数(名),患者人数(名),唑吡坦组患者醒后感觉显著优于阿普唑仑组,失眠治疗效果唑吡坦 VS 艾司唑仑,142名失眠患者随机分为唑吡坦组(n=75)和艾司唑仑组(n=67)治疗10天，分别于治疗前、治疗后第5天和第10天评估患者的睡眠状况和不良反应,入睡时间的卡方检验值,睡眠时间的卡方检验值,治疗前后比较P0.05,唑吡坦在减少入睡时间、增加睡眠时间、减少觉醒次数、提高睡眠质量等方面疗效与艾司唑仑相当,治疗前后比较P0.05,李侃, 等. 世界临床药物. 2005; 26(12): 760-762.,失眠治疗效果唑吡坦 VS 佐匹克隆,纳入479例慢性原发性失眠患者的双

23、盲等效性研究，分别给予唑吡坦和佐匹克隆治疗，对比唑吡坦和佐匹克隆的疗效和安全性,唑吡坦组顺利入睡的患者比例显著高于佐匹克隆组,入睡时间得到改善的患者比例(%),P=0.041,S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,失眠治疗效果唑吡坦 VS 右佐匹克隆,纳入70名失眠患者的随机对照研究，分别给予唑吡坦(n=35)和佐匹克隆(n=35)治疗2周，结果显示唑吡坦和右佐匹克隆治疗失眠疗效相当,睡眠障碍量表评分,黎鹏. 中国药房. 2010; 32: 3017-3018.,P

24、0.05,失眠治疗效果唑吡坦 VS 扎来普隆,纳入238名失眠患者的多中心随机双盲对照研究，分别给予唑吡坦(n=120)和佐匹克隆(n=118)治疗2周，结果显示唑吡坦和扎来普隆治疗失眠疗效相当,患者人数(名),P0.05,李乐华, 等. 中国新药与临床杂志. 2003; 11(22): 667-670.,药物安全性唑吡坦 VS 阿普唑仑,纳入20例各种精神障碍伴发失眠症状的患者，平均(38.5310.54)岁。采用自身对照的开放性研究方法，分别给予唑吡坦和阿普唑仑各治疗一周，评估睡眠质量和安全性指标,唑吡坦组不良反应发生率低于阿普唑仑组,行养玲, 等.中国行为医学科学杂志. 2002; 11

25、(2): 186.,药物安全性唑吡坦 VS 艾司唑仑,142名失眠患者随机分为唑吡坦组(n=75)和艾司唑仑组(n=67)治疗10天，分别于治疗前、治疗后第5天和第10天评估患者的睡眠状况和不良反应,日间困倦的卡方检验,头晕乏力的卡方检验,组间比较P0.01,唑吡坦组的日间困倦和头晕乏力等不良反应显著低于艾司唑仑组,组间比较P0.01,李侃, 等. 世界临床药物. 2005; 26(12): 760-762.,卡方检验值,卡方检验值,药物安全性唑吡坦 VS 佐匹克隆,纳入479例慢性原发性失眠患者的双盲等效性实验，分别给予唑吡坦和佐匹克隆治疗，14天后停药并随访一周，比较两组在随访时的睡眠指标

26、与基线值相比的变化情况,P=0.005,唑吡坦组发生反跳性失眠的患者比例显著低于佐匹克隆组,患者比例(%),S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.,药物安全性唑吡坦 VS 扎来普隆,纳入238名失眠患者的多中心随机双盲对照研究，分别给予唑吡坦(n=120)和佐匹克隆(n=118)治疗2周，结果显示唑吡坦和扎来普隆治疗失眠安全性相当,患者人数(名),P0.05,李乐华, 等. 中国新药与临床杂志. 2003; 11(22): 667-670.,唑吡坦与常用苯二氮卓类药物的总体安全性对比,常用镇静催眠药物治疗剂量内产生的不良反应对比,中国成人失眠诊断与治疗指南.,0:无影响 +: 轻度后果 +: 中度后果 +: 严重后果,谢谢！,