慢性病毒性肝炎的诊治进展.ppt

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1、四川大学华西医院 感染性疾病中心 唐 红,慢性病毒性肝炎的诊治进展,肝 炎,以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病 非感染性 中毒性：酒精、药物、化学、生物 免疫性：自身免疫性肝病-自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎 感染性 寄生虫、原虫:血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾 细菌: 伤寒、败血症 病毒: YFV, CMV, EBV, HSV secondary effect Hepatitis viruses Viral Hepatitis,病毒性肝炎,由肝炎病毒所致 以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的 一组感染性疾病 临床特点： 乏力 食欲减退、恶心、呕吐 黄疸 肝脾大 肝功异常 (e.g

2、ALT , AST ),肝炎病毒,Hepatitis A virus (HAV) 甲型肝炎 Hepatitis B virus (HBV) 乙型肝炎 Hepatitis C virus (HCV) 丙型肝炎 Hepatitis D virus (HDV) 丁型肝炎 Hepatitis E virus (HEV) 戊型肝炎 - Hepatitis G virus /GB virus-C (HGV/GBV)? Transfusion transmitted virus (TTV)?,病毒性肝炎的类型,慢性肝炎的临床诊断,肝炎病程或血清病毒标志物阳性 超过6个月 有确切慢肝体征和/或肝功异常 肝活检

3、病理报告提示慢肝 许多患者（携带者）无明显症状体征 在体检时发现,慢性肝炎的病原学诊断,肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断 如血清: HBVm、HBV DNA 抗HCV、HCV RNA HDAg、 抗HDV等 肝组织：HBsAg、HBcAg、HBV DNA HCVAg等,乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病,慢性HBV携带者：3.5亿(中国:9千万) 慢性乙肝患者： 2千3百万 1020% 肝硬化 1 5 肝癌 全球死于HBV感染相关疾病: 100万人/每年 中国：约30万人/每年,慢性乙肝的诊治问题是临床乙肝防治工作 所面临的巨大挑战,2005年第一版,近5年的主要进展,治疗目标更加实际 检测技

4、术不断提高 RGT治疗 应答分类更加明确 优化治疗有了新的认识 联合治疗的新认识和应用 特殊人群的治疗有了新认识 强调病人依从性的重要性 治疗药物增多了 其他指南进行了更新,HBV属嗜肝DNA病毒,HBV通过逆转录机制复制,基因型与干扰素治疗的应答率有关： （A高于D，B高于C，A和D又高于B和C） 基因型是否影响核苷 (酸) 类似物的疗效尚未确定,中国已经由HBV感染高度流行区域成为中度流行区域,HBsAg Prevalence,8% - High,2-7% - Intermediate,2% - Low,CDC,乙型肝炎是血源传播性疾病,经血途径传播 经输血或血液制品：已较少发生 经皮肤黏

5、膜传播主要发生于： 使用未经严格消毒的医疗器械 侵入性诊疗操作和手术 以及静脉内滥用毒品等 其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀 医务人员工作中的意外暴露 母婴传播：围生 (产) 期传播 性接触传播：,日常工作或生活接触一般不会传染HBV 同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品) 握手、拥抱 同住一宿舍 同一餐厅用餐 共用厕所等 经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播： 未被证实,HBV不经呼吸道和消化道传播,临床诊断 慢性HBV感染的定义及临床类型 实验室检查 生化学检测 血清学检测 病毒学、基因型和变异检测 影像学检查 目的及方法(B超、CT、MRI、肝脏弹性测定的优缺点) 病理学诊断

6、肝组织活检的目的 慢性乙型肝炎的病理学特点 组织学诊断内容(概述),对慢乙肝肝硬化的日益重视,慢性乙型肝炎的诊断,HBV感染的诊断,血清学检测： HBVm: HBV血清学标志(两对半） 血清病毒学检测： HBV DNA定性和定量检测 HBV基因分型 HBV 耐药突变株检测 组织病毒学检测： HBsAg HBcAg HBV DNA,乙肝两对半及其意义,感染（过）与否？ 病毒存在与否？ 病毒存在状况？ 有无传染性？（与HBV DNA结合） 有无免疫力？,HBsAg Anti-HBs HBeAg Anti-HBe Anti-HBc,大三阳,病毒复制 具有传染性,双抗原阳性,小三阳,病毒停止复制或复制

7、水平低 不再具传染性或传染可能性小 但如为HBV-DNA阳性，则有复制和传染性！,小二阳,HBsAg -,HBeAg -,HBsAb +,HBeAb -,HBcAb -,HBsAg -,HBeAg -,HBsAb +,HBeAb -,HBcAb +,HBsAg -,HBeAg -,HBsAb +,HBeAb +,HBcAb +,接种乙肝疫苗成功 或乙肝病毒感染恢复期 对乙肝已有免疫力,HBsAg -,HBeAg -,HBsAb -,HBeAb +,HBcAb +,既往感染 单独抗HBc阳性 不是传染性的指标,HBsAg -,HBeAg -,HBsAb -,HBeAb -,HBcAb +,但需注

8、意 隐匿性慢性乙肝 （HBV DNA阳性）,HBsAg -,HBeAg -,HBsAb -,HBeAb -,HBcAb -,未感染乙肝 但为易感者,HBV DNA定性和定量检测,反映病毒复制情况或水平 评价疾病活动度（活动与非活动） 筛查抗病毒治疗的对象 判断疗效 判断早期应答情况，优化治疗方案,干 扰 素：普通IFN PegIFN 核苷（酸）类似物：拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 （替诺福韦酯） 胸腺肽和其他免疫调节剂 传统中药和其它草药,抗HBV治疗药物,干扰素和核苷（酸）类似物 是目前公认较有效的抗HBV药物,普通IFN ： 5 MU 隔日1次，皮下或肌肉注射，疗程1年 Peg

9、IFN -2a: 180 g 每周1次，皮下注射，疗程1年 PegIFN -2b: 1.5 g/Kg 每周1次，皮下注射，疗程1年,干扰素治疗,注意干扰素使用的副作用和适应症,核苷(酸)类似物,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定,A(n),有感染性的HBV颗粒,(-)-DNA,有感染性的HBV颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,拉米夫定贺普丁,可快速、持续抑制乙肝病毒的复制 安全性良好 用药经验丰富 价格相对便宜 缺点：耐药率高，早,拉米夫定

10、 (lamivudine) （每日口服100 mg）,阿德福韦酯,持续抑制乙肝病毒复制 长期治疗耐药变异发生较少较晚 可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量 安全性良好 相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正） 缺点：短期抑制病毒不如LAM及ETV 需注意肾功,阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) （每日口服10 mg）,恩替卡韦(博路定),可快速、持续抑制乙肝病毒的复制 安全性良好 长期治疗耐药变异发生罕见 可治疗拉米夫定耐药患者，需加量(目前不主张） 缺点：价格较贵 拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高,恩替卡韦 (entecavir) （每日口服0.51 mg）,43,替比夫定(L

11、dT，素比伏),可快速、持续抑制乙肝病毒的复制 安全性良好,是FDA批准的妊娠B级核苷类似物 价格居中 缺点：长期治疗耐药变异发生不少见,替比夫定 (Telbivudine) （每日口服600mg）,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标 治疗人群 药物选择 治疗终点or停药标准 优化治疗 联合治疗 耐药管理 特殊人群的抗HBV治疗 药物安全性 患者随访和依从性管理,最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及 其并发症的发生 改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,（删除了2005年指南中“或消除”）,“消除HBV”提法

12、的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标 治疗人群 药物选择 治疗终点or停药标准 优化治疗 联合治疗 耐药管理 特殊人群的抗HBV治疗 药物安全性 患者随访和依从性管理,纤维化贯穿于慢性肝脏疾病进展过程的始终。长期抗病毒治疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转,持续HBV DNA阳性，但达不到适应证的患者，需要更加关注年龄和组织学进展情况,（放宽）,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生

13、率; 对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标 治疗人群 药物选择 治疗终点or停药标准 优化治疗 联合治疗 耐药管理 特殊人群的抗HBV治疗 药物安全性 患者随访和依从性管理,替诺福韦酯,对各种药物均进行推荐，未提一线药物,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标 治疗人群 药物选择 治疗终点or停药标准 优化治疗 联合治疗 耐药管理 特殊人群的抗HBV治疗 药物安全性 患者随访和依从性管理,1.普通IFN-： 一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当

14、调整剂量及疗程，普通IFN-如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物 2.聚乙二醇IFN-a 2a和2： 每周1次，皮下注射，疗程1年 。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 3. NAs治疗疗程: 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发,明确总疗程至少2年，延长疗程可减少复发,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准 是最低标准 可以考虑停药，但延长更好 给临床应用更大的灵

15、活应用空间,抗病毒治疗推荐意见,1. 疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗 2. NAs治疗疗程： 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药； 由于停药后复发率较高，可以延长疗程,提醒由于停药后复发率较高，可以延长疗程,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准 是最低标准 强调复发率高，强调延长更好 给临床应用更大的灵活应用空间,欧美指南推荐的治疗终点,1. Lok AS 50:227242.,抗病毒治疗推荐意见,代偿期乙型肝炎

16、肝硬化患者 长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，停药标准尚不明确 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证,代偿性肝硬化停药标准尚不明确， 失代偿性肝硬化不能随意停药,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标 治疗人群 药物选择 治疗终点or停药标准 优化治疗 联合治疗 耐药管理 特殊人群的抗HBV治疗 药物安全性 患者随访和依从性管理,核苷（酸）类似物治疗的相关问题,除基线因素外，治疗早

17、期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。,抗病毒治疗无应答、不完全应答和病毒学突破仍是治疗难题,Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.,1 log,HBV DNA改变 (log10 IU/mL),0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,1.0,最低值,病毒学突破,抗病毒治疗,月,6,0,12,18,原发无应答,不完全应答,YF Liaw. Antiviral therapy 2009 14: 13-2

18、2 Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.,12周评估原发无应答 HBV DNA较基线降低1 log10 IU/mL,24周评估早期疗效（ADV24-48周）,完全应答 PCR检测HBV DNA 60 IU/mL,部分应答 HBV DNA 60 到 2 000 IU/mL,不充分应答 HBV DNA 2 000 IU/mL,应答不佳的定义,早期应答不佳, 远期应答率低 早期应答不佳, 远期耐药率高,解决之道：优化治疗,提高抗病毒疗效 提高HBeAg 和HBsAg血清学应答率 预防和减少耐药的发生 提高组织学应答率

19、和最大程度延缓疾病进展,慢性乙肝优化治疗策略,根据患者个体情况，选择最合适的初始治疗方案 基线病毒载量 基线ALT水平 依从性 既往治疗史 经济情况 . 根据患者对治疗的早期应答，调整治疗方案，以优化疗效，降低耐药率,指南对应答不佳患者的建议联合治疗,12周 评估原发无应答,24周 (ADV24-48周） 评估早期疗效,完全应答 PCR检测HBV DNA 60 IU/mL,部分应答 HBV DNA 60 到 2000 IU/mL,不充分应答 HBV DNA 2000 IU/mL,继续治疗 每6个月监测,增加另一种没有交叉耐药的药物, 或者继续每3个月监测,增加另一种没有交叉耐药的药物或换成另一

20、种更强效的药物, 并且每3个月监测,1.YF Liaw. Antiviral therapy 2009 14: 13-22 2.Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;6:1315-41,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标 治疗人群 药物选择 治疗终点or停药标准 优化治疗 联合治疗 耐药管理 特殊人群的抗HBV治疗 药物安全性 患者随访和依从性管理,联合抗病毒治疗的意义,目前可获得的干扰素或核苷（酸）类似物单药治疗，对于部分慢性乙肝患者的病毒长期抑制或清除是不充分的； 随着用药时间的延长，耐药突变发生的风险也逐渐增高； 有

21、关联合治疗的临床研究也有一些进展及结果,越来越多的专家已经认同联合治疗的研究方向,目前具有一定临床循证医学证据并值得推荐的联合治疗适应证,核苷（酸）类似物发生耐药突变时的“早期 加药挽救治疗”方案； 根据早期病毒学应答而调整并优化治疗方案（即所谓“治疗路线图”概念）； 失代偿性肝硬化患者的初始联合方案； 在HBV合并HIV感染患者的治疗：当HIV同时需 要治疗时，联合治疗则成为最佳方案； 对于出现拉米夫定耐药的肝移植患者，为预 防“移植肝”的病毒再感染，除常规应用乙 肝免疫球蛋白外，拉米夫定联合阿德福韦酯的治疗方案也是值得推荐。,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标 治疗人群 药物选择

22、 治疗终点or停药标准 优化治疗 联合治疗 耐药管理 特殊人群的抗HBV治疗 药物安全性 患者随访和依从性管理,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,1.严格掌握治疗适应证： 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是当这些患者30岁时，应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗 2.谨慎选择核苷（酸）类药物： 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物 3.治疗中密切监测、及时联合治疗： 定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核

23、苷(酸)类药物联合治疗。,2010版指南新增内容，显示预防耐药的重要性,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,监测,开始抗病毒治疗,现有耐药管理方案,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,怎样预防HBV的耐药？,避免不必要的治疗 尽量选用耐药率低的药物（或联合治疗） 密切监测病毒学应答情况 早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗 提高患者用药的依从性,HBV 抗病毒治疗:交叉耐药谱,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,耐药管理的时机选择阵地前移 耐药管理的方式选择加药策略,Sant

24、antonio et al, 2002,积极主动,PCR,hybridization,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,突破,病毒学,生化学,6,12,months,ALT,被动处理,晚期挽救治疗,早期挽救治疗,预测耐药,预防耐药,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标 治疗人群 药物选择 治疗终点or停药标准 优化治疗 联合治疗 耐药管理 特殊人群的抗HBV治疗 药物安全性 患者随访和依从性管理,肝硬化患者 重症肝炎患者 肝移植患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 肾功损害患者 儿童患者 老年患者 肝癌患者 HBV合并HIV感染患者 HBV合并HCV感染患者 妊娠问题 母婴

25、传播阻断,HBV感染特殊人群的抗病毒治疗：多学科关注的话题,治疗目标：延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生 核苷（酸）类似物：长期治疗，停药标准尚不明确 最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗 干 扰 素： 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重 如认为有必要，宜从小剂量开始,代偿期乙肝肝硬化患者,治疗目标：只能延缓疾病进展 但不能改变终末期肝硬化本身的性质 核苷（酸）类似物：不可随意停药,一般多采取终身(life-time) 最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗 干 扰 素： 可导致肝衰竭，属禁忌证,失代偿期乙肝肝硬化患者,急性乙型肝炎和肝衰竭患者的处理,由于大部

26、分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者应该给予抗病毒治疗 HBV感染所致的肝衰竭，不论是急性、亚急性还是慢加急性肝衰竭等，只要HBV DNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗,HBV DNA阳性的重症肝炎患者 在知情同意的基础上可尽早酌情使用核苷（酸）类似物 最好选用强效、快速的 应注意病毒变异和停药后病情加重的可能 禁用IFN-,重症肝炎患者,急性(亚急性)肝衰竭患者 口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗 为其基本治疗方法之一,于肝移植术前1-3个月开始服用核苷（酸）类似物 术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷（酸）类似物和小剂量HBIG

27、 (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 但理想的疗程有待进一步确定，需长期； 不应随意停药(目前也无停药标准) 应注意耐药问题 发生耐药者选用其他能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物,HBV感染相关疾病的肝移植患者,因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗 (特别是肾上腺皮质激素的患者），应常规筛查HBsAg HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常， 也应在治疗前1周开始服用核苷（酸）类似物 对耐药者，可改用或加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,部分所谓单项抗一HBc阳性的患

28、者（HBsAg阴性、抗HBc阳性），在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时，可考虑纳入HBV再激活预防治疗的观察范围。 应密切监测HBV DNA、HBsAg和ALT水平，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。最好在ALT水平升高之前就及时给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间 ： (1)基线HBV DNA2 000 IU/mL)的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准 (3)对于预期疗程12个月的患者，可以选用拉米夫定

29、或替比夫定 (4)对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯 (5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视 (6)干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用,ADV对肾功能损害患者慎用 其他核苷类似物需根据肌苷清除率调整剂量或间隔用药时间 透析患者在透析后给药,肾功能不全的患者,年龄：2岁 212岁：IFN,LVD(儿童剂型） 1216岁：IFN,LVD(成人） 16 or 18岁：IFN,LVD,ADV,ETV,LdT 条件：ALT持续2XULN，HBV DNA阳性 药物：干扰素：IFNa35MU,皮下注射 隔日1次，疗程612个月 PEG-IFN 应用有报道

30、(指南尚未推荐） 拉米夫定:3mg/Kg,每日1次， 连续12个月以上或更长时间,儿童慢性乙肝患者,肝癌患者抗HBV治疗的应用问题,在中国及远东地区超过80%的肝癌患者存在HBV感染 晚期肝癌患者大多需要进行放/化疗 接受全身化疗后乙肝再激活,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗 抗病毒治疗是肝癌综合治疗中的重要组成部分,有证据表明：可减少、延缓HCC的发生 可减少、控制HCC复发,妊娠相关情况处理,育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的

31、患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续 妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗,妊娠相关情况处理,育龄期妇女有指征者,治疗中妊娠者,妊娠中乙肝发作者,IFN或NUC,LAM/LdT/TDF,充分告知 签署知情同意,有效避孕,继续 LAM/ LdT/TDF治疗,充分告知 签署知情同意,预防母婴传播,接种对象：HBsAg（）母亲的新生儿 接种时间：HBIG （出生后24 h内） 乙肝疫苗共3针

32、，按照0、1、6个月程序,乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) 联合加强的乙肝疫苗,对妊娠后期母亲是否需要注射HBIG，目前存在争议 有报道妊娠女性应用核苷(酸)类似物可以提高母婴垂直传播的阻断率（2012APASL指南：HBV DNA106Copies/ml的孕妇在妊娠后3个月使用替比夫定）,慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题,治疗目标 治疗人群 药物选择 治疗终点or停药标准 优化治疗 联合治疗 耐药管理 特殊人群的抗HBV治疗 药物安全性 患者随访和依从性管理,当前治疗慢性乙型肝炎的特点,可治性、难治性、反复性、长期性,取得了实质性进展，但远未一劳永逸地解决 须有清晰、符合实际和各类人群的长

33、期有效抗病毒治疗的策略 好的治疗策略来自长期临床实践 慢性乙肝的治疗任重而道远，须要大家共同努力！,Hepatitis C - HCV,first virus identified by molecular biology technique (1989, HCV cDNA) 40-60nm, double-shelled spherical particle 9.6Kb single-stranded, positive RNA virus Flaviviridae family One antigen-antibody system HCAg: very low in serum, det

34、ectable in liver Anti-HCV: marker for HCV infection HCV RNA: indicator for active infection,Etiology,Etiology,Envelope 1 & 2 protein complex,Nucleocapsid (core) protein,RNA genome,HCV RNA genome organization and polyprotein maturation,RNA:,Proteins:,Hypothetical model of the HCV viral life cycle,Nuc

35、leus,NS3-5B complex,NS2,(+) RNA,(+) RNA,(-) RNA,Translation Processing,RNA replication,ER,Golgi,Progeny virus release,HCV virus attachment Internalization,Core,E1,E2,p7,Virion morphogenesis,HCV is replicates by RNA-dependent RNA polymerase,HCV Infection: Worldwide Prevalence,全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了

36、HCV 我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2(1992年） (目前应该是低于该水平；1%左右）,丙型肝炎：全球性健康问题,血液传播 经输血和血制品传播: 自1992年对献血员筛查抗-HCV后 该途径得到了有效控制, 但 经破损的皮肤和黏膜传播: 这是目前最主要的传播方式 性传播 母婴传播 部分HCV感染者的传播途径不明 目前经过血源的管理，丙肝发病率应当有所下降 但有大量病人未被发现和治疗,我国丙型肝炎传播途径,HCV感染的诊断,血清抗HCV（ELISA):不是保护性抗体 无法确定现症或既往感染 血清HCV-RNA (定性、定量、基因型， RT-PCR） 现症感染，病毒复制 抗病毒治疗的指征

37、抗病毒治疗疗程参考和疗效判断 肝组织HCAg、HCV RNA 不常使用,慢性丙型肝炎的适应证： 确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需抗病毒治疗 ALT或AST持续或反复升高 或肝组织学有明显炎症坏死(G2)或中度以上纤维化(S2)者 ALT正常：用普通IFN治疗无明显效果 用PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗有效 丙型肝炎肝硬化：代偿期肝硬化在严密观察下给予 抗病毒治疗 失代偿期肝硬化患者多难以耐受,慢性丙肝的抗病毒治疗,治疗前应进行HCV RNA基因分型（1、4、6型治疗48周，2、3型治疗2448周） PEG-IFN联合利巴韦林治疗方案： PEG-IFN-2a 180g 或P

38、EG-IFN-2b 1.5g/kg体重 每周1次皮下注射 联合口服利巴韦林8001200mg/d 普通IFN联合利巴韦林治疗方案： IFN 3MU5MU 隔日1次肌肉或皮下注射 联合口服利巴韦林8001000mg/d 不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案： 可单用普通IFN、复合IFN或PEG-IFN 治疗中副作用的监测和处理十分重要,慢性丙肝的抗病毒治疗,慢性丙肝是引起肝硬化、肝癌的主要原因之一 PEG-IFN与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案 聚乙二醇干扰素的疗效优于普通干扰素，已成为慢性丙肝抗病毒治疗新的推荐方案（特别是ALT正常者） 早期病毒学变化可以预测持续应答,丙肝治疗小

39、结,聚乙二醇化干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周,HCV基因 2/3型,治疗48周或RGT,停药 或对治疗重新评估,HCV RNA转阴或下降2 log,下降2 log,第12周定量HCV RNA检测,聚乙二醇化干扰素+ 利巴韦林 10001200 mg/天,HCV 基因1型 定量HCV RNA检测,各国指南推荐标准疗程方案,HCV 基因型,治疗应答的定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,治疗过程中病毒学应答情况证实了个体差异存在,时间 (周),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR = 快速病毒学应答 cEVR=完全早期病毒学应答 pEVR=部分早期

40、病毒学应答,HCV RNA阴性 (50 IU/mL),C EVR,HCV RNA下降值 (IU/mL)2 log10,P EVR,无应答,24,RGT个体化治疗策略的意义是, SVR是我们追求的治疗目标 早期应答模式可以预测SVR 固定疗程是导致复发的原因之一,根据不同应答模式 采用不同的疗程/不同的剂量 以达到更高SVR率,RGT个体化策略路线图,延长疗程至72周,RVR、cEVR HCV RNA (),HCV基因型检测,HCV-基因1型,HCV-基因2/3型,聚乙二醇干扰素+利巴韦林 800 mg/天治疗,聚乙二醇干扰素+利巴韦林 10001200 mg/天治疗,非EVR 下降2 log,

41、pEVR 下降2 log， HCV RNA (+),治疗48周,基线时,RVR 检测(4周),EVR 检测(12周),使用强化方案或 新的化合物,RVR HCV RNA (),非RVR HCV RNA (+),治疗24周,延长疗程至 48周,RVR 检测(4周),潜在的抗病毒靶点和治疗途径,目前的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂,未来潜在的抗病毒靶点和治疗途径,干扰素,多聚酶,免疫调节剂,治疗性疫苗,宿主靶点,抗病毒靶点,酶,进入抑制剂,蛋白酶,解旋酶,受体进入,白蛋白干扰素：停止研究,代表性的新的小分子化合物,II/III期临床试验见www.clinicaltrials.gov, 2007/1

42、2,第一代DAA丙肝治疗方案,酶抑制剂,利巴韦林,PEG-IFN,目前资料: 干扰素仍作为联合治疗方案的平台 提高疗效 缩短疗程 需注意副作用,第一代DAA 第二代DAA IFNfree：new hope？,新型小分子化合物的研发进展,117,第一代DAA 第二代DAA IFNfree：new hope？,新型小分子化合物的研发进展,119,Hepatitis D - HDV,35-37nm spherical particle 1.7Kb single-stranded negative RNA folded itself and appears rod-like,Etiology,Etio

43、logy,HBsAg,RNA,HDV antigen,Surface: HBsAg Core: HDAg & HDV RNA,Defective virus requires the presence of HBV for its replication,one antigen-antibody system HDAg: Anti-HDV: anti-HDV IgM anti-HDV IgG,Co-infection: at the same time as HBV infection Super-infection: after HBV infection The risk factors

44、for HDV infection are similar to those for HBV infection (blood or blood products, IVDU),Etiology,Etiology,Epidemiology,HDV only infects people who also have hepatitis B,Hepatitis D is the rarest form of viral hepatitis,HDV感染的诊断,HBsAg（重叠感染或合并感染） 血清HDAg 、抗HD or抗HD -IgM HDV RNA 肝组织HDAg、 HDV RNA,慢性肝炎的预防原则,遵循传染病预防的基本原则 乙型肝炎： 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法 阻断HBV的传播途径也是防止HBV感染的重要方法 丙型肝炎： 丙肝疫苗尚未研制成功 主要是严格筛选献血员，尽可能切断传播途径 丁型肝炎： 预防HBV感染也可预防HDV感染,乙型肝炎疫苗预防,我国于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理 （新生儿，免费） 接种对象：主要是新生儿 其次为婴幼儿和高危人群 全程接种：共3针，按照0、1、6个月程序， 新生儿接种越早越好（出生后24 h内） 母婴传播阻