保护基团在有机合成中的应用.ppt

《保护基团在有机合成中的应用.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《保护基团在有机合成中的应用.ppt（86页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、保护基团在有机合成中的应用现在学习的是第1页，共86页 在有机合成中，许多反应物分子内同时存在着在有机合成中，许多反应物分子内同时存在着几个可以发生反应的部位，而最理想的合成路线是几个可以发生反应的部位，而最理想的合成路线是希望只在所需要的部位上发生反应，而其它部位不希望只在所需要的部位上发生反应，而其它部位不受任何干扰，为了解决这一问题，常常采取保护基受任何干扰，为了解决这一问题，常常采取保护基团的策略，将作用物分子中不希望反应的敏感部位团的策略，将作用物分子中不希望反应的敏感部位用合适的保护基团掩蔽起来，待反应完成后再恢复用合适的保护基团掩蔽起来，待反应完成后再恢复原来的基团。原来的基团。

2、意意 义义现在学习的是第2页，共86页提高有机合成反应的选择性：提高有机合成反应的选择性：一是发现新的高选择性的有机化学反应一是发现新的高选择性的有机化学反应二是利用官能团保护的方法二是利用官能团保护的方法保护基应满足以下条件：保护基应满足以下条件：1.1.容易引入容易引入2.2.保护基形成的结构在后续反应中能稳定存在保护基形成的结构在后续反应中能稳定存在3.3.容易除去容易除去官官 能能 团团 保保 护护现在学习的是第3页，共86页讨论几种主要官能团的保护方法讨论几种主要官能团的保护方法一、醇羟基的保护一、醇羟基的保护二、醛酮羰基的保护二、醛酮羰基的保护三、胺基的保护三、胺基的保护四、羧基的

3、保护四、羧基的保护五、活泼碳五、活泼碳- -氢键的保护氢键的保护现在学习的是第4页，共86页一一 羟基的保护羟基的保护 醇能与烃基化试剂、酰化剂反应，伯、仲醇可以发生氧化，叔醇在酸催化下能脱水，醇羟基能分解Grignard试剂和其它有机金属化合物。若要使分子中其它部位单独起化学反应，而阻止以上各类反应发生时，必须将羟基保护起来。 为什么要保护羟基现在学习的是第5页，共86页1. 一元醇羟基的保护方法一元醇羟基的保护方法常用的保护方式分为两大类：常用的保护方式分为两大类：成酯，成醚成酯，成醚 成成 酯酯 酯在中性过酸性条件下比较稳定，因此可利用生成酯的方酯在中性过酸性条件下比较稳定，因此可利用生

4、成酯的方法保护对酸敏感的羟基。法保护对酸敏感的羟基。 常用的这类保护基有：常用的这类保护基有： 乙酰基乙酰基 -COC2H5，苯甲酸酯苯甲酸酯 甲酰基甲酰基 COCH3 三溴乙氧羰基三溴乙氧羰基 三氯乙氧羰基三氯乙氧羰基Br3CH2CH2OCOCl3CH2CH2OCO现在学习的是第6页，共86页几点说明：几点说明：反应条件及稳定性：反应条件及稳定性：乙酸酐乙酸酐/ /吡啶吡啶溶液溶液( (吡啶即作溶剂，又作碱吡啶即作溶剂，又作碱) )反应活性小的羟基，可在二甲胺基吡啶（反应活性小的羟基，可在二甲胺基吡啶（DMAPDMAP）催化下进行）催化下进行乙酸酯可与大多数还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此

5、很少用作有效地保护基团。乙酸酯可与大多数还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效地保护基团。酰化乙酸酯对氧化剂三氧化铬吡啶是稳定的酰化乙酸酯对氧化剂三氧化铬吡啶是稳定的ROH + (CH3-C)2O CH3C-OROO1）乙酸酯类）乙酸酯类现在学习的是第7页，共86页n应用：应用：在甾类化合物、糖和核苷等化合物中，乙酸酯类比其他在甾类化合物、糖和核苷等化合物中，乙酸酯类比其他酯应用更普遍。酯应用更普遍。n脱除方法：脱除方法：CHCH3 3OH/NHOH/NH3 3（氨解）（氨解）CHCH3 3OH/KOH/K2 2COCO3 3； CHCH3 3OH/CHOH/CH3 3ONaONa（醇

6、（醇解）解）n举例：举例：OHOHOHOAcOHOHAc2O/NaOAc现在学习的是第8页，共86页n通式：通式：n主要用途：主要用途：在乙酸酯或其它酯基存在下在乙酸酯或其它酯基存在下选择性脱甲酰基选择性脱甲酰基。n甲酰化方法：甲酰化方法：9090甲酸或甲乙酸酐甲酸或甲乙酸酐/ /吡啶溶液吡啶溶液n脱除方法：脱除方法：KHCOKHCO3 3/H/H2 2O/CHO/CH3 3OHOH；稀的；稀的NHNH3 3/CH/CH3 3OHOH。 ROH + H-COH HC-OROO2）甲酸酯）甲酸酯现在学习的是第9页，共86页OHCO2OHCO2HHO1. NaBH42. EtCOClOCOEtOC

7、OEtOppenauer氧化O1、KHCO3/H2O/CH3OH2HCOO举例：举例：现在学习的是第10页，共86页ROH + Br3CH2CH2OCCl碱Br3CH2CH2OC OROOROH + Cl3CH2CH2OCCl碱Cl3CH2CH2OC OROO3）三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯）三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯通式：通式：现在学习的是第11页，共86页举例：举例： OOOHHOHOOTceoc2.Zn/AcOHCClRO1.RCOORCOOOHCl3COClO1.2. HCl/H2O/MeOH脱去保护基：脱去保护基：乙酸乙酸/Zn或乙酸或乙酸/Zn-Cu, 室温室温现在学习的是第

8、12页，共86页在糖和核苷酸化学中，苄基广泛地用来保护羟基在糖和核苷酸化学中，苄基广泛地用来保护羟基制备：制备：1 1、醇、醇/ /苄氯苄氯/ /强碱，加热强碱，加热2 2、醇、醇/ /苄氯苄氯/ /氧化银氧化银/DMF/DMF，室温反应，室温反应 成 醚ROH + PhCH2Cl碱RO-CH2Ph1）苄基醚）苄基醚通式：通式：甲醚、甲醚、苄基醚苄基醚、三苯甲基醚三苯甲基醚、叔丁基醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、苄氧基甲醚、叔丁基醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、苄氧基甲醚、四氢吡喃醚四氢吡喃醚THP三甲基硅醚、三乙基硅醚、三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲硅醚叔丁基二甲硅醚等等现在学习的是第13页，共

9、86页n稳定性：稳定性：n苄基醚对苄基醚对氧化剂氧化剂( (高碘酸盐、四乙酸铅等高碘酸盐、四乙酸铅等) )、还原剂还原剂( (氢氢化铝锂等化铝锂等) )、酸、碱酸、碱都相当稳定。都相当稳定。n脱保护：脱保护： 1 1、Pd/HPd/H2 2（钯催化加氢钯催化加氢），），Ranny NiRanny Ni 2 2、Na/NHNa/NH3 3( (液液) )还原还原，Na/Na/乙乙醇醇 现在学习的是第14页，共86页OOHOHHOHOCH3OH/HOOHHOHOOCH3PhCH2Cl/KOHOOCH3PhCH2OPhCH2OPhCH2OHCl/H2OOPhCH2OPhCH2OPhCH2OOH举例：

10、举例：现在学习的是第15页，共86页通式：通式：制备：制备：醇与氯代三苯甲烷醇与氯代三苯甲烷/吡啶吡啶/加热下反应加热下反应醇与苯基三氟硼酸盐醇与苯基三氟硼酸盐(Ph3C+BF4-)/加热加热稳定性：稳定性：对对碱碱和其他和其他亲核试剂亲核试剂稳定稳定，但对，但对酸酸不稳定不稳定 ROH+Ph3CClBROCPh32）三苯甲基醚）三苯甲基醚现在学习的是第16页，共86页特点：特点： 选择行保护伯醇（选择行保护伯醇（由于其体积大，空间效应突出）由于其体积大，空间效应突出）脱除保护基：脱除保护基：(1)80%(1)80%乙酸中回流乙酸中回流(2)HCl/CHCl(2)HCl/CHCl3 3, HB

11、r/AcOH, 0, HBr/AcOH, 0,脱保护基脱保护基(3)(3)将三苯甲基醚吸附在硅胶柱上脱保护基将三苯甲基醚吸附在硅胶柱上脱保护基现在学习的是第17页，共86页举例：举例：1,3-1,3-双双-O-O三苯甲基甘油三苯甲基甘油转变为转变为-甘油棕榈酸单甲酯甘油棕榈酸单甲酯-甘油棕榈酸单酯甘油棕榈酸单酯CH2OHCHOHCH2OHPh3CClC5H5NCH2OCPh3CHOHCH2OCPh3CH2OCPh3CHCH2OCPh3C15H31COClOCOC15H31H2/钯钯黑黑CH2OHCHOCOC15H31CH2OH现在学习的是第18页，共86页n烷基硅基醚烷基硅基醚: ROSiR3

12、 最常见的是三甲基硅基醚最常见的是三甲基硅基醚: ROSiMe3 通式：通式：ROH + Me3SiCl ROSiMe3吡啶ROH + Bu Me2SiCl ROSiMe2Butt咪唑DMF3）烷基硅基醚）烷基硅基醚现在学习的是第19页，共86页保护方法：保护方法： 1 1、DMF/DMF/有机胺有机胺/ /伯醇或仲醇伯醇或仲醇/ /三甲氯硅烷三甲氯硅烷 2 2、伯醇或仲醇、伯醇或仲醇/ /咪唑咪唑/ /二甲叔丁基氯硅烷二甲叔丁基氯硅烷 3 3、其他硅试剂、其他硅试剂 说明：说明： 有机胺，咪唑有机胺，咪唑：有机碱，促进反应进行有机碱，促进反应进行 硅试剂：硅试剂： ROSiMe3，ROSiM

13、e2But, Me3SiNHSiMe3等等现在学习的是第20页，共86页n稳定性：稳定性： 1)1)三甲基硅烷醚对三甲基硅烷醚对三氧化铬三氧化铬、氢解氢解和和温和的还原温和的还原是是稳定稳定的的 2)2)作为醇的挥发性的衍生物，用于醇的气相色谱分析作为醇的挥发性的衍生物，用于醇的气相色谱分析n缺点：缺点： 三甲基硅烷基醚对质子溶剂非常敏感，对酸、碱都不稳定。三甲基硅烷基醚对质子溶剂非常敏感，对酸、碱都不稳定。但是，但是， ROSiMe2But比比ROSiMe3的稳定性高的稳定性高10104 4倍倍 现在学习的是第21页，共86页n脱除方法：脱除方法： 1.THF/TBAF1.THF/TBAF(

14、 (四丁基氟化铵四丁基氟化铵), 2.), 2.酸性条件下水解酸性条件下水解 举例举例OB2lOHOOSiClCH3CH3咪唑1.2.DIBALOB2lOMe2ButSiOOHBu4NF/THFOB2lOOHOH现在学习的是第22页，共86页4 4）四氢吡喃醚）四氢吡喃醚特点：特点： 1 1、对碱、氧化剂、对碱、氧化剂( (碱性碱性) )、还原剂、还原剂( (碱性碱性) )、金属氢化物、金属氢化物、Grignard Grignard 试剂等稳定，试剂等稳定，对酸对酸性不稳定性不稳定 2 2、稀酸脱保护。、稀酸脱保护。缺点缺点：不能在酸性介质中使用；伯、仲、叔醇都可以与四氢吡喃基结合，因此，对：

15、不能在酸性介质中使用；伯、仲、叔醇都可以与四氢吡喃基结合，因此，对于多元醇缺乏选择性的保护；在四氢吡喃环的于多元醇缺乏选择性的保护；在四氢吡喃环的2-位产生了一个手性中心，对于非手位产生了一个手性中心，对于非手性的醇，反应产物为外消旋体混合物，如果醇本身有一个手性中心，与二氢吡喃反应就性的醇，反应产物为外消旋体混合物，如果醇本身有一个手性中心，与二氢吡喃反应就会得到四氢吡喃的非对映体，给提纯和鉴定带来困难。采用会得到四氢吡喃的非对映体，给提纯和鉴定带来困难。采用2-甲氧基丙烯代替二氢吡喃，甲氧基丙烯代替二氢吡喃，就不会产生新的手性中心。就不会产生新的手性中心。O+OHOR干HClORH3O+O

16、OHROH+*缩醛通式：通式：现在学习的是第23页，共86页特点：特点：形形成四氢吡喃醚时引入了一个手性中心，如果被保护成四氢吡喃醚时引入了一个手性中心，如果被保护 的的醇是一个对映异构体时将得到一对非对映体，对分离不利。醇是一个对映异构体时将得到一对非对映体，对分离不利。 O+OHOR干HClORH3O+OOHROH+*对映体R型R,S-R,R非对映体的熔点、沸点非对映体的熔点、沸点、溶解度等物理性质不、溶解度等物理性质不同，不能一起分离。同，不能一起分离。现在学习的是第24页，共86页HOCH2C CHO干 HClOOCH2C CH1.C2H5MgBr2.CO2OOCH2C C CO2Mg

17、BrH3OHOCH2C C CO2H例例1：现在学习的是第25页，共86页OHOOO干HClOOLiAH4OOOHPhCOClOOO COPhH2OH+OO COPhH例例2：现在学习的是第26页，共86页2.二元醇羟基的保护n1,2或1,3-二醇的保护方法有:环缩醛、环缩酮、碳酸酯（COCl2）或环酯等方法。n环缩醛、环缩酮类在许多中性和碱性介质中稳定，在烃化和酰化所需条件中不受影响，对CrO3/吡啶、过氧酸、Pb(OAc)4、Ag2O、碱性KMnO4、Oppenauer等氧化条件以及对NaBH4、LiAlH4、Na-Hg等还原条件都很稳定。对酸性水解很敏感，可以用此方法除去这类保护基。n碳

18、酸酯（COCl2）:碱性试剂处理（LiOH，H2O)n例如：由D-（+）-葡萄糖合成维生素C现在学习的是第27页，共86页HOHOOHHOCHOCH2OHHOHOOHHOCH2OHCH2OHH2/Cu-Cr醋酸菌C OHOOHHOCH2OHCH2OHOHHOH2CHHOHHHOOCH2OHD-葡萄糖L-山梨醇L-山梨糖(CH3)2COOOH2CHOHHOOCH2OHH3CCH3H3CCH3现在学习的是第28页，共86页KMnO4OOH2CHOHHOOCOOHH3CCH3H3CCH31.H2OH/H+2.CH3OH/H+C OHOOHHOCH2OHCOOCH3CCHOOHHOCH2OHCOOHC

19、H3ONaHOHClCCHOHOCH2OHCHOOO现在学习的是第29页，共86页3.酚羟基的保护2）缩醛衍生物法）缩醛衍生物法：OHONaNaOHCH3IOCH3HIor HBr/AcOH回流OH1）醚类保护法）醚类保护法：ONaOHClCH2OCH3/C6H5CH3OCH2OCH3H2SO4/AcOH现在学习的是第30页，共86页3）羧酸酯衍生物法羧酸酯衍生物法:OHOCCH3+CH3COClCOClCH3CH2OCOClOOCC6H5OOCOCH2CH3OH2OH现在学习的是第31页，共86页二、二、 羰基的保护羰基的保护n意义意义：羰基具有多种的反应性能，是有机化学：羰基具有多种的反应

20、性能，是有机化学中最易发生反应的活性官能团之一。在具有多中最易发生反应的活性官能团之一。在具有多官能团的有机物合成中，往往要遇到羰基的保官能团的有机物合成中，往往要遇到羰基的保护问题。护问题。n保护方法保护方法：保护方法有缩醛及缩酮化法、硫：保护方法有缩醛及缩酮化法、硫代缩醛缩酮法，转化为烯醇醚及烯胺衍生物代缩醛缩酮法，转化为烯醇醚及烯胺衍生物法，转化为缩氨脲、肟和腙法及其它方法。法，转化为缩氨脲、肟和腙法及其它方法。现在学习的是第32页，共86页HHOOHOOHTosOHHHOOO2. H3OHHHOCOOH3ClPhO3H1.O1. 缩醛及缩酮化缩醛及缩酮化现在学习的是第33页，共86页n

21、特点：特点： 对碱、氧化剂（碱性）、还原剂（对碱、氧化剂（碱性）、还原剂（Na+Na+液、液、Na+ROHNa+ROH）金属氢化物金属氢化物(LiAlH(LiAlH4 4、NaBHNaBH4 4) )、催化氢化、催化氢化、GrignardGrignard试试剂、亲核试剂等稳定，剂、亲核试剂等稳定，酸性条件下不稳定。酸性条件下不稳定。稀酸脱保护，甚至很弱的草酸、酒石酸或离子交换树稀酸脱保护，甚至很弱的草酸、酒石酸或离子交换树脂都能有效的脱保护基。脂都能有效的脱保护基。 常用的保护试剂是常用的保护试剂是乙二醇、乙二醇、1,3-1,3-丙二醇丙二醇现在学习的是第34页，共86页RCH(R)OHSCH

22、2CH2CH2SHCR(R)HSS硫代缩酮硫代缩酮2. 硫代缩醛、缩酮化硫代缩醛、缩酮化1）硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，）硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，在在HgCl2存在下容易分解存在下容易分解。2）脱除条件：）脱除条件：HgCl2/H2O 或或 Raney Ni/H2现在学习的是第35页，共86页举例举例 1：CMeO2COMeHSCH2CH2SHBF3室室温温CMeO2CSMeS1.LiAlH42.CrO3/吡吡啶啶COHCSMeSHgCl2/CdCO3丙丙酮酮COHCOMe现在学习的是第36页，共86页举例举例 2：AcOHOOHHH2. LiAlH43

23、.RaneyNiHSOH1.HOHHHOOHHH现在学习的是第37页，共86页n特点：特点：n1 1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，但是在金属盐，如但是在金属盐，如HgClHgCl2 2或或Cu/CuClCu/CuCl2 2存在下容易水解，得存在下容易水解，得到醛酮。到醛酮。n2 2、脱除条件：、脱除条件：HgClHgCl2 2/H/H2 2O O或或Raney Ni/HRaney Ni/H2 2现在学习的是第38页，共86页n在天然产物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物保护羰基在天然产物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物保护羰基

24、 （1 1）烯醇醚）烯醇醚HOOHOEtOHOHOMeMgBrHClMe1233. 转化为烯醇醚及烯胺衍生物转化为烯醇醚及烯胺衍生物现在学习的是第39页，共86页1. .,-,-不饱和酮不饱和酮与与原甲酸酯原甲酸酯或者或者2,2-2,2-二甲氧基丙烷二甲氧基丙烷在酸性催化剂存在酸性催化剂存在下，转变为稳定的在下，转变为稳定的烯醇醚烯醇醚2.2.烯醇醚烯醇醚在碱性条件下几乎都稳定，对酸十分敏感在碱性条件下几乎都稳定，对酸十分敏感，所以可，所以可在酸性条在酸性条件下脱去保护基件下脱去保护基 3.3.饱和酮难以在此条件下反应。由此为饱和酮难以在此条件下反应。由此为选择性保护选择性保护、-不饱和不饱和

25、酮酮提供了较好的方法提供了较好的方法 现在学习的是第40页，共86页(2)(2)烯胺衍生物烯胺衍生物 OOOOOH四氢吡咯/MeOH回流2.EtOH/H2O回流1. LiC CH /DMF87%NC CH现在学习的是第41页，共86页 现在学习的是第42页，共86页(1)缩氨脲缩氨脲OOHH2O,回流2.NaNO2/HCl1.NaBH4/THFOClCCH2OAcOSCZ/HCl,Py,MeOHNOHOClCAcOH2CNOOHOCCH2OHONHCONH2NHCONH2式中 SCZ代表氨基脲4 转化为缩氨脲、肟和腙转化为缩氨脲、肟和腙现在学习的是第43页，共86页说明：说明：n缩氨脲对缩氨脲

26、对硼氢化钠、硼氢化锂、酯的水解硼氢化钠、硼氢化锂、酯的水解和和Oppenauer氧化氧化条条件都很稳定件都很稳定1.脱除保护基：脱除保护基：用用亚硝酸盐亚硝酸盐或或乙酰丙酮乙酰丙酮在温和条件下处理使羰基再在温和条件下处理使羰基再生生 现在学习的是第44页，共86页（2 2）肟）肟说明：说明： 1. 肟对反应条件的稳定性肟对反应条件的稳定性与缩氨脲相似与缩氨脲相似 2. 脱除保护基：脱除保护基：1）用亚硫酸氢钠裂解，）用亚硫酸氢钠裂解，2）用臭氧、亚硝酸）用臭氧、亚硝酸氧化裂解氧化裂解COH2N OHCN OH肟现在学习的是第45页，共86页n在低温下用在低温下用亚硝酰氯亚硝酰氯处理酮肟得到处理

27、酮肟得到亚硝酸酯亚硝酸酯，后者，后者水解水解成原来的酮成原来的酮CNOHCNCONOCl/无水吡啶-20ONOH2O现在学习的是第46页，共86页CONO2H2NHNNO2NO2NO2CNNH2,4 二硝基苯腙（3）取代腙取代腙说明：说明：、等条件下，等条件下，2,4-二硝基苯腙都二硝基苯腙都稳稳定定用用或或，（KHCO3/乙二醇）及用乙二醇）及用都都可能使可能使羰基再生羰基再生 现在学习的是第47页，共86页ONDNP,H2SO4,MeOH室温1.BH3 THF2.OH- H2ONH Ph(NO2)2N NH Ph(NO2)2OHOOH1.O3/EtOAc,-782.NaHSO3,MeOH,

28、回流80%65%70%举例：举例：现在学习的是第48页，共86页n抗酸不耐碱的保护基。抗酸不耐碱的保护基。n用丙二腈通过用丙二腈通过KnoevenagelKnoevenagel缩合来完成。缩合来完成。 HArOCNCNHArCNCNCH3N2-N2CH3ArCNCNCH3ArO(丙二睛)NaOH NCHORH+CNCNE3N/EtOHNRRHCNNC5、二氰乙烯基化合物、二氰乙烯基化合物现在学习的是第49页，共86页n讨论：讨论：n对于羰基来讲，唯一的一个抗酸保护基。对于羰基来讲，唯一的一个抗酸保护基。n稳定条件：稳定条件：Friedel-CraftsFriedel-Crafts酰化反应的条件

29、、无机酸、磺酰氯酰化反应的条件、无机酸、磺酰氯存在等条件下。存在等条件下。n脱除条件：脱除条件：浓碱溶液处理，脱去保护基。浓碱溶液处理，脱去保护基。现在学习的是第50页，共86页三、三、 氨基的保护氨基的保护氨基具有易氧化、烃化、酰化等特点，因此在分子的其他部位氨基具有易氧化、烃化、酰化等特点，因此在分子的其他部位进行反应时经常需要保护进行反应时经常需要保护主要保护的方法有：主要保护的方法有： 1、生成酰胺基、生成酰胺基 2、生成苄胺或三苯甲基衍生物、生成苄胺或三苯甲基衍生物 3、与金属离子形成螯合物、与金属离子形成螯合物 氨基酰化是保护氨基最重要、最常用的方法氨基酰化是保护氨基最重要、最常用

30、的方法现在学习的是第51页，共86页1、生成酰胺、生成酰胺 1)简单酰胺：简单酰胺：甲酰胺，甲酰胺，乙酰胺乙酰胺，苯甲酰胺，苯甲酰胺2)复杂酰胺：复杂酰胺：三氟乙酰胺三氟乙酰胺，叔丁氧酰胺叔丁氧酰胺，苄酰胺苄酰胺等等3)酰亚胺：酰亚胺：邻苯二甲酰亚胺邻苯二甲酰亚胺现在学习的是第52页，共86页RNH2 + CHOOCCH3OCHNHRORNH2 + HCOOHNCN 0CHNHORRNH2 + HCOOHCHNHRO (98%)有时共沸脱水甲酸1) 简单酰胺简单酰胺(1)甲酰胺甲酰胺现在学习的是第53页，共86页特点：特点：1 1、保护基比较稳定，广泛用于肽的合成、保护基比较稳定，广泛用于肽的

31、合成2 2、优点在于方法简单，去保护基条件也很温和、优点在于方法简单，去保护基条件也很温和甲酰基的脱除：甲酰基的脱除： 1. HCl/H1. HCl/H2 2O O， 2. NaOH/H2. NaOH/H2 2O O CHHCNHRCO2HOCHCO2MeH2NRCHHCNHRCNHOOCHCO2MeRANCN现在学习的是第54页，共86页举例：举例：药物安乃近药物安乃近的合成用到的合成用到甲酰化甲酰化保护保护 NNCH3CNH2PhOH3C HCOOH(CH3)2SO4/NaOHNNCH3CNCHOPhOH3CNNCH3CNHCH3PhOH3CNNCH3CN(CH3)CH2SO3NaPhOH

32、3CCH3H2SO4/H2O安乃近NNCH3CNHCHOPhOH3C甲基化脱保护现在学习的是第55页，共86页n(2)(2)乙酰胺乙酰胺n方法方法1 1n方法方法2 2n说明：说明： 用乙酰基保护氨基比用甲酰基更多，以为它比甲酰基更稳定用乙酰基保护氨基比用甲酰基更多，以为它比甲酰基更稳定RNH2 + CH3COClCH3CNHRO(CH3CO)2ORNH2 + CH3COOHCH3CNHRON=C=N现在学习的是第56页，共86页在肽类和核苷酸的合成中在肽类和核苷酸的合成中，由于脱乙酰基所需的酸或碱性，由于脱乙酰基所需的酸或碱性条件，常常影响到使分子的它部位，使得条件，常常影响到使分子的它部位

33、，使得乙酰基的应乙酰基的应用受到限制用受到限制乙酰基的稳定性顺序：乙酰基的稳定性顺序： 乙酰基乙酰基 单氯代乙酰基单氯代乙酰基 双氯代乙酰基双氯代乙酰基 三氯代乙酰基三氯代乙酰基 三氟三氟代乙酰基代乙酰基现在学习的是第57页，共86页n说明：说明： 与甲酰基、乙酰基相比，苯甲酰作保护基不太常用，因为它与甲酰基、乙酰基相比，苯甲酰作保护基不太常用，因为它太稳定太稳定。 稳定性顺序：稳定性顺序：对甲氧基苯甲酰胺对甲氧基苯甲酰胺 苯甲酰胺苯甲酰胺乙酰胺乙酰胺 甲酰胺甲酰胺RNH2 + CClOCNHOR(3) 苯甲酰胺及有关化合物苯甲酰胺及有关化合物现在学习的是第58页，共86页说明：说明： 由于三

34、个氟原子的强烈拉电子作用，其羰基很容易被亲核试剂进攻，由于三个氟原子的强烈拉电子作用，其羰基很容易被亲核试剂进攻，因此，可以在弱碱性条件下脱去保护基因此，可以在弱碱性条件下脱去保护基(NH(NH3 3,NaOH/H,NaOH/H2 2O,Ba(OH)O,Ba(OH)2 2/H/H2 2O O、碱性离子交换树脂等）。、碱性离子交换树脂等）。R-NH2(F3CC)2OF3C-C-NHROO2)结构复杂的酰胺结构复杂的酰胺(1)三氟乙酰基三氟乙酰基现在学习的是第59页，共86页举例：举例：胸腺嘧啶核苷的合成胸腺嘧啶核苷的合成AcOOCH2OAcOAcNHCOCF3OAcAcOONNOOCH3HCH2

35、OAcOAcNHCOCF3AcOOCH2OAcOAcNHCOCF3BrNH3/CH3OH5日，室温ONNOOCH3HCH2OHOHNH2HO现在学习的是第60页，共86页脱除条件：脱除条件： 1 1）温和的酸性条件脱保护基）温和的酸性条件脱保护基 2 2）Na/Na/液氨还原液氨还原 3 3）催化加氢）催化加氢RNH2 + Cl-C-OCH2C6H5OB-ORNH-C-OCH2C6H5苄氧甲酰胺(2)苄氧甲酰酯苄氧甲酰酯 (Cbz) n制备：制备：胺和胺和苄氧甲酰氯苄氧甲酰氯反应：反应：现在学习的是第61页，共86页CORNHOCH2 H+HClRNH2 HCl + CO2 + CH3催化加氢

36、的产物是甲苯、二氧化碳和氯化氢，产物容易分离。催化加氢的产物是甲苯、二氧化碳和氯化氢，产物容易分离。这一特性使得苄氧羰基保护法在肽的合成中得到广泛应用这一特性使得苄氧羰基保护法在肽的合成中得到广泛应用现在学习的是第62页，共86页n特点：特点：1.1.叔丁氧甲酰氯很活泼，叔丁氧甲酰氯很活泼，0 0度就能反应度就能反应2.2.叔丁氧酰胺键叔丁氧酰胺键对氢解、碱十分稳定对氢解、碱十分稳定，在酸中不稳定在酸中不稳定，常用的酸是：，常用的酸是：F3CCOOH/CHCl3RNH2 + ClCOO低温RNHCOOCRNH2 + N2COOCRNHCOOC(3) 叔丁氧甲酰胺叔丁氧甲酰胺 (Boc)保护：保

37、护：现在学习的是第63页，共86页(4)(4)其它氨基甲酸酯型其它氨基甲酸酯型 (1)(1)注：注：该基团比叔丁氧基更易脱去该基团比叔丁氧基更易脱去(5)(5)一些一些-取代的烷氧羰基衍生物，其取代的烷氧羰基衍生物，其-取代基具有协助脱除的作用，如：取代基具有协助脱除的作用，如： COMeMeCO现在学习的是第64页，共86页CH3SCH2CH2OCNHROOCH3SCH2CH2OCNHROOONaOH/CH3OH/H2O室温RNH2 + CH3SOOOH + CH2CH2 + CO2Ar-SO2-CH2CH2-OC-NHROAr-SO2H +CO2+CH2 CH2+RNH2例例1 1例例2

38、2现在学习的是第65页，共86页5)酰亚胺衍生物酰亚胺衍生物常用的是常用的是邻苯酰亚胺邻苯酰亚胺CCNOORH2N-NH2CCOONHNHRNH2脱除方法：脱除方法：1 1、酸性条件下加热水解、酸性条件下加热水解2 2、碱性条件下水解、碱性条件下水解3 3、肼解。反应条件更温和，有时在室温下即可肼解。反应条件更温和，有时在室温下即可( (特点特点) )。现在学习的是第66页，共86页1)1)主要形成主要形成烯丙基烯丙基、苄基苄基和和三苯甲基三苯甲基衍生物衍生物2)2)烯丙基烯丙基、苄基衍生物苄基衍生物对酸、碱、格式试剂、还原剂都稳定对酸、碱、格式试剂、还原剂都稳定( () )3)3)脱除方法：

39、脱除方法：Pd/C-HPd/C-H2 2, Na/NH, Na/NH3 3( (液液) ) ( () )R2N CH2PhH2/Pd-C Na-NH3()R2NH + CH3Ph2、烷基和芳基衍生物、烷基和芳基衍生物现在学习的是第67页，共86页1) 1) 烯丙基衍生物烯丙基衍生物n反应条件：反应条件：烯丙溴烯丙溴/DMF/K/DMF/K2 2COCO3 3，2 2 在碱性条件下异构化为在碱性条件下异构化为3.3.NNNNXHX= NH,O, 1.NNNNXHCH2CHCH2NNNNXHCHCHCH32.3.H现在学习的是第68页，共86页n2) 2) 苄基衍生物苄基衍生物n举例：举例：n如果

40、用苄胺进行亲核取代反应，可以在分子中引入一个胺基。然后如果用苄胺进行亲核取代反应，可以在分子中引入一个胺基。然后再去掉苄基，该方法在有机合成中也是一个重要反应。再去掉苄基，该方法在有机合成中也是一个重要反应。例如，由例如，由5-5-溴尿嘧啶合成溴尿嘧啶合成5-5-甲氨基尿嘧啶：甲氨基尿嘧啶：R NH2 + BrCH2Ph碱R NHCH2Ph现在学习的是第69页，共86页高温，封闭系统，高温，封闭系统，反应缓慢反应缓慢HNNBrOOHPhCH2NHMe180190HNNNOOHCH2PhCH3H2Pd/CHNNNHOOHCH3NH2CH3现在学习的是第70页，共86页n3 3）三苯甲基衍生物）三

41、苯甲基衍生物说明：说明： 1 1）三苯甲基的）三苯甲基的作用对胺基可以起到很好保护作用。作用对胺基可以起到很好保护作用。 2 2）脱除方式：脱除方式：A.A.催化加氢催化加氢，B.B.不同于苄基的是不同于苄基的是, ,三苯甲基在三苯甲基在温和温和的酸性条件下即可脱掉保护基的酸性条件下即可脱掉保护基( (如如HOAc/HHOAc/H2 2O/30 O/30 或或 F F3 3CCOOH/HCCOOH/H2 2O/-5)O/-5)RNH2 + Ph3CBr(Cl) BRNHCPh3现在学习的是第71页，共86页举举 例例POOCH2PhOAgOCH2CHROCH2ORPOOCH2PhOCH2CHR

42、OCH2ORNaIPOONaOCH2CH2NHOCH2CHROCH2ORCPh390% HOAc100, 1分钟POOOCH2CH2NH3OCH2CHROCH2OROCH2CH2NHCPh3Ph3CNHCH2CH2I碘离子亲核取代现在学习的是第72页，共86页n该方法是利用氮原子上的孤对电子对与金属形成螯合物。该方法是利用氮原子上的孤对电子对与金属形成螯合物。n主要用来保护主要用来保护-和和-氨基酸氨基酸的胺基的胺基 例例1 1：酪氨酸酚羟基苯乙酰化酪氨酸酚羟基苯乙酰化 H2NCHCOCuOCH2HOPhCOClH2NCHCOCuOCH2PhCOO-氨基酸螯合物螯合物3、与金属离子形成螯合物、

43、与金属离子形成螯合物现在学习的是第73页，共86页CCH2NH2OOCCH2NH2OOCuOHCHCNH2OCuOCH3CHOCHCNH2OCuOCHCH3OHCHCHNH2COOHH3COH苏氨酸甘氨酸的铜合物:脱保护例例2 甘氨酸合成苏氨酸甘氨酸合成苏氨酸保护基的脱除：保护基的脱除：用用H2S处理很容易破坏复合物。处理很容易破坏复合物。现在学习的是第74页，共86页 1. 1. 羧基是羟基与羰基组成的羧基是羟基与羰基组成的p-p-共轭体系，它的保护分为共轭体系，它的保护分为羰基的羰基的保护保护和和羟基的保护羟基的保护( (羧基的保护在更情况下是羟基的保护羧基的保护在更情况下是羟基的保护)

44、) 2. 2. 通常用形成酯的形式来保护羟基通常用形成酯的形式来保护羟基 3. 3. 酯化法分为酯化法分为直接酯化法直接酯化法和和间接酯化法间接酯化法 R-C-OHOp-共轭 四、羧基的保护四、羧基的保护现在学习的是第75页，共86页通式：通式： 酯化反应是可逆的，需要出去反应中产生的水。酯化反应是可逆的，需要出去反应中产生的水。常用的方法是：常用的方法是：(1) (1) 加入惰性溶剂（苯加入惰性溶剂（苯,CCl,CCl4 4,HCCl,HCCl3 3等）共沸去水等）共沸去水(2) (2) 加入脱水剂除水加入脱水剂除水RCOH + ROH RCOROOH2O1.直接酯化法直接酯化法现在学习的是

45、第76页，共86页RCOOHCH3OHH+RCOOCH3H2O缩酮CH3CH3COCH3OCH3H2OH+CH3CH3CO2CH3OHH+(3) (3) 甲酯形成过程中用此方法除水较困难。甲酯形成过程中用此方法除水较困难。 可用丙酮二甲基缩醛来促进该反应可用丙酮二甲基缩醛来促进该反应 缩酮的作用：与水反应缩酮的作用：与水反应现在学习的是第77页，共86页RCOOH+NCNRCOO C NHN+RCOO C NHNROHRCOOC NRHHNOO-代酰基脲代酰基脲是一个活性酰基化试剂，当它遇到醇、胺是一个活性酰基化试剂，当它遇到醇、胺时很容易发生反应，生成相应的酯和酰胺时很容易发生反应，生成相应

46、的酯和酰胺 O- -代酰基脲代酰基脲（4）在）在DCC作用下成酯作用下成酯现在学习的是第78页，共86页（5 5）三氟乙酸酐催化羧酸和醇直接酯化）三氟乙酸酐催化羧酸和醇直接酯化 +RCOOH(CF3CO)2ORCOCCF3O OCF3CO2H混合三氟乙酸酐 +RCOCCF3O OROHRCOROCF3COHO现在学习的是第79页，共86页酰卤、酸酐酰卤、酸酐的醇解及的醇解及酯交换酯交换都可以看做间接法，可以方都可以看做间接法，可以方便的制备羧酸酯。便的制备羧酸酯。2.间接酯化法间接酯化法RCOOH + (CH3)2C=CH2R COC(CH3)3ORCOOH +OOR COO现在学习的是第80

47、页，共86页RCO2H+HOCH2C(CH3)2NH2RONCH3CH3R C OH +OHOCH2C(CH3)2NH2NOHHORCH3CH3-H2O-H2ONORCH3CH32-噁唑啉3、羧基中羰基的保护、羧基中羰基的保护形成形成 2-噁唑啉衍生物噁唑啉衍生物现在学习的是第81页，共86页n羧基中羰基的保护之二：羧基中羰基的保护之二：RCO2H + HNCH3CH3CH3CH3RCONHNOCH3CH3RRC N CH2OH CMe2-H现在学习的是第82页，共86页1.1.碱性水解：碱性水解：简单烷基酯一般在碱性条件下水解简单烷基酯一般在碱性条件下水解2.2.酸性水解酸性水解：叔丁酯、四

48、氢吡喃酯、叔丁酯、四氢吡喃酯、2,4,6-2,4,6-三甲三甲 氧基苄酯、二苯甲基酯等氧基苄酯、二苯甲基酯等3.3.催化氢解催化氢解：苄基酯苄基酯, ,取代苄基酯及苄氧甲基酯取代苄基酯及苄氧甲基酯4、脱除方法、脱除方法现在学习的是第83页，共86页n例例1 1：碱性水解：碱性水解n例例2 2：酸性水解：酸性水解RCOOR+NaOH ROH+RCOONaHROOH+NaRCOO C(CH3)3ArSO3H/RCOOH + (CH3)3C CH2RCOO CH2CH3CH3CH3HRCOOHCH3CH3CH3+ HOCH2现在学习的是第84页，共86页n例例 3 3：催化氢解：催化氢解n例例 4 4：青霉素的合成中苄酯用青霉素的合成中苄酯用H2/Pd-C除去除去 RCOO CH2Pd/CRCOOHCH3H2NSPh3CHNOCO2CH2PhH2Pd/CNSPh3CHNOCO2HH3O+NSPh3CHNO现在学习的是第85页，共86页n例例 5 5：以以谷氨酸谷氨酸制备制备谷酰胺谷酰胺 CO2CO2HHNH31.PhCH2COCl2. PhCH2OHCO2CH2PhCO2HHNHCCH2PhO1. PCl52. NH3CO2CH2PhCONH2HCO2CONH2HNH3H2/PdNHCCH2Ph现在学习的是第86页，共86页