免疫缺陷性疾病xu.ppt

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1、免疫缺陷性疾病xu现在学习的是第1页，共41页一、概念免疫缺陷病：免疫缺陷病：免疫系统中的任何成分缺失或功能不全免疫系统中的任何成分缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病，涉而导致免疫功能障碍所引起的疾病，涉及免疫器官、免疫细胞、免疫分子和信及免疫器官、免疫细胞、免疫分子和信号转导分子的缺陷。号转导分子的缺陷。现在学习的是第2页，共41页造血干细胞造血干细胞淋巴干细胞淋巴干细胞 髓红系干细胞髓红系干细胞前前B细胞细胞前前T细胞细胞单核细胞单核细胞中性粒细胞中性粒细胞B淋巴细胞淋巴细胞T淋巴细胞淋巴细胞记忆记忆B细胞细胞浆细胞浆细胞网状细胞发育不全网状细胞发育不全SCIDDiGeorge综

2、合症综合症胸胸 腺腺BLSWA 综合症综合症SCID选择性免疫球选择性免疫球蛋白缺乏症症蛋白缺乏症症性联高性联高IgM综合症综合症CVIDXLA白细胞粘附无能白细胞粘附无能懒白细胞懒白细胞综合症综合症先天无粒先天无粒细胞血症细胞血症慢性肉芽肿慢性肉芽肿免疫细胞分化途径与免疫细胞分化途径与免疫缺损免疫缺损现在学习的是第3页，共41页二二. . 分类分类 原发性免疫缺陷病：(primary immunodeficiency disease, (primary immunodeficiency disease, PIDD)PIDD) 遗传因素 免疫系统器官发育不全 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 联合免

3、疫缺陷 非特异免疫缺陷（吞噬细胞、补体系统缺陷） 继发性免疫缺陷病： (secondary immunodeficiency secondary immunodeficiency disease, SIDD) disease, SIDD) 伴随其它疾病 营养不良 肿瘤 感染：HIV 其它：手术、创伤、烧伤、脾切除 免疫抑制治疗现在学习的是第4页，共41页三. 免疫缺陷病的一般特征:感染：最常见的表现，死亡的主要原因。细胞免疫应答缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染体液免疫应答缺陷：易患化脓性细菌感染伴发恶性肿瘤、自身免疫病：防御、自稳、监视、调控异常。肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者正常人100-30

4、0倍自身免疫病发生率高于正常人多倍。多系统受累和症状的多变性：可累及全身各个系统。遗传倾向性：发病年龄：原发性免疫缺陷病：儿童居多，占一半以上。继发性免疫缺陷病： AIDS：成人居多，男女。现在学习的是第5页，共41页四.常见的原发性免疫缺陷性疾病现在学习的是第6页，共41页（一）严重（一）严重联合联合型型免疫缺陷免疫缺陷( (Severe Combined ImmunodeficiencySevere Combined Immunodeficiency，SCID)SCID)特点：特点： 细胞和体液免疫联合缺陷；细胞和体液免疫联合缺陷；遗传方式：性联或常染色体隐性遗传；遗传方式：性联或常染色体

5、隐性遗传；症状：症状： 婴幼儿期无法控制的反复感染；婴幼儿期无法控制的反复感染；治疗：治疗： 早期的骨髓移植。早期的骨髓移植。现在学习的是第7页，共41页网状细胞不发育网状细胞不发育 （Reticular DysgenesisReticular Dysgenesis）：）： T T、B B、NKNK、Mo/MMo/M均缺乏，突变基因不清楚，患儿仅均缺乏，突变基因不清楚，患儿仅能存活数天。能存活数天。2.2. 淋巴细胞不发育淋巴细胞不发育 ： RAG1/RAG2(RAG1/RAG2(重组活化酶）。重组活化酶）。RAGRAG缺陷导致缺陷导致TCRTCR和和 BCRBCR基因不能成功重排和表达，引起

6、基因不能成功重排和表达，引起SCIDSCID。现在学习的是第8页，共41页4. 腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷）和嘌呤核苷 磷酸化酶（磷酸化酶（PNP)缺陷引起的缺陷引起的SCIDADA或或PNP缺失导致缺失导致dATP或或dGTP在细胞内积蓄，对在细胞内积蓄，对早期早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段，引起阶段，引起SCID.FDA批准的人类历史上的首次基因治疗：在批准的人类历史上的首次基因治疗：在ADA缺失患缺失患者身上进行。者身上进行。现在学习的是第9页，共41页GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟

7、嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷 脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B 细胞增殖障碍细胞增殖障碍ADA与与 PNP 基因基因突变造成免疫缺陷突变造成免疫缺陷的途径的途径现在学习的是第10页，共41页SCID 病因病因百分比百分比遗传特性遗传特性障碍细胞障碍细胞突变基因突变基因人类人类SCID的分类的分类网状细胞不分化1%AR所有血细胞Pu-1IF?淋巴细胞发育不良20ART, BRAG 1/210性联T, NKIL-2RCT细胞发育不良50ART, NKJAK-3ADA缺失20ART, B,NKADA基因现在学习的是第11页，共41页5 %5 %5

8、0 %20 %20 %常染色体隐常染色体隐性性 SCIDSCIDX-X-联联SCIDSCIDADA ADA 缺陷缺陷PNP PNP 缺陷缺陷其他原因（其他原因（TCR TCR 及及I L-2I L-2免疫缺陷免疫缺陷MHC MHC 表达缺陷缺表达缺陷缺陷产生）陷产生）现在学习的是第12页，共41页(二二) T 细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷 (Deficiency of T Lymphocytes)以以T细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷为主，患者反复发生致命性病为主，患者反复发生致命性病 毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。1. 先天性胸腺发育不全先天性胸腺发育不全 (Digeo

9、ge综合征综合征)胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良细胞水平： T细胞不能成熟表现：Tcell缺乏，细胞免疫缺陷症状：易患病毒、真菌感染自身免疫病，恶性肿瘤现在学习的是第13页，共41页2. TCR信号转导障碍信号转导障碍 CD3CD3- -链缺陷；链缺陷； CD3CD3- -链缺陷链缺陷; ; ZAP-70 ZAP-70。fynPLCCa+ZAP-70激酶链的信号整合激酶链的信号整合转录因子被活化转录因子被活化早期基因早期基因 IL-2 IL-2基因基因 IL-2R IL-2Ra a基因基因CD4TCRLCK PI-3kCD45CD28CD3CD45

10、使使Lck去磷酸化而去磷酸化而激活；激活；Lck造成造成CD3的的ITAM磷磷酸化；酸化；ITAM与与fyn，ZAP-70结结合合，激活，激活PLC，Ca 2+上调；上调；CD28激活激活PI-3K，激活，激活转录因子。转录因子。T细胞活化过程中的信号转导细胞活化过程中的信号转导现在学习的是第14页，共41页(三三) B 细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷 (Deficiency of B Lymphocytes)B细胞发育受阻或活化障碍引起抗体减少甚至缺无，导致体液免细胞发育受阻或活化障碍引起抗体减少甚至缺无，导致体液免疫应答缺陷，表现为反复的胞外寄生菌感染。疫应答缺陷，表现为反复的胞外寄生菌感染。现

11、在学习的是第15页，共41页性联无丙种球蛋白血症性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia, XLA), Bruton病病染色体水平：X染色体长臂(q21.3-q22) Btk基因突变。转录水平：B细胞Ig重链重排正常，但Ig的轻链基因重排和表达有缺陷细胞水平：B细胞不能发育成熟表现：外周血或淋巴组织中B细胞很少或无，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细胞数目和功能基本正常。症状：反复化脓性感染现在学习的是第16页，共41页性联无免疫球蛋白血症（性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton 病病 a1 a2 b g

12、 白蛋白球蛋白（a） （b） (c)现在学习的是第17页，共41页 BBCRTCR外来抗原外来抗原MHCIITh细胞因子细胞因子(IL-4, 5 ets.)CD40LCD40B细胞活化细胞活化的双信号模的双信号模型型2. 性联高性联高IgM血症（血症（XLHM）病因：病因：CD40L基因突变或表达障碍基因突变或表达障碍特点：特点：B细胞不能活化，不能发生类别转换，血细胞不能活化，不能发生类别转换，血 清中清中IgG、IgA含量极低，含量极低，IgM偏高。偏高。 IgM 多为自身抗体。多为自身抗体。表现：易发生胞外细菌感染。表现：易发生胞外细菌感染。现在学习的是第18页，共41页3. 选择性选择

13、性IgA缺陷缺陷(selective IgA deficiency) )选择性选择性IgA缺陷是最常见的选择性缺陷是最常见的选择性Ig缺陷，缺陷，IgA低，但低，但IgG、IgM正常或略高，无症状或轻度的肺部感染，少数正常或略高，无症状或轻度的肺部感染，少数伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。4. 普通变异型免疫缺陷普通变异型免疫缺陷(不典型免疫缺陷)(Common variable immunodeficiency disease, CVID)是对目前尚无法归类得原发性免疫缺陷性疾病的统称。是对目前尚无法归类得原发性免疫缺陷性疾病的统称。主要诊断依据是反复感染、血

14、清免疫球蛋白偏低和体液主要诊断依据是反复感染、血清免疫球蛋白偏低和体液免疫应答障碍。免疫应答障碍。AGMBBB浆细胞 CVID现在学习的是第19页，共41页IgA 浆细胞XLAbtk基因突变淋巴干 细胞前B细胞sIgMT T T TTXHLMCD40L基因缺陷成熟细胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB记忆细胞IgA 选择性IgA缺陷？AGMBBB浆细胞CVID原 发 性 B 细 胞 免 疫 缺 损现在学习的是第20页，共41页(四四) 单核单核巨噬巨噬细胞和中性粒细胞缺陷细胞和中性粒细胞缺陷单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、粘附单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、粘附趋化障碍或者杀伤无能。

15、抗体或者补体缺陷趋化障碍或者杀伤无能。抗体或者补体缺陷也可能影响单核巨噬细胞的功能。也可能影响单核巨噬细胞的功能。现在学习的是第21页，共41页慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病（Chronic granuloma disease, CGD) 与辅酶与辅酶（NADPH）氧化酶氧化酶突变或缺失有关。突变或缺失有关。性联隐性遗传：X染色体q21编码细胞色素b558基因突变。常染色体隐性遗传：辅酶（NADPH）氧化酶中47kD和67kD缺陷。表现：细胞呼吸暴发受阻缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除, 刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大

16、肠杆菌等易感现在学习的是第22页，共41页Rac2Rac1p67p47p40gp91 p22Rac1gp91 p22Rac2p67p47p40非活化的氧化酶非活化的氧化酶活化的氧化酶活化的氧化酶氧化酶的结构和组装氧化酶的结构和组装b558现在学习的是第23页，共41页细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH H+NADPH H+e- +O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）现在学习的是第24页，共41页Th 1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢 性 肉 芽 肿现在学习的是第25页，共41页2. 先天无粒细胞血症先天无粒细

17、胞血症（congenital neutropenia)病因：病因：G-CSF基因突变或表达障碍基因突变或表达障碍表现：外周血中性粒细胞低于表现：外周血中性粒细胞低于200个个/毫升，出毫升，出 生一生一 个月后出现各种细菌的反复感染。个月后出现各种细菌的反复感染。现在学习的是第26页，共41页3.白细胞黏附障碍白细胞黏附障碍（Leukocyte adherence deficiency, LAD)病因：常染色体隐性遗传，病因：常染色体隐性遗传，CD18（整合素（整合素2链）链） 基因突变，导致基因突变，导致LFA-1、CR3和和CR4缺陷。缺陷。表现：白细胞黏附障碍，患者有反复的化脓性细菌表现

18、：白细胞黏附障碍，患者有反复的化脓性细菌 感染。感染。命名分子结构膜表面配体LFA-1L2 (CD11/CD18)ICAMsCR3M2 (CD11/CD18)ICAM-1, iC6bCR4X2 (CD11/CD18)iC6b2 (CD18)家族家族现在学习的是第27页，共41页现在学习的是第28页，共41页(五五) 补体缺陷补体缺陷补体调节成分补体调节成分C1q-INHDAF（CD55）遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）阵发性血尿（溶血）补体固有成分补体固有成分C1、C2、C4C3MACs（C5-8）免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关反复化脓性细菌感染脑膜炎球菌感染补体成分补体成分临床表现

19、临床表现现在学习的是第29页，共41页现在学习的是第30页，共41页现在学习的是第31页，共41页现在学习的是第32页，共41页五五. 获得性免疫缺陷综合症获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS）现在学习的是第33页，共41页(一一) 流行情况流行情况世界范围1981年5月第一例，年底共152人1983年13500人1997年3060万人估计2000年3000万1亿人至1999年底死亡人数1600万人我国1985年第一例1999年15088人估计实际40万2000年50万2010年将达1000万现在学习的是第34页，共41页1.4

20、 million12,000270,000500,000210,000890,00022.5millionHow many people are living with HIV infection in various regions of the world? 现在学习的是第35页，共41页现在学习的是第36页，共41页 (二二) 病原病原HIV起源尚无满意的解释，可能为非洲猴SIV的病毒 主要靶子免疫细胞HIV-1 病 毒 结 构 示 意 图 逆转逆转录酶录酶外膜外膜RNAgp120gp41p17 p24核核外膜外膜现在学习的是第37页，共41页(三三) HIV发病机制发病机制CD4分子：

21、HIVgp120与CD4分子的V1区高亲和力地结合，同时与CCR5、CXCR4之间的相互作用。CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。非CD4分子：进入机制不明。神经细胞(CD4-细胞) 表面存在180kD受体，与gp120结合。Fc和补体受体：经Fc受体和补体受体使HIV植入细胞内。现在学习的是第38页，共41页现在学习的是第39页，共41页HIV budding from human lymph tissue (TEM x133,335) 现在学习的是第40页，共41页(四四) 传播方式传播方式80-90%病例为性接触和静脉注射毒品者目前无通过偶然的接触传播的证据 性接触：同性恋、双性恋、异性恋 精液、组织液中含病原，传播HIV。 血液传播： 输血:. HIV感染后1周-3个月才能测出相应抗体。 . 接触HIV，但测不出Ab的新感染者， 其血液有可能传播HIV感染。 血制品：血清白蛋白、免疫球蛋白等被HIV污染 。 注射:. 静脉注射吸毒者，交叉使用注射器。 . 医务人员被污染有HIV的针头扎破皮肤。 3. 母婴传播：经胎盘、母乳。现在学习的是第41页，共41页