venetoclax原厂说明书-中文版.pdf

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1、-处方信息要点处方信息要点这些要点并不包括平安有效地使用这些要点并不包括平安有效地使用Vencle*taVencle*ta 所需的所有信息。请参阅所需的所有信息。请参阅Vencle*taVencle*ta 的完整处方信息。的完整处方信息。口服口服 Vencle*taVencle*taVenetocla*Venetocla*片剂片剂美国初步批准日期美国初步批准日期:2021:2021 年年 肿瘤溶解综合征(TLS):预期的 TLS 评估所有患者的风险。使用抗高尿酸血症药物前，确保足够的水合。最近的重大变化最近的重大变化适应症和用法，CLL1.105/2021指征和用法，AML1.22021 年

2、11 月 11 日剂量和给药2.1，2.2，2.3，2.405/2021警告及预防措施，中性粒细胞减少症5.22021 年 11 月 11 日警告和预防措施，感染5.305/2021适应症和用法适应症和用法 Vencle*ta 是一种 Bcl-2 抑制剂，说明: 用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。1.1 联合阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗75 岁或 75 岁以上成人新诊断的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用强诱导化疗的疾病。这一指示是在根据答复率加速核准的情况下核准的。对此适应症的持续批准可能取决于验证和对验证性试验中的临床益处的描述。1.2剂

3、量和给药剂量和给药 有关推荐的 Vencle*ta 起始剂量和递增剂量，请参阅完整的处方信息。2.1 VENCLE*TA 片应每日口服一次，随餐加水服用。切勿咀嚼、压碎或打碎药片。2.1 对肿瘤溶解综合征进展预防。2.2剂型和强度剂型和强度片剂:10 毫克，50 毫克，100 毫克3。禁忌证禁忌证CLL/SLL 患者在起病时和上升期同时使用强CYP3A 抑制剂是禁忌。2.4，4。，7.1警告和预防措施警告和预防措施完整处方信息完整处方信息: :容容* *1.11.1 适应症和用法适应症和用法1.1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤1.2急性髓系白血病2 2 剂量和给药剂量和给药2.1推荐剂量

4、2.2肿瘤溶解综合征的风险评估与预防2.3基于毒性的剂量调整2.4 与强或中等剂量同时使用的剂量修改CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂2.5漏服剂量3 3 剂型和强度剂型和强度4 4 禁忌证禁忌证5.55.5 警告和预防措施警告和预防措施5.1肿瘤溶解综合征5.2中性粒细胞减少症5.3感染5.4免疫接种5.5胚胎-胎儿毒性6 6 不良反响不良反响6.1CLL/SLL 临床试验体会6.2AML 临床试验体会7 7 药物相互作用药物相互作用7.1其他药物对文克西达的影响7.2万可来他对其他药物的影响随着整体风险的增加，采取更严格的措施静脉补水、频繁监测、住院治疗。2.2，5.1中性粒细胞减少症

5、:监测血细胞计数和感染体征；根据医学需要进展管理。2.3，5.2感染:监测感染病症和体征，及时治疗。 3 级及以上感染停顿治疗，直至痊愈。5.3免疫接种:在 Vencle*ta 治疗之前、期间或之后不要接种减毒活疫苗。5.4胚胎-胎儿毒性:可引起胚胎-胎儿损害。告知女性胎儿的潜在生殖风险，并在治疗期间使用有效的避孕方法。5.5不良反响不良反响在 CLL/SLL 中，VENCLE*TA 与奥比努单抗或利妥昔单抗联合用药或单药治疗时最常见的不良反响(20%)是中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、恶心、上呼吸道感染、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、疲劳和水肿6.1。在 AML 中，与阿扎胞苷或地西他滨或小剂

6、量阿糖胞苷联合使用的最常见不良反响(30%)是恶心、腹泻、血小板减少、便秘、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、疲劳、呕吐、周围水肿、发热、肺炎、呼吸困难、肌肉疼痛、头晕、咳嗽、口咽痛和低血压出血、皮疹、口咽痛和低血压 6.2。假设要报告可疑的不良反响，请联系假设要报告可疑的不良反响，请联系ABBVIEABBVIE 公司。公司。:1-800-633-9110:1-800-633-9110 或或 FDA:1-800-FDA-1088FDA:1-800-FDA-1088 或或.fda.gov/medwatch.fda.gov/medwatch。药物相互作用药物相互作用 强或中度 CYP3A 抑制

7、剂或 P-gp 抑制剂:调整 Vencle*ta 的剂量。2.4，7.1 强或中度 CYP3A 诱导剂:防止联合给药。7.1 P-gp 底物:至少在 Vencle*ta 前 6 小时服用。7.2用于特定人群用于特定人群哺乳:建议妇女不要母乳喂养。8.2有关患者咨询信息和用药指南，请参阅有关患者咨询信息和用药指南，请参阅1717。修订日期修订日期:05/2021:05/20218 8 在特定人群中的使用在特定人群中的使用8.1 怀孕8.2 哺乳8.3 具有生殖潜力的女性和男性8.4 儿科使用8.5 老年用药8.6 肾损害1010 过量过量1111 说明说明1212 临床药理学临床药理学12.1作

8、用机制12.2药效学12.3药动学1313 非临床毒理学非临床毒理学13.1致癌、致突变、生育能力减退13.2动物毒理学和/或药理学1414 项临床研究项临床研究14.1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤14.2急性髓系白血病1616 如何供给如何供给/ /储存和处理储存和处理1717 患者咨询信息患者咨询信息* *节或从全部处方信息中省略的小节不上市了。完整的处方信息完整的处方信息1.11.1 适应症和用法适应症和用法1.11.1 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/ /小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤. z.-Vencle*ta 适用于成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤

9、(SLL)的治疗。1.21.2 急性髓系白血病急性髓系白血病VENCLE*TA 与阿扎胞苷、地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合治疗 75 岁或 75 岁以上成人新诊断的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用强诱导化疗的合并症。此指征是在基于应答率的加速批准下批准的参见临床研究(14.2)。对此适应症的持续批准可能取决于验证和对验证性试验中的临床益处的描述。2 2 剂量和给药剂量和给药2.12.1 推荐剂量推荐剂量评估肿瘤溶解综合征(TLS)风险水平的患者特异性因素，并在第一次剂量 Vencle*ta 之前向患者提供预防性水合和抗高尿酸血症，以降低 TLS 风险见剂量和给药2.2以及警告和预防5.1

10、。指导患者每天大约在同一时间进食 VENCLE*TA 片和一顿饭并喝水。万克力达片应完整吞下，在吞下前不得咀嚼、压碎或破碎。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 Vencle*ta 剂量从 5 周递增开场。 Vencle*ta 5 周剂量递增方案如表 1 所示，按照每周递增方案在 5 周给药 VENCLE*TA 剂量至推荐的每日剂量 400mg。 5 周递增给药方案旨在逐渐减少肿瘤负担debulk和降低 TLS 的风险。表 1。表表 1 1。 CLL/SLL CLL/SLL 患者斜升期给药方案的探讨患者斜升期给药方案的探讨Vencle*taVencle*ta第 1 周第 2 周第 3 周第 4

11、 周第 5 周及以后装提供的见如何提供/储存和处理16。日剂量日剂量20 毫克50 毫克100 毫克200 毫克400 毫克CLL/SLL 启动包根据递增方案提供 VENCLE*TA 的前 4 周。 400 毫克剂量是用 100 毫克药片瓶Vencle*ta联合奥比努图单抗奥比努图单抗在第 1 周期第 1 天以 100mg 开场给药，然后在第 1 周期第 2 天以 900mg 开场给药。在第 1 周期第 8 天和第 15 天以及随后每 28 天周期的第 1 天服用 1000 毫克，共 6 个周期。有关推荐的奥比努图单抗剂量信息，请参阅奥比努图单抗处方信息。在第 1 周期第 22 天，根据 5

12、周递增方案启动 Vencle*ta见表 1。在完成第 2 周期第 28 天的递增方案后，患者应从第 3 周期第 1 天起至第 12 周期的最后一天继续服用 Vencle*ta 400mg，每日 1 次。万可来他联合利妥昔单抗在患者完成 Vencle*ta 的 5 周剂量递增方案见表 1并承受 400mg 剂量的 Vencle*ta 7 天后开场利妥昔单抗给药。在每个 28 天周期的第 1 天施用利妥昔单抗，共 6 个周期，其中利妥昔单抗静脉给药 375 mg/m2，共 1 个周期，静脉给药 500 mg/m2，共 2-6 个周期。从利妥昔单抗第 1 周期第 1 天起，患者应继续服用万可达 40

13、0mg，每日 1 次，持续 24 个月。Vencla*ta作为单一疗法. z.-在患者完成 5 周剂量递增方案后，Vencle*ta 的推荐剂量为每天 400mg。 Vencla*ta 应每日口服一次，直至观察到疾病进展或不可承受的毒性。急性髓系白血病Vencle*ta 的剂量取决于结合剂。VENCLE*TA 剂量表包括递增如表 2 所示。第 1 天开场使用阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷。表 2。表表 2 2。急性髓系白血病患者上升期的给药方案。急性髓系白血病患者上升期的给药方案Vencle*taVencle*ta日剂量日剂量第 1 天第 2 天第 3 天第 4 天及以后100 毫克200

14、 毫克400 毫克400 毫克600 毫克与阿扎胞苷或地西他滨阿扎胞苷或地西他滨联合给药时与小剂量阿糖胞苷小剂量阿糖胞苷联合给药时继续使用 VENCLE*TA，与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合用药，直到观察到疾病进展或不可承受的毒性。2.22.2 肿瘤溶解综合征的风险评估和预防肿瘤溶解综合征的风险评估和预防Vencle*ta 治疗的患者可能会出现肿瘤溶解综合征。有关管理的具体细节，请参阅下面的相应章节。评估肿瘤溶解综合征(TLS)风险水平的患者特异性因素，并在第一剂量 Vencle*ta 之前向患者提供预防性水合和抗高尿酸血症，以降低 TLS 风险。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

15、Vencle*ta 可导致肿瘤的快速减少，因此在最初的 5 周上升阶段对 TLS 构成风险。与需要迅速处理的 TLS 一致的血液化学变化可早在第一次剂量 Vencle*ta 后 6 至 8 小时发生，并且在每次剂量增加时发生。TLS 的风险是一个基于多种因素的连续体，包括肿瘤负担和合并症。肾功能减退肌酐去除率CLCR80ml/min)进一步增加了风险。对所有患者进展肿瘤负荷评估，包括放射学评估例如，CT 扫描，评估血液化学钾、尿酸、磷、钙和肌酐，并在开场使用 Vencle*ta 治疗之前纠正先前存在的异常。随着肿瘤负荷的增加，这种风险可能会降低N减少参见警告和 预防措施5.1以及在特定人群中的

16、使用 8.6()。表 3 下面描述推荐的 TLS 预防和监控基于临床试验数据的肿瘤负荷测定的基于临床试验数据的肿瘤负荷测定的 Vencle*taVencle*ta 治疗在最终确定预防措施和监测方案之治疗在最终确定预防措施和监测方案之前，考虑所有患者的合并症。前，考虑所有患者的合并症。表表 3 3。基于。基于 CLL/SLLCLL/SLL患者肿瘤负荷的患者肿瘤负荷的 TLSTLS预防预防预防措施预防措施肿瘤负荷肿瘤负荷设置和设置和水化作用水化作用C C，D D的频率的频率口头别嘌呤醇血液化学血液化学反反a a监测监测高尿酸血症高尿酸血症b评估低全部小于 5 厘米. z.-门诊病人第一剂ALC25

17、*10209以及1.5-2 升/升50 毫克和 50 毫克:前剂量，6-8 小时， 供以后使用递增剂量:预剂量中等任何 5 厘米至10 厘米或ALC25*10 /升口头1.5-2 升并考虑附加静脉注射别嘌呤醇9门诊病人 第一剂 2050 毫克和 50 毫克:前剂量，6-8 小时，24 小时 供以后使用递增剂量:预剂量 第一剂 20毫克和 50 毫克:考虑住院治疗CLCR 患者6 或 CLCR70ml/min，肝转氨酶和总胆红素2 倍正常上限，除眼、耳、鼻和咽喉器官系统外，CIRS 评分均为 4 分的患者除外。共治疗 426 例VEN+G 组 212 例，GCLB 组 214 例。暴露于 Ven

18、cle*ta 的中位时间为 10.5 个月围:0 至 13.5 个月。 Obinutuzumab 的中位周期数为 6 个，氯氨苄的中位周期数为 12 个。在 VEN+G 组中，2%4/212的患者报告了在没有疾病进展且在上次研究治疗后 28 天发病时发生的致命不良反响，最常见的是由感染引起的。 49%的 VEN+G 组患者出现严重的不良反响，最常见的原因是发热性中性粒细胞减少和肺炎各占 5%。在 VEN+G 组，不良反响导致停药 16%，剂量减少 21%，剂量中断 74%。在 VEN+G 组，中性粒细胞减少导致 41%的患者 VENCLE*TA 剂量中断，13%的患者剂量减少，2%的患者剂量中

19、断。表表 9 9 和表和表 1010 分别列出了分别列出了 CLL14CLL14 试验中发现的不良反响和实验室异常。试验中发现的不良反响和实验室异常。 VEN+G VEN+G 最常见的不良反响最常见的不良反响( (15%)15%)是中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、恶心、贫血和上呼吸道感染。是中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、恶心、贫血和上呼吸道感染。表表 9:VEN+G9:VEN+G 治疗患治疗患者常见者常见( (10%)10%)不良不良反响反响Vencle*ta+Vencle*ta+不良反响由不良反响由奥比努图祖单抗奥比努图祖单抗奥比努图祖单抗奥比努图祖单抗+ +氯霉素氯霉素n=212n=212n=2

20、14n=214身体系统身体系统所有年级所有年级等级等级3 3所有年级所有年级等级等级3 3%血液和淋巴系统疾中性粒细胞减少症病贫血527 7胃肠疾病1101 1场地条件1 1感染和侵染肠道感染1疲劳aa60172819131021175684。00126220腹泻恶心便秘呕吐a上呼吸道152298全身性疾病和全身性疾病和 行政管理行政管理23117. z.-aa在10%承受 VEN+G 治疗的患者中报告的其他临床上重要的不良反响所有级别如下:血液和淋巴系统疾病血液和淋巴系统疾病: :感染和感染均包括多种不良反响感染和感染均包括多种不良反响: :肺炎肺炎9%9%，尿路感染，尿路感染6%6%，败血

21、症，败血症4%4%代和营养障碍代和营养障碍: :肿瘤溶解综合征肿瘤溶解综合征1%1%在 VEN+G 联合治疗完毕后单用 VENCLE*TA 治疗期间，最常见的所有不良反响10%为中性粒细胞减少26%。最常见的3 级不良反响(2%)是中性粒细胞减少23%和贫血2%。表表 10:10:在承受在承受 VEN+GVEN+G 治疗的患者中以治疗的患者中以10%10%出现的新的或恶化的临床重要实验室异常出现的新的或恶化的临床重要实验室异常实验室实验室异常异常a aVencle*ta+Vencle*ta+奥比努图祖单抗奥比努图祖单抗n=212n=212所有年级所有年级%奥比努图祖单抗奥比努图祖单抗+ +氯霉

22、素氯霉素n=214n=214所有年级所有年级%89877971467458353824。3。384151562611三级或四级三级或四级%三级或四级三级或四级%46576328156。94。38血液学血液学白细胞减少症淋巴细胞减少症中性粒细胞减少症血小板减少症贫血化学化学血肌酐升高低钙血症高钾血症高尿酸血症a908783685380674138包括新的或恶化的实验室异常，或从基线开场恶化的实验室异常，但情况不明。2%的 VEN+G 患者出现 4 级实验室异常，包括中性粒细胞减少(32%)、白细胞减少和淋巴细胞减少(10%)、血小板减少(8%)、低钙血症(8%)、高尿酸血症(7%)、血肌酐升高(

23、3%)、高钙血症3%和低钾血症2%。穆拉诺在一项开放标签随机研究中，评价了 VENCLE*TA 联合利妥昔单抗(Ven+R)与本达莫司汀联合利妥昔单抗(B+R)对至少承受过一次治疗的 CLL 患者的平安性。随机分为 VEN+R 组5 周，VENCLE*TA 400mg，每日 1 次，联合利妥昔单抗治疗 6 个周期，然后单用 VENCLE*TA 治疗 24 个月。随机分为 B+R 组，共 6 个周期每周期 28 天，共6 个月。研究处理的细节在第 14 节中描述参见临床研究 14.1()。在分析时，VEN+R 组的中位暴露时间为 22 个月，而 B+R 组为 6 个月。在 VEN+R 组中，2%

24、4/194的患者报告了在没有疾病进展的情况下以及在最后一次VENCLE*TA 治疗后 30 天和/或最后一次利妥昔单抗治疗后 90 天发生的致命不良反响。 46%的VEN+R 组患者出现严重不良反响，最常见(5%)为肺炎9%。. z.-在 VEN+R 组，不良反响导致停药 16%，剂量减少 15%，剂量中断 71%。在 B+R 组，不良反响导致 10%的患者停顿治疗，15%的患者剂量减少，40%的患者剂量中断。在 VEN+R 组，46%的患者中性粒细胞减少导致 VENCLE*TA 剂量中断，3%的患者停药，3%的患者血小板减少导致停药。表 11 以及表 12 分别出现不良反响和实验室异常，在

25、Murano 的审判中被确认。 Murano 试验的目的并不是为了证明 VEN+R 与 B+R 相比，对于任何特定的不良反响或实验室异常，VEN+R 的不良反响率在统计学上有显著差异。表表 1111。与。与 B+RB+R 组相比，组相比，VEN+RVEN+R 组的常见组的常见( (10%)10%)不良反响发生率高于不良反响发生率高于 B+RB+R 组组5%5%，或，或2%2%，3 3 级发生率高于级发生率高于 B+RB+R 组组不良反响由不良反响由身体系统身体系统血液和淋巴系统疾病血液和淋巴系统疾病中性粒细胞减少症胃肠疾病胃肠疾病腹泻感染和侵染感染和侵染上呼吸道肠道感染下呼吸道aaaVENCL

26、E*TA+VENCLE*TA+利妥昔单抗利妥昔单抗然后是单个座席然后是单个座席Vencle*taVencle*tan=194n=194所有年级所有年级%65 岁4039本达莫司汀本达莫司汀+ +利妥昔单抗利妥昔单抗n=188n=188所有年级所有年级%5017等级等级3 3%44等级等级3 3%623。122322肠道感染肌肉骨骼和结缔组织疾病肌肉骨骼和结缔组织疾病肌肉骨骼疼痛代和营养失调代和营养失调肿瘤溶解症候群aa18210191133。03。11包括多个不良反响项。年 VEN+R 组中10%的患者报告有其他不良反响所有级别。Murano 和其他重要的不良反响如下:血液和淋巴系统疾病血液和

27、淋巴系统疾病: : 贫血16%，血小板减少15%，发热中性粒细胞减少症4%胃肠疾病胃肠疾病: : 恶心21%，便秘14%，腹痛13%，黏膜炎10%，呕吐8%呼吸紊乱呼吸紊乱: : 咳嗽22%一般疾病和管理现场条件一般疾病和管理现场条件: :疲劳22%，发热15%皮肤病皮肤病: : 皮疹13%神经系统和精神疾病神经系统和精神疾病: : 头痛11%，失眠11%感染和侵染感染和侵染: : 肺炎10%，败血症1%. z.-在 VEN+R 联合治疗完毕后单用 VENCLE*TA 治疗期间，最常见的所有不良反响(10%)为上呼吸道感染(21%)、腹泻(19%)、中性粒细胞减少16%和下呼吸道感染11%，最

28、常见的 3 级或 4 级不良反响(2%)为中性粒细胞减少12%和贫血3%。实验室异常表 12 描述常见治疗-紧急实验室异常穆拉诺审判。表表 1212。 VEN+R VEN+R 较较 B+RB+R 发生率高发生率高5%5%任何级别或任何级别或2%2%三级或四级的常见三级或四级的常见( (10%)10%)新新的或恶化的实验室异常的或恶化的实验室异常实验室实验室异常异常血液学白细胞减少症淋巴细胞减少症中性粒细胞减少症化学低钙血症低磷血症参考 ID:4433568VENCLE*TA+VENCLE*TA+利妥昔单抗利妥昔单抗n=194n=194a a所有年级所有年级三级或四级三级或四级%89878662

29、57463635本达莫司汀本达莫司汀+ +利妥昔单抗利妥昔单抗n=188n=188a a所有年级所有年级三级或四级三级或四级%817984513531332046566451423614。6。6。3。1235555924。3。AST/SGOT 升高高尿酸血症碱性磷酸酶增加高胆红素血症低钠血症低钾血症高钾血症高钠血症低血糖症a3313。333029242416262018191373。3。200包括新的或恶化的实验室异常，或从基线开场恶化的实验室异常，但情况不明。在承受 VEN+R 治疗的2%患者中报告的新的四级实验室异常包括中性粒细胞减少(31%)、淋巴细胞减少(16%)、白细胞减少(6%)、

30、血小板减少(6%)、高尿酸血症(4%)、低钙血症(2%)、低血糖2%和高镁血症2%。单一疗法研究(M13-982、M14-032 和 M12-175)单剂万可来他在剂量递增方案后推荐的 400mg 每日剂量下的平安性基于三个单臂试验(M13-982、M14-032 和 M12-175)的汇总数据。在由 352 名先前承受过 CLL 或 SLL 治疗的患者组成的聚集数据集中，中位年龄为 66 岁28-85 岁，93%为白人，68%为男性。既往治疗次数的中位数为 3 次围:0-15 次。数据分析时 Vencle*ta 治疗的中位持续时间裂解时间为 14.5 个月050 个月。 52%的患者承受了超

31、过 60 周的 Vencle*ta 治疗。. z.-在 Vencle*ta 单药治疗研究中，有 2%的患者报告了在没有疾病进展的情况下和在 Venetocla*治疗后 30 天发生的致命不良反响，最常见的是感染性休克2 例。 52%的患者出现严重不良反响，最常见(5%)为肺炎(9%)、发热性中性粒细胞减少症5%和败血症5%。不良反响导致停药率为 9%，剂量减少率为 13%，剂量中断率为 36%。导致停药的最常见不良反响是血小板减少和自身免疫性溶血性贫血。最常见的不良反响5%导致剂量减少或中断是中性粒细胞减少8%。单剂 Vencle*ta 试验中发现的不良反响见表格 13。表表 1313。先。先

32、前治疗的前治疗的CLL/SLLCLL/SLL 患患者中者中10%10%任何级任何级别或别或5%5%级别级别3) 3)的不良的不良反响报告反响报告Vencle*taVencle*ta单药治疗单药治疗 任何等级任何等级等级等级3 3%不良反响不良反响n=352n=352%血液和淋巴系统紊乱胃肠疾病身体系统身体系统n=352贫血血小板减少症淋巴细胞减少症发热性中性粒细胞减少症腹泻恶心腹痛呕吐便秘黏膜炎疲劳水肿发热上呼吸道感染肺炎下呼吸道感染肌肉骨骼疼痛关节疼痛头痛头晕. z.中性粒细胞减少症a33295018aa20a116。434276。3。1a181616a3。111全身性疾病和管理站点条件13

33、32221836aa4。2118aa感染和侵染1411a22肌肉骨骼和结缔组织病神经系统疾病a2912181411a0-呼吸、胸部和纵隔疾病咳嗽呼吸困难aa22131801a皮肤和皮下组织疾病皮疹使用 NCI 不良事件通用术语标准版本对不良反响进展分级4.0.a包括多个不良反响项。5%)是血液学实验室异常，包括中性粒细胞减少(33%)、白细胞减少(11%)、血小板减少15%和淋巴细胞减少9%。表表 1414。 Vencle*ta Vencle*ta 单药治疗出现新的或恶化的实验室异常单药治疗出现新的或恶化的实验室异常( (40%40%任何级别或任何级别或10%310%3 或或 4 4 级级所有

34、年级所有年级a a实验室异常实验室异常血液学白细胞减少症中性粒细胞减少症淋巴细胞减少症贫血血小板减少症化学低钙血症高血糖症高钾血症AST 增加低白蛋白血症低磷血症低钠血症a%n=352n=352898774716487675953494540三级或四级三级或四级%n=352n=352426340263112753。2119包括实验室异常，这些异常是新出现的或正在恶化的，或从基线开场恶化的，未知的。重要不良反响肿瘤溶解综合征肿瘤溶解综合征是 Vencle*ta 发病的重要危险因素。CLL14VEN+G 组 TLS 发生率为 1%3/212。请参阅警告和预防措施 5.1。TLS 的所有三个事件都已

35、解决，但没有导致退出学习。 Obinutuzumab 的给药因 TLS 事件推迟了 2 例。穆拉诺在开放标记的随机 3 期研究中，承受 VEN+R 治疗的患者中 TLS 的发生率为 3%6/194。在77/389 名患者被纳入研究后，对该议定书进展了修正，以纳入第 2.1 节和 2.2 节中描述的当前TLS 预防和监测措施参见剂量和给药 2.1，2.2()。TLS 的所有事件都发生在 Vencle*ta 爬坡期间，并在两天得到解决。所有 6 名患者均完成了斜升，到达了推荐的每日剂量 400mg 万可达。在遵循当前 5 周递增方案和 2.1 节和 2.2 节所述 TLS 预防和监测措施的患者中未

36、观察到临床 TLS. z.-参见剂量和行政 2.1，2.2()。承受治疗的患者与 TLS 相关的实验室异常率与 VEN+R 一起显示在表 12。单一疗法研究 (M13-982和M14-032)在 168 例 CLL 患者中，根据 2.1 节和参见剂量和给药 2.1，2.2()。所有事件均符合实验室 TLS 标准实验室异常在 24 小时相互满足2:钾6mmol/L、尿酸476mol/L、钙1.5mmol/L)；或被报告为 TLS 事件。这些事件发生在淋巴结5cm 和/或 ALC25*10 的患者中 /L。所有事件在 5 天解决。在这些患者中没有观察到具有诸如急性肾功能衰竭、心律失常或猝死和/或癫

37、痫发作等临床后果的TLS。CLCR50ml/min。与 TLS 相关的实验室异常为高钾血症17%，1%，3)，高磷血症14%，2%，3)，低钙血症16%，2%，3)，高尿酸血症10%，1%，3)。在具有较短2-3 周递增期和较高起始剂量的第一阶段剂量发现试验中，TLS 的发生率为 13%10/77；5 例实验室 TLS，5 例临床 TLS，包括 2 例死亡事件和 3 例急性肾功能衰竭事件，1例需要透析。在此根底上，对 TLS 风险评估、给药方案、TLS 预防和监测措施进展了修订参见9剂量和给药 2.1，2.2()。6.2 AML6.2 AML 临床试验经历临床试验经历Vencle*ta(400

38、mg/日剂量联合阿扎胞苷(n=67)或地西他滨(n=13)和 Vencle*ta(600mg/日剂量联合小剂量阿糖胞苷(n=61)的平安性基于两项新诊断的 AML 患者的非随机试验参见临床研究14.3()。服用万可达的患者的中位暴露时间与阿扎胞苷和地西他滨联合用药分别为 6.5 个月0.1 至 31.9 个月和 8.4 个月0.5 至 22.3 个月。服用 VENCLE*TA 和小剂量阿糖胞苷的患者的中位暴露时间为 3.9 个月围:0.2 到 29.2 个月。VENCLE*TA 与阿扎胞苷或地西他滨联合用药氮杂胞苷最常见的不良反响(30%)是恶心、腹泻、便秘、中性粒细胞减少、血小板减少、出血、

39、周围水肿、呕吐、疲劳、发热性中性粒细胞减少、皮疹和贫血。75%的患者出现严重不良反响。最常见的严重不良反响(5%)是发热性中性粒细胞减少、肺炎不包括真菌、败血症不包括真菌、呼吸衰竭和多器官功能障碍综合征。在开场治疗后 30 天，致命性药物不良反响的发生率为 1.5%。无反响发生率2%。21%的患者因不良反响而中断治疗。导致停药的最常见不良反响(2%)为发热性中性粒细胞减少和肺炎真菌除外。61%的患者因不良反响发生剂量中断。导致剂量中断(5%)的最常见不良反响是中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和肺炎不包括真菌。12%的患者因不良反响而减少剂量。导致剂量减少(5%)的最常见不良反响是中性粒细胞

40、减少。地西他滨最常见的不良反响(30%)为发热性中性粒细胞减少、便秘、疲劳、血小板减少、腹痛、头晕、出血、恶心、肺炎不包括真菌、败血症不包括真菌、咳嗽、腹泻、中性粒细胞减少、背痛、低血压、肌痛、口咽痛、周围水肿、发热和皮疹。85%的患者出现严重不良反响。最常见的严重不良反响(5%)是发热性中性粒细胞减少、败血症不包括真菌、肺炎不包括真菌、腹泻、疲劳、蜂窝织炎和局部感染。1 例8%在治疗开场后 30 天发生致死性菌血症不良反响。. z.-38%的患者因不良反响而中断治疗。最常见的导致停药的不良反响5%是肺炎不包括真菌。62%的患者因不良反响发生剂量中断。导致剂量中断(5%)的最常见不良反响是发热

41、性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少和肺炎不包括真菌。15%的患者因不良反响而减少剂量。导致剂量减少(5%)的最常见不良反响是中性粒细胞减少。新诊断的 AML 患者使用 VENCLE*TA 联合阿扎胞苷或地西他滨的不良反响报告见表 15。表表 1515。 VENCLE*TA VENCLE*TA 联合阿扎胞苷或地西他滨治疗联合阿扎胞苷或地西他滨治疗 AMLAML 的不良反响发生率的不良反响发生率30%30%任何任何级别或级别或5%(5%(3 3 级级身体系统身体系统不良反响不良反响Vencle*taVencle*ta与。结合与。结合氮杂胞苷氮杂胞苷任何等级任何等级%n=67n=67aaVencle*

42、taVencle*ta与。结合与。结合地西他滨地西他滨任何等级任何等级%n=13n=135438691546386223463162318鲜血和淋巴系统血小板减少症等级等级3 3%n=67n=674549363013。3。04。173。0等级等级3 3%n=13n=13543869中性粒细胞减少症49493630585449紊乱发热性中性粒细胞减少症贫血恶心腹泻便秘呕吐腹痛周围水肿疲劳发热恶病质多器官功能障碍症候群肺炎不包括真菌脓毒症a不包括真菌尿路感染蜂窝织炎局部感染背痛a1508胃肠道紊乱全身性疾病以及管理站点条件0aa4022a0046362100a150806。a6。250274631

43、46感染和侵染13134623166。00008肌肉骨骼和连接词6。0151583180. z.-组织病症神经系统紊乱皮肤和皮下的组织病症呼吸，胸部和纵隔的紊乱血管的肌痛aa1003100头晕28146皮疹咳嗽缺氧口咽部疼痛a332518106。3138150000a9031463115出血aa4670216。低血压紊乱高血压127使用 NCI 不良事件通用术语标准版本对不良反响进展分级4.0.a包括多个不良反响项。08实验室异常表 16 描述在整个治疗过程中报告的常见实验室异常从基线开场的新的或恶化的。表表 1616。在联合阿扎胞苷或地西他滨治疗的。在联合阿扎胞苷或地西他滨治疗的 AMLAM

44、L 患者中，有患者中，有40%40%任何级别或任何级别或10%10%三三级或四级报告了新的或恶化的级或四级报告了新的或恶化的 Vencle*taVencle*ta 实验室异常实验室异常实验室实验室异常异常血液学中性粒细胞减少症白细胞减少症血小板减少症淋巴细胞减少症贫血化学高血糖症低钙血症低白蛋白血症低钾血症低钠血症低磷血症高胆红素血症Vencle*taVencle*ta联合阿扎胞苷联合阿扎胞苷a aa a任何等级任何等级三级或四级三级或四级%n=67n=67n=67n=67100100918857755852494946451274。74。15910098787357Vencle*taVenc

45、le*ta地西他滨联合用药地西他滨联合用药a aa a任何等级任何等级三级或四级三级或四级%n=13n=13n=13n=131001008310069698538463823465410010083926900800815低镁血症210a包括新的或恶化的或比基线恶化的实验室异常8. z.-不详。VENCLE*TA联合小剂量阿糖胞苷胞减少、腹泻、疲劳、便秘和呼吸困难。最常见的不良反响(30%)是恶心、血小板减少、出血、发热性中性粒细胞减少、中性粒细95%的患者出现严重不良反响。最常见的严重不良反响(5%)是发热性中性粒细胞减少、败血症不包括真菌、出血、肺炎不包括真菌和器械相关感染。治疗开场后 3

46、0 天不良反响发生率为 4.9%，无反响发生率2%。33%的患者因不良反响而中断治疗。导致停药的最常见不良反响(2%)是出血和败血症不包括真菌。52%的患者因不良反响发生剂量中断。导致剂量中断(5%)的最常见不良反响是血小板减少、中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少。8%的患者因不良反响而减少剂量。血小板减少是导致剂量减少(2%)的最常见的不良反响。新诊断的 AML 患者联合小剂量阿糖胞苷承受 VENCLE*TA 汀治疗的不良反响见表 17。表17。表表 1717。 Vencle*ta Vencle*ta 联合小剂量阿糖胞苷治疗联合小剂量阿糖胞苷治疗 AMLAML 的不良反响发生率的不良反响发

47、生率30%30%任何级别任何级别或或5%(5%(3 3 级级身体系统身体系统血液和淋巴系统紊乱胃肠疾病全身性疾病和管理站点条件感染和侵染不良反响不良反响血小板减少症中性粒细胞减少症发热性中性粒细胞减少症贫血恶心腹泻便秘疲劳任何等级任何等级%n=61n=6159a等级等级3 3%n=61n=615946a46462664443344a2623。0a44101816脓毒症肺炎设备相关感染尿路感染食欲减退a2018138aaa117代和营养紊乱呼吸紊乱血管疾病不良反响NCI 分级4.0.2873。15呼吸困难出血低血压高血压通用术语标准. z.31492115不良事件版本aa78-a包括多个不良反响

48、项。实验室异常表 18 描述在整个治疗过程中报告的常见实验室异常从基线开场的新的或恶化的。表表 1818。在联合小剂量阿糖胞苷治疗的。在联合小剂量阿糖胞苷治疗的 AMLAML 患者中，有患者中，有40%40%任何级别或任何级别或10%10%三级或三级或四级报告了新的或恶化的四级报告了新的或恶化的 Vencle*taVencle*ta 实验室异常实验室异常所有年级所有年级a a三级或四级三级或四级a a实验室异常实验室异常血液学血小板减少症中性粒细胞减少症白细胞减少症淋巴细胞减少症贫血化学高血糖症低钙血症低钠血症高胆红素血症低白蛋白血症低钾血症低磷血症低镁血症血肌酐升高血碳酸氢盐降低a%n=61

49、n=611009696936185796257595651464641%n=61n=619696966659816113。5202103。0包括实验室异常，这些异常是新出现的或正在恶化的，或从基线开场恶化的，未知的。肿瘤溶解综合征肿瘤溶解综合征是 AML 患者开场治疗时的一个重要风险。 Vencle*ta 联合小剂量阿糖胞苷治疗TLS 的发生率为 3%2/61，除标准预防和监测措施外，还实施了剂量递增方案。所有事件均为实验室 TLS，所有患者均能到达目标剂量。7 7 药物相互作用药物相互作用7.17.1 其他药物对其他药物对 Vencle*taVencle*ta 的影响的影响强或中度 CYP3

50、A 抑制剂或 P-gp 抑制剂与强或中等 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂一起使用会增加 Venetocla* C最大值和 AUCINF参见临床药理学 12.3，这可能增加 Vencle*ta 的毒性，包括 TLS 的风险参见警告和预防措施5()。CLL/SLL 患者在起病时和上升期同时使用强 CYP3A 抑制剂是禁忌见禁忌证(4)。对于 CLL/SLL 患者，应考虑替代性药物或调整 Vencle*ta 剂量，密切监测 Vencle*ta 毒性的迹象见剂量和给药2.3，2.4。. z.-对于 AML 患者，调整 Vencle*ta 剂量并密切监测 Vencle*ta 毒性的迹象见剂量和给