外源化学物在体内的生物转运.ppt

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1、食品毒理学 Food Toxicology,程祥,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,第三章 外源化学物在体内的生物转运,二.生物转运,一.食品中外源化学物的来源,三.吸收,四.分布,五.排泄,六.毒物动力学,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,一.食品中外源化学物的来源,食品中外源化学物根据其来源分为四大类：天然物；衍生物；污染物；添加剂。衍生物是食物在贮放和加工烹调过程中产生的。污染物和添加物都属于外来的。,天然物,植物性有害物质 植物性食品中的有害物质是植物生长过程代谢物，大体上可以分为：功能团，如植物酚类；生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂；

2、产生毒素的，如生氰甙；致癌物，如苏铁素；抗营养物，如黄豆中的外源凝集素,动物性有害物质 人类食入的动物性食品从毒理学角度可以分为三类：本身无毒的；有的时候有毒的（条件性有毒）；本身有毒的，如河豚鱼。应该特别重视第二类，即有的时候有毒，使人捉摸不定。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,一.食品中外源化学物的来源,二、衍生毒物 衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。有时用同义词有毒反应物。 有毒物质可由食品的任何内在成分与外源成分（如污染物与添加剂）相互作用形成，或这些物质与外界物质（如氧）相互作用形成。由热、光、酶或其他

3、物质引起食物化学降解也会产生有毒物质。衍生毒物可分为热解有机毒物、非热解毒物、油脂氧化物以及污染物反应产生的毒物等。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,一.食品中外源化学物的来源,三、污染物生物学污染物和化学污染物 食品可从多方面受污染空气、水、土壤及其他的植物。土壤和水中的天然有毒无机物被植物、禽畜和水生动物吸收、积累，有的达到可引起人中毒的水平。受污染的饲料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，这些都属于间接污染。生长中的农作物或收获后贮放的农产品受微生物侵袭，在适宜条件下可产生致病内毒素或外毒素。现代农业生产中广泛使用的农药、生长刺激素等饲料添加剂和抗生素均会使食品

4、含有残留。食品贮存和包装用的容器和包装材料中含有的化学物质能迁移到食物上。食品生产工艺过程污染物，运输、住宅、家庭生活、娱乐活动、教育、医疗以及科研使用的有害化学物质都有可能直接或间接污染食品，产生健康危害。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,一.食品中外源化学物的来源,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,一.食品中外源化学物的来源,四、添加剂 食品添加剂最初是为防腐和改善食品品质（色、香、味、口感）而加入食品的，后来扩大到食品加工工艺过程本身需要而加入的物质。 现代的食品添加剂随着食品门类的增加和工艺的发展，其种类也不断增多，已达数千个：有天然成分的

5、，也有人工合成的。它们都是外源化学物质，因此需要对它们进行安全性毒理学评价。添加剂对营养素的影响，添加剂的联合作用，添加剂与化学污染物的相互作用都很重要，但是资料很少。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,8,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等,结构：液态镶嵌模型（流动性）,功能,隔离功能,生化反应和生命活动的场所,内外环境物质交换的屏障,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,外源化学物与机体的相互作用：,生物 转运,吸收

6、,代谢,排泄,生物 转化,二.生物膜与生物转运,分布,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,外源化学物在体内的动态变化过程，统称为毒物动力学(毒动学，toxicokinetics)，主要发生变化的参数有质、量两方面。,外源化学物在体内的动态变化过程,二.生物膜与生物转运,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,毒动学和毒效学是在毒物与机体相互作用过程中发生的两个侧面，毒动学是研究机体对化学物的作用，毒效学(toxicodynamics)是研究化学物对机体的作用。毒动学是影响毒效的重要因素。通常，毒效的发生和强弱取决于毒物本身或活性代谢产物在靶部位的浓度和持续时

7、间。 另一方面，毒动学又受到化学物本身的理化性质、机体因素和环境因素的综合影响，最终决定了毒性的表现。了解毒物动力学规律对于掌握化学物的毒性是极其重要的。在学习食品毒理学时，不要将毒动学和毒作用分割开来，要将两者作为一个整体来认识和理解。,二.生物膜与生物转运,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,外源化学物的生物转运实质上是穿过一系列生物膜构成的屏障的过程。 生物膜包括细胞膜和细胞器膜。,二.生物膜与生物转运,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,14,生物转运,主动转运(active transport),被动转运,膜动转运(cyt

8、osis),简单扩散(simple diffusion)脂质扩散,易化扩散(facilitated diffusion),滤过(filtration),胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis),胞吐(exocytosis),水溶扩散(aqueous diffusion),点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,（一）被动转运 1、简单扩散（Passive transport)： 定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。 驱动力：浓度梯度 转运物质：多数环境化学物 转运速率（R）：,K为扩散系数，

9、A为膜面积，D为膜厚度。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,影响因素： 浓度梯度； 脂溶性脂水分配系数，一般来说：系数越大，扩散速率越快； 化学物质的解离度和体液pH：解离型化合物往往脂溶性较小，难以通过细胞膜扩散。 弱的有机酸在酸性环境中更易扩散，弱的有机碱在碱性环境中易扩散。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,2、滤过 (Filtration) 定义：环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。 驱动力：流体静压或渗透压； 转运物质：分子直径膜孔的化学物,3、水溶扩散 (aqueous diffusion

10、) 定义：4nm的孔膜只能通过相对分子质量小于100、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和氧气、二氧化碳等气体分子，这种方式即为水溶扩散。 影响因素： 膜孔大小:一般0.4nm；M100-200的化合物可通过0.4nm孔。 肾小球滤过肾小球毛细血管内皮细胞微孔直径达到45nm ,可以允许分子量5000的分子迅速通过,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,4、易化扩散 定义：非脂溶性化学物，利用载体由高浓度处向低浓度处移动的过程，称为易化扩散，又称帮助扩散或载体扩散。 特点： 需要载体； 不消耗代谢能量。 具有一定的主动性和选择性，但因

11、只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,（二）主动转运,定义：是细胞在特殊的蛋白质介导下消耗能量，将物质从低浓度一侧转运到高浓度一侧的过程。 驱动力：代谢能量 特点： 需要有载体； 化学物质可逆浓度梯度转运； 载体具有一定选择性； 转运量有一定极限； 相似结构底物可发生竞争性抑制,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,定义：一些固体颗粒或液滴与细胞膜上的蛋白质具有特殊亲和力，可改变细胞膜表面

12、张力，引起外包或内凹，将外源物包围进入细胞。 入胞作用： 胞吞:(endocytosis)-吞噬摄入的是固体物质。 胞饮:(pinocytosis)-摄入的是液体物质 出胞作用：胞吐(exocytosis),（三）膜动转运,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,二.生物膜与生物转运,因主动转运、易化扩散和膜动转运是外源化学物借助载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动，又被特殊转运（special transport）。 对于某些非脂溶性的、分子量较大的、不能通过被动转运方式转运的环境化学物质。,主动转运 易化扩散 膜动转运,特殊转运,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击

13、添加文本,外源化学物穿越生物膜方式表,二.生物膜与生物转运,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,外源化学物穿越生物膜方式表,二.生物膜与生物转运,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,三.吸收,吸收：外源化学物从接触部位的生物膜转运至血循环的过程，主要的接触部位有消化道黏膜、皮肤和肺泡。药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。外源化学物在从接触部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道黏膜、肝和肺的“首过效

14、应”。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,三.吸收,经胃肠道吸收：,主要部位：小肠； 吸收方式：简单扩散、水溶扩散、载体中介、入胞或胞饮等； 影响因素：外源化学物的脂溶性、pKa和胃肠道内的pH; 胃肠道中的消化酶或菌群的作用；胃肠道的内容物量；胃排空时间和肠蠕动速度。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,三.吸收,经呼吸道吸收：,主要部位：肺泡； 气态物质：水溶性，血-气分配系数。 气溶胶：颗粒的大小和化学物质的溶解性。 吸收方式：简单扩散 影响因素：肺泡和血液中物质的浓度(分压)差和血气分配系数。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加

15、文本,经呼吸道吸收示意图,鼻咽区 （5m-30m） 惯性碰撞,气管 支气管 小支气管 （15m） 沉积,肺泡区 （1m） 扩散,可溶性气体,不溶性气体,颗粒物,三.吸收,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,三.吸收,经皮肤吸收：,主要部位：表皮。 吸收阶段： 扩散通过表皮角质层； 扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）和真皮，然后通过真皮内小血管和毛细淋巴管进入体循环。 影响因素：脂-水分配系数、分子量大小、皮肤完整性、皮肤湿度等。 人体不同皮肤对毒物的通透性不同，阴囊 腹部额部 手掌足底。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,三.吸收,其他途径：,

16、静脉注射 静脉注射使药物直接进入体循环 腹腔注射 在毒理学实验中对啮齿类动物还有腹腔内注射染毒 皮下注射 肌肉注射,要经过局部的吸收过程,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,四.分布,外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。 影响因素：器官或组织的血流灌注速率和对外源化学物的亲和力是影响分布的最关键因素，除此之外还有游离型化学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞的转运速度、外源化学物与组织的结合点。 外源化学物在血液中的浓度依赖于接触量、消除速度和表观分布容积(Vd，指假定体内达到动态平衡时外源化学物在血液中的浓度计算应占有的体液容积

17、)等。表观分布容积越大，血浓度越低，组织分布越广泛。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,四.分布,意义： 减少到达靶器官的量，避免急性中毒； 缓释游离型化学毒物，具有潜在危害。,贮存库的类型：,血浆蛋白； 肝和肾； 脂肪组织； 骨骼组织。,外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，但未对这些器官组织产生明显的毒作用，称为贮存库。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,四.分布,1、外源化学物在血中存在的形式有血浆白蛋白结合型和未结合的游离型，两者之间处在平衡状态。外源化学物和血浆白蛋白之间的结合能力与外源化学物的物理化学性质有关，白蛋白结合型可以认为是暂时

18、性贮存外源化学物的一种保护机制，使游离型外源化学物浓度降低。,2、虽然肝脏和肾脏可消除外源化学物，但也有一定的蓄积作用。,3、由于普通人的脂肪约占体重的20，胖人可高达50，所以对脂溶性外源化学物是非常大的储存库。当机体大量接触这些化学物时会引起急性的中枢神经系统损伤，此时向脂肪组织的蓄积有一定的缓和作用。,4、铅、氟、锶和镉等可在骨蓄积。氟蓄积量大时可能妨碍骨组织对钙等元素的摄取，造成骨的明显损害(氟骨症)。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,四.分布,毛细血管的构造和血-器官屏障：,1. 血-脑屏障机制(blood-brain barrier，BBB)： 脑组织中的毛

19、细血管内皮细胞间相互连接很紧密，几无间隙； 毛细管周围被星形胶质细胞突紧密包绕；脑间质液中蛋白质浓度很低；脑毛细血管内皮细胞含有ATP-依赖性转运蛋白。,2. 胎盘屏障(placental barrier)： 母体与胚胎的组织成分存在差别； 胎盘自身的结构。,3. 其他屏障：血-眼屏障，血-睾屏障等。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,五.排泄,排泄是化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程。,主要途径,其他途径：随分泌液（脑脊液、汗液、乳汁和唾液、毛发和指甲）或经呼吸道排出。,经肾脏随尿排出,经肝、胆通过肠道随粪便排出,经肺脏（呼气）排出,点击添加文本,点击添加文本,点击

20、添加文本,点击添加文本,五.排泄,一、经肾脏排泄：,肾脏是外源化学物及其代谢产物排泄的主要器官。肾单位是肾脏产生尿液的基本功能单位。 经肾脏排泄包括肾小球的滤过、肾小管和集合管的重吸收和主动分泌三个步骤。,1. 肾小球滤过：,滤过对象：血浆中的部分水和较小分子量的物质，将形成原尿。 分子量过大或与蛋白质结合的外源化学物须经过进一步代谢或经其他途径清除。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,五.排泄,2. 肾小管和集合管的重吸收：,原尿流经肾小管和集合管时，其中绝大部分水和某些有用 物质将被重吸收到血液中。 主要部位：近曲小管。（因此，近曲小管也成为许多重吸 收毒物的毒性作用

21、部位）。 主要方式：被动转运。（一般脂溶性化合物比水溶性化合 物重吸收多，而随尿液排泄的少）。 影响因素：尿液的酸碱度。（尿液pH较低时，有利于碱性 化合物的排出；反之，酸性化合物易于排出）。,3. 肾小管和集合管的主动分泌：,肾小管和集合管还可通过主动转运方式将管壁细胞中的代 谢物和血液中的某些物质排入肾小管管腔中。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,五.排泄,二、经肝随胆汁排泄：,经胃肠吸收的外源化学物先通过门静脉流经肝脏再进入全身血液循环。外源化学物在肝脏经转化形成的一小部分代谢产物可被肝细胞直接排入胆汁，再进入小肠随粪便排出体外。 随胆汁进入小肠的化学物：一部分随

22、粪便排出；另一部分进入“肠肝循环”。,肠肝循环的意义:,生理学意义：可使一些机体需要的化合物重新被利用。例如，各种胆汁酸（约95%）的重吸收利用。 毒理学意义：毒物的重吸收使其在体内的停留时间延长，排泄减慢，毒性作用增强。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,五.排泄,从肝细胞排入胆汁的方式：主动转运。 研究表明：肝脏至少有三个主动转运系统，分别将有机酸类、胆红素、有机碱类及中性有机化合物由肝细胞排入胆汁。此外，可能还有一个主动转运系统负责金属的排泄。,四、其他排泄途径：,化学毒物经乳汁排泄具有特殊意义，因为有些化学毒物可经母乳转运给婴儿，也可经牛乳转运至人。,三、经肺脏（

23、呼气）排泄：,在体内优先以气态存在的物质以及挥发性液体排出。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,六.毒物动力学,毒物动力学：又称毒物代谢动力学或毒代动力学，是将药物动力学的原理和方法应用在研究毒物的毒性和不良反应上，研究中毒剂量下毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学。具体定义为：毒物动力学是从速率论的观点出发，用数学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。 研究目的： 有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径） 通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量和毒作用关系研究，解释毒作用机制 确定有关剂量、分布、代谢和消除参数，用以评价对人的危险性。,点

24、击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,六.毒物动力学,（一）、经典毒物动力学模型,基本理论：速率论和房室模型。 基本思想：外源化学物的血液或血浆浓度与其组织中的浓度保持动态平衡，血浆浓度的变化可以反映组织中的浓度变化。 研究的核心问题： 时间与毒物水平的关系时量曲线,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,六.毒物动力学,1.时-量关系曲线 血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量关系来表示。 在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线（concentrationtime curve），简称时量曲线 。

25、时量曲线可定量的分析毒物的体内动态变化。毒物的ADME过程是同时进行的。时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速率的代数值。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,六.毒物动力学,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,六.毒物动力学,非静注染毒的时量曲线可分为三个期：,潜伏期 （latent period ) -染毒后到开始出现毒作用的一段时间，毒物的吸收和分布过程 持续期 ( persistent period ) -毒物持续有害浓度的时间，其长短与毒物的吸收及消除速率有关 残留期 ( residual period ) -体内毒物已降到有害浓度以下，但尚未

26、从体内完全消除。残留期的长短与消除速率有关,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,六.毒物动力学,房室模型（compartment model）是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。 是用来描述毒物在体内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。 说明：房室不是具备解剖学位置或生理学功能的概念。是指在动力学上相互之间难以区分，转运、转化性能相近的组织、器官和体液。凡是转运、转化相似者均可以视为一

27、个房室。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,六.毒物动力学,（二）、生理毒物动力学模型（PBTK-model）,房室模型的缺点: 组成模型的基本单位“房室”，仅仅是一个数学上的抽象概念，缺乏实际的解剖学、生理生化和药物热力学意义。 生理毒物动力学模型基于以下的思路： 毒物的理化性质； 机体的生理、生化状态。,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,点击添加文本,六.毒物动力学,以“生理学室”代替经典模型中的隔室，这些“生理学室”分别代表与毒物体内分布有关系的单个或多个脏器、组织或体液。房室之间经体液循环联系。 根据质量平衡关系，按模型建立速度方程，对方程进行求解，得出各个组织或器官的毒物浓度与时间的关系。,将毒物体内过程同一些生理、生化参数之间建立数学联系，有助于阐明毒物体内过程。 预测在靶组织中毒物原型或其活性代谢物的剂量。,（三）、毒代动力学与毒效动力学结合模型,