阿尔茨海默病临床新进展(38页).doc

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1、-阿尔茨海默病临床新进展-第 37 页一、阿尔兹海默病概述世界上报道的第一例 AD 患者，其临床表现以进行性、退行性大脑认知、识别功能障碍为特征，记忆力减退并伴随个性和行为的改变，最终发展为痴呆。研究发现阿尔兹海默病的大脑具有主要病理特征有，一是在大脑皮质和海马的细胞外形成大量的不溶性的淀粉样蛋白（ -amyloid ，A ）沉积 , 成为老年斑主要成份（ senile plaques ， SP ）；二是在大脑皮质和海马的神经元细胞内形成以 tau 蛋白（ tau proteins ）为主要成份的神经原纤维缠结（ neurofibrillary tangle ，NFT ）。另外，还可以看到神经

2、突触的丢失和胶质细胞的炎症反应，神经元的死亡也相继发生。尸检可见大脑明显萎缩、脑室扩大和大脑重量减轻。该病发病的真正原因至今仍不完全明了，发病机理的理论有很多假说。对其相关发病高风险因子的研究也有很多报道。临床诊断基本是依据国外一些通用指标、相关量表、临床症状、影像学检查等，但 AD 诊断的金标准是尸检。该病给患者、家属、护理人员和社会健康管理系统造成了很大的负担。虽然整个社会和制药公司投入了大量的科研努力，但是针对这种疾病的治疗方法很少得到患者和医院的认可。临床上面临的问题是：一般较长时间不能确诊，而一旦诊断明确之后患者的认知状况已经严重受损，确诊后的治疗效果有限，药物逆转的可能性很小；治疗

3、进程缓慢而且缺乏明确的评价指标，而且患者到医院诊治的愿望和治疗的依从性很差。造成这种情况的原因主要是临床上没有针对疾病的早期诊断方法。另外对疾病的进程和药物干预效应的评价指标不清晰，而且由于这种检测远远落后于患者病理上的发生和发展，还严重地影响了药物的开发。临床实践表明，有效的早期诊断方法才是提高临床治疗的关键因素，而生物标志物作为早期诊断的工具是近年来发展最为迅速的研究领域之一。二、什么是生物标志物 生物标志物是供临床上使用的、能测定现有阿尔兹海默病状态及其变化的生物学的指标。目前用于阿尔兹海默病早期诊断的生物指标包括用生化学方法来检测体液的或大脑活动的测量，或用 MRI 、 PET 测定大

4、脑相关区域体积或代谢变化。（一）化学生物标志物可以分为三类：1. 遗传学标志物：例如 amyloid precursor protein (APP) 、早老蛋白 presenilin-1, and presenilin-2 突变的类型等。根据国际疾病分类第 10 版 ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th revision) ，可以将 AD 分为早发型和晚发型两类， 65 岁以前发病者称为早发型 AD （或常常是家族性 AD ）， 65 岁以后发病者为晚发型 AD （或散发性 AD ），当然也有例外。这两类都与年龄、家族史等

5、危险因素有关。有临床资料表明，早发型 AD 是阿尔兹海默病中较少见类型，占总发病人数比例小于 10 。用检测突变基因来预测疾病在罕见的家族型阿尔兹海默病很有价值，但是对于追踪疾病进程或评价药物治疗的干预效果方面基本没有什么用处；遗传学标志物对于最常见的散发性的疾病类型的评价基本也是没有什么作用的。2. 遗传易感因子：载脂蛋白 e4 等位基因 (APOE)载脂蛋白（ apolipoproteins ）是一组脂质结合蛋白，在多个器官中都有合成。载脂蛋白 E（ ApoE ）基因是多态性基因，位于第19号染色体上，有三个主要基因亚型， ApoE2 ，ApoE3 ，ApoE4 。通过限制性酶切多肽酶分析

6、的方法，可以确定每一个体的基因型。对阿尔兹海默病的患者进行尸检发现，ApoE4 基因携带者，其大脑海马组织中的神经变性改变及 A 堆积的严重程度较其他基因型携带者都更为显著。针对晚发阿尔兹海默病患者的神经病理研究显示，携带一个或两个 ApoE4 基因的患者大脑皮层和大脑血管中都明显有更多的 A 沉积。ApoE 基因型对于散发性阿尔兹海默病是一个很强有力的风险因子，也可以预测早期的阿尔兹海默病患者的临床痴呆的较早的发作。但是，有载脂蛋白 e4 等位基因的存在并不能确认受试者患有阿尔兹海默病，没有载脂蛋白 e4 等位基因的存在也不能排除患有阿尔兹海默病。因此，载脂蛋白 e4 等位基因的测定不能作为

7、散发性阿尔兹海默病的诊断指标。3. 生物标志物：状态性的指示剂，可以表明在测定的时候受试者患有或者没有阿尔兹海默病；因此，是一种可以检测散发性的阿尔兹海默病（或许也可以适用于对家族型阿尔兹海默病）进行诊断的工具。（二） ANDI 2004 年美国 NIA 和 NIH 启动一个研究项目是 ADNI ，该研究自 2005 年以来在全美阿尔兹海默病研究范围内投资已经超过 1 亿美元。这项行动计划采用纵向的、多中心方法，以同样标准取得AD 、MCI 和健康对照老年受试者生物标志物数据。开发能确定早期诊断及病程发展指标的最好的方法，希望能识别有高风险的 MCI 前期个体。同时根据临床和生物标志物数据，验

8、证一系列的理论假设。这项研究代表至今以来最具体的努力以开发精确的诊断 AD 生物标志物。（三） 轻度认知功能障碍（ MCI ） 1997 年，Peterson 建立了 MCI 的诊断标准，特指有轻度记忆或认知损害但达不到痴呆的诊断标准，患者与相同年龄和教育程度者比较，存在记忆、学习和注重力障碍，常伴随智能衰退，但总体认知功能和日常生活能力正常。ADNI 将 MCI 分成早期和晚期，希望能鉴别更早期，甚至临床症状前期。如何将他们从 MCI 早期人群中特异性地、准确地分辨出来，是早期诊断阿尔兹海默病的成败关键。ADNI 在征集受试者入组时选用了许多量表。 目前的研究表明，阿尔兹海默病在神经生物学方

9、面的发展是在多位点、复杂的水平上影响并损伤了脑的生理和功能。用传统的量表或功能评价表来诊断 AD ，虽然是准确的，但大多已经到了 AD 发病的较晚阶段。当我们把治疗的时机瞄准在早期阶段或症状前期阶段时，使用传统方法很难提供有用的信息。 ADNI 项目的研究人员根据体液样本或者神经成像学的研究，提出很多体内生物标识物来检验当前疾病状况，结合其它手段，例如 CSF 、 3T MRI 和 PET （ PIB,AV45 示踪剂）数据联合分析的方法，才能有希望将诊断的窗口推向早期。初步的研究表明，用 CSF 检测脑脊液（ CSF ）样本中的 A42 ， tau 和 tau 在 181 位的磷酸化（ P-

10、tau ）的生物水平；可更早期一些评价 MCI ，正电子成像术（ PET ）对淀粉样沉积以及葡萄糖代谢的成像；以及对脑部组织容积变化的结构磁共振成像（ MRI ）也能较早地评价。尽管所做工作包括血清和脑脊液（ CSF ）样本中的 A42 ，tau 和 tau 在 181 位的磷酸化（ P-tau ）的生物水平，正电子成像术（ PET ）对淀粉样沉积以及葡萄糖代谢的成像，以及对脑部组织容积变化的结构磁共振成像（ MRI ），但神经影像学装置和人力使用均很昂贵，不是任何地方都有条件做。因此促进开发更方便、可靠的生物标志物和其他实用的神经诊断方法很有必要。三、什么是适合临床使用的理想的生物标志物生物

11、标志物主要目的是在临床上能对阿尔兹海默病诊断、鉴别诊断、监控疾病的发展、转归和评价药物的治疗效果。生物标志物应当是一种可靠的诊断和鉴别其他疾病的指标。临床实践中应用将能达到下述目的： (1) 更迅速、准确地诊断散发性的阿尔兹海默病； (2) 能够将那些具有不同症状的、混乱思维的认知障碍的、常规方法很难诊断的阿尔兹海默病患者诊断清楚；(3) 能够监控发展过程、严重程度和治疗干预效果的评价； (4) 预测高风险的 MCI ； (5) 临床试验可鉴别那些非 AD 痴呆患者； (6) 相对经济。世界范围内比较公认适合临床使用的理想的生物标志物特点是使用这样的原则：世界范围内可靠的 AD 生物标志物开发

12、的要求是根据美国阿尔兹海默协会和国家老龄研究所 AD 分子和生物化学标志物协议报告的原则进行的（老年神经生物学杂志， 1998 年发表）。理想的生物标志物特点：(1) 能反映阿尔兹海默病中枢神经系统病理生理变化的基本方面；(2) 表明阿尔兹海默病真实现状情况而不仅仅是预测增加的风险； (3) 高度敏感性和特异性（大于 80% ）； (4) 有效诊断早期或临床前期的阿尔兹海默病； (5) 监控疾病的严重性或进展速率； (6) 能检测治疗干预措施的效率； (7) 非侵入性、经济、易于实施； (8) 生物标志物有效性应由至少由另一个独立的实验室验证过，其鉴别阿尔兹海默病的准确性不仅仅由认知健康的对照

13、受试者证实，而且也需经过各种非阿尔兹海默病痴呆患者的鉴别诊断所证实。四、当前有何生物标志物可用于临床诊断（一） CSF 中的 A1-42脑脊液 (Cerebro-Spinal Fluid ，CSF) 为无色透明的液体，产生于脑室中的脉络丛，充满在各脑室、蛛网膜下腔和脊髓中央管内。与血浆和淋巴液的性质相似。脑脊液的流动从两个侧脑室脉络丛产生、经室间孔流入第三脑室，（经中脑导水管流入）第四脑室并（经第四脑室的正中孔和外侧孔）流入脑和脊髓的蛛网膜下腔。因为脑脊液直接与脑神经系统的脉络丛相连，因此脑细胞的生化变化可通过对脑脊液的分析直接反映出来，从研究方面来说，是比较理想的检测标本。关于脑脊液，以下说

14、法错误的是（）A. 脑脊液为无色透明的液体B. 产生于脑室中的脉络丛C. 不能流入第四脑室D. 与血浆和淋巴液的性质相似正确答案：C解析：脑脊液为无色透明的液体，与血浆和淋巴液的性质相似。脑脊液的流动从两个侧脑室脉络丛产生、经室间孔流入第三脑室，经中脑导水管流入第四脑室，并经第四脑室正中孔和外侧孔流入脑和脊髓的蛛网膜下腔。所以答案选C为什么要测定 A ？ A 是 APP 经蛋白酶水解后产生的物质，主要有两种形式，一种是 40 个氨基酸残基组成的蛋白片断，称之为 A40 ，一种是由 42-43个氨基酸残基组成的蛋白片断，称为 A42 。研究发现， A42 相对于 A40 ，具有更强的聚集能力以及

15、更易形成 SP 。对 Amyloid 片段检测可能成为阿尔兹海默病生物标志物的方法，因为其直接反映了已知的阿尔兹海默病大脑病理生理过程，又因为与老年斑的形成 (senile plaque formation) 相关。有许多实验室已经证实了有异常低的 amyloid A1-42 肽的片段在散发性阿尔兹海默病患者和 一些 MCI 患者 CSF 中出现。在 CSF 中降低，在血中相对较高。鉴别阿尔兹海默病与健康认知同年龄组的研究的敏感性和特异性分别为80%和90%, 但是这种检测方法的特异性在鉴别阿尔兹海默病与其他类型的痴呆患者的研究中是相当的低的。例如在一项涉及了150例阿尔兹海默病 , 100例

16、正常老年对照组 (NEC), and 79 例非 - 阿尔兹海默病痴呆的多中心的实验研究中，CSF A1-42 在鉴别阿尔兹海默病与正常对照和其他痴呆疾病的敏感性较高，但特异性不高 , 这是因为CSF A1-42 在其他变性或非变性性中枢神经系统疾病包括路易体痴呆 Lewy body dementia (LBD), Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), 多器官萎缩和肌营养不良性侧索硬化 (ALS) 均也可能降低。血浆中的 -amyloid 1-42 (A1-42) 水平增加已经由几例家族性阿尔兹海默病的嫡亲亲属检查所证实。但是这些家庭仅代表阿尔兹海默病患者总数中很小

17、一部分的有遗传疾病的亚型。对总 A peptide, A1-40, 或可溶性 APP/ 浓度在 CSF 或血液中的检查尚未证明对散发性阿尔兹海默病诊断的效果。（二） CSF总tau AD 的另一主要病理特征之一是 tau 蛋白的改变。tau 蛋白是低分子量的微管相关蛋白，主要分布在神经轴突，可促进并稳定微管聚合，维持正常的神经元轴突转运，是细胞骨架，具有稳定神经元细胞、输送营养物质的作用。若 tau 蛋白被异常磷酸化或糖基化，可降低其与微管的结合能力， 极易形成双螺旋纤维丝，进而形成神经纤维缠结，破坏神经细胞功能。在阿尔兹海默病患者的 CSF 中，总 tau 蛋白 (t-tau) 是浓度增加的

18、。 2003 年， Blennow 和 Hampel 总结了 CSF t-tau data ，进行了多于 4000 例阿尔兹海默病患者和对照组研究，使用了最为常用的 t-tau 的 2 个方法。总的来看，这 2 种方法诊断阿尔兹海默病的敏感性和特异性为 80% 和 90%( 类似于 CSF A 1-42) 。尽管 CSF t-tau 鉴别阿尔兹海默病与正常对照组有较高的准确性，但是在鉴别阿尔兹海默病与其他类型的痴呆患者的研究也是相当低的。诊断区分阿尔兹海默病与其他类型痴呆的特异性为 57% ，与尸检确诊结果所比，准确率为 69% 。（三） CSF中的磷酸化-tau 通过使用不同的磷酸化tau

19、(p-tau) 的亚型的抗体，很多实验室都看到了高度磷酸化的 tau 在阿尔兹海默病在 CSF 中有明显的增加，这是与 NEC 相比而言，更重要的是与那些有其他痴呆疾病和非痴呆神经疾病的患者相比而言。因此，与t-tau相反，CSFp-tau水平的增高可能将阿尔兹海默病与 FTD 鉴别开来，也可与血管性痴呆，LBD，Parkinsons disease(PD)，ALS，急性中风 , 抑郁和精神病 schizophrenia 区别。p-tau 是形成神经纤维缠结的主要物质，已有 ELISA 方法可以对许多个磷酸化位点进行检测。有研究发现，脑脊液中 p-tau231 鉴别 AD 和其他神经系统疾病的

20、灵敏度为 85% ，特异性为 97% ，通过对 p-tau199 和 p-tau181 的检测也可以得到类似的实验结果。 Boban 等对 AD 和血管性痴呆患者脑脊液中 t-tau, p-tau199 and p-tau181 水平进行了研究，结果显示这三种标记物在 AD 患者中明显高于血管性痴呆及健康对照组，但在区分 AD 患者和血管性痴呆方面， t-tau 、 p-tau199 的特异性则比 p-tau181 更强。 Ringman 等则对家族性 AD 及其对照组脑脊液 t-tau 、 p-tau181 水平进行了比较，研究结果表明两者水平升高是症状前 AD 的灵敏指标。有研究证实， p

21、-tau 可鉴定 MCI 患者中潜在的 AD 患者。对于非特异性脑损伤如急性脑卒中， p-tau 含量不会如 t-tau 般升高，这更说明 p-tau 对神经纤维缠结形成的特异性，作为 AD 和其他疾病的鉴别诊断， p-tau 有更高的灵敏度和特异性。（四） CSF A1-42 和 p-tau 联合测定既然用单一的指标来检验有不确定性，人们就开始想到用联合方法来检测以增进准确性。联合检测的阳性和阴性的预测值准确率大约为 90% 和 95% 。A 和 tau 测定的真正意义是什么？CSF A1-42 反映的是疾病的阶段（当水平不断下降是作为疾病持续时间段的表现）；而 t-tau 和 p-tau

22、反映了疾病过程的强弱程度 ( 高水平CSF 意味着疾病进程进一步发展了 ) 。同时 CSF A1-42 减少的水平和 tau 升高的水平可以与 APOE e4 基因类型相联系 , 尽管是否和在何种程度的上，遗传学数据可以与 CSF 的标志物一起来考虑分析仍然不够清晰，重要的是， CSF 中 tau 的增高和 CSFA1-42 下降在 MCI 患者中可能可以预测早期向阿尔兹海默病转化，其敏感性与特异性范围为 83%-90% 。组合型的使用标志物显示了能在有记忆障碍的和无记忆障碍的 MCI患者，在一个 3 年期追踪研究，来鉴别非进展指标，对区分老年人 - 阿尔兹海默病前期的 MCI与焦虑 / 抑郁

23、可能有帮助。（五） 尿AD7C-神经纤丝蛋白（ neuronal thread protein ）该产品意图用高度敏感性和特异性来区分 AD 和正常对照，在转染的神经细胞研究中该蛋白质可以诱导神经突触生长，可以非特异性地反映阿尔兹海默病的病理发生，然而，对其的测定需要在做免疫测定之前先进行很好的蛋白纯化。 NYMOX 的这一发现仍然在等待其他独立的实验室的验证。 2005 年的 7 月， FDA 否决了将 AD 7C -NTP 作为 AD 神经学诊断的方法的申请，指出了该产品在不同的诊断组别中，其数值有太多的重叠，另外数据缺乏尸检证实，是一个有争议的临床诊断工具。五、有前景的在研生物标志物有哪

24、些（一）血小板 APP 比值血液中血小板含有许多与大脑中同样的 APP 、amyloid-分解酶，血液中血小板也产生小量的来自 APP 的 A 。有几个实验室已经记录到在AD与正常人和非AD痴呆患者相比，有130-kd APP isoform:110-kd APP isoform 比值降低。在一项对于 85 名可能的 AD 患者和 95 名健康人的神经对照组研究中，AD 患者血小板 APP 比值正确率为：敏感性为 88.2% 和特异性为 89.4% 。可以预测从 MCI 到 AD 的转化。还有的研究提供了血小板 APP 比值与较严重的 AD 痴呆相关，有意思的是，至少有 3 份报告报道了在经过

25、了胆碱脂酶抑制剂治疗后，AD 患者的血小板 APP 比值是正常的。提示血小板 APP 比值可能作为一个干预治疗效果评定的分子指示剂。它的不足方面包括血小板 APP 亚型比值测定时是通过 WESTERN 跑带走胶密度进行的，需要人工要求较高、相对昂贵技术，不是精确的定量，各个实验室之间的测定标准、不能高通量处理标本等。（二）在 CSF 和尿中的 F2-isoprostanesF2-isoprostanes 是一种脂类过氧化物的特异性的物质，已经有报道在散发性 AD 和 MCI 患者的 CSF ，血浆和或尿液中比正常对照组浓度增高。在最近的一项小的实验中，与那些单独用 A1-42/tau 使用的测

26、定来比， CSF 中的 isoprostane 数据增高有助于鉴别 probable AD 与正常和非 AD 痴呆。（三）检测血液中A水平行不行呢？尽管 A水平在血浆中浓度大约是脑脊液 1% 左右，仍然可以进行分析。目前主要是借助ELISA 方法进行分析。 Mehta et al 分析了 78 例 AD 患者和 61 例对照者血浆中 A40 ，发现 AD 患者组 A40 水平显著高于对照组。Ertekin-Taner 等证实在晚发 AD 家系中同样存在与早发 AD 家系中相似的因常染色体突变引起的血浆中 A 水平升高。然而大多数研究表明，AD 患者组和对照组血浆 A40 或 A42 水平并无显

27、著性差异，不具备早期诊断 AD 的价值 (Lopez et al. 2008) 。横向分析如上述，然而纵向研究发现，血浆中A42水平升高可作为AD患病的危险因子 (Ringman et al. 2008) 。有研究 (Locascio et al. 2008) 证实A42水平在家族性AD患者血浆中最初升高，随着疾病进程出现降低现象，因此 A42 水平的变化要早于临床症状的发生。这些颇有争议的研究结果预示血浆中的 A b 水平是否具有临床价值，如何实现临床价值 , 还有待于进一步研究。（四）血浆血红素加氧酶（ Plasma heme oxygenase-1 ）抑制因子2001 年，有实验室报道在

28、周围血用单核细胞来区别散发性 AD 和正常及非 AD 痴呆，用血红素加氧酶 heme oxygenase-1 (HO-1) mRNA 测定， HO-1 蛋白增加与 AD 影响的组织中的老年斑和神经纤维缠结处于同一部位。 HO-1 蛋白反映了 AD 病理生理学。敏感性和特异性分别为 88% 和 75% 。这些发现已经由其它独立的实验室使用敏感的反转录聚合酶链反应技术所重复了。然而，从AD血细胞提取的HO-I mRNA 在化学上不稳定性，不能作为临床神经学诊断，因此有人继续做血浆 heme oxygenase-1 抑制剂 (HOS) 因子，观察到在早期 AD 患者中有明显增高， MCI 的血浆 H

29、OS 恰在正常对照和 AD 水平之间。不像 HO-1 mRNA 那样， HOS 蛋白 (1-antitrypsin) 是化学稳定性的，也在被进一步检测是否可以作为周围血 AD 的生物标志物。（五）生物色谱技术生物色谱技术是一种光学分析方法，可以对所有发生在生物组织样品或领域中代谢活动提供模拟和综合的测量，提供精确的光谱数据来开发分子生物标志物。其技术的优势在于使用简单，分析时间短，成本低廉，在一个单个的样品中，模拟多重代谢物或生物标志物，非侵入性，既可以远程也可以在床边实时操作。在预试时，生物色谱分析在近红外范围只使用很少的人体血浆就可以揭示代谢的特征，区分早期 SAD 和 PD 和正常对照，

30、提高敏感性高、特异性。（六）其它可能成为生物标志物的候选一种广泛的测定内源性的物质，在 CSF 中或血液中已经被看好作为阿尔兹海默病生物标志物，包括不同的急性期反应期的反应物，如细胞因子，氧化应激标志物，进行中的糖化终端物质，泛素 - 蛋白酶成份，营养因子，补体成份，胶质和突触蛋白质，胆固醇代谢物和脂蛋白，转换的金属元素。六、临床医院专科医生和家庭医生在诊断这部分患者时需要在使用方面有哪些考虑（一）家庭医生 在诊断时候，不应当使用生物标志物来诊断阿尔兹海默病，包括在常规检查中使用生物标志物来评价记忆丧失。因为目前的方法尚不完备，当患者需要采用特殊的专业化检查时，应当迅速转给专门做痴呆评价或记忆

31、障碍门诊的专科医生去诊治。（二）专科医生 虽然我们很想用理想化的方法做检查，但目前尚没有用血液或尿液基础的阿尔兹海默病诊断来明确的用于老年人记忆损伤的常规评价方法。由于 CSF 生物标志物具有相对的侵入性， CSF 生物标志物不应用作患者的记忆损伤的评价检查。 CSF 生物标志物可能仅仅在非典型特征和诊断困难的病例中才使用。生物标志物的数据本身并不足以去做诊断或排除阿尔兹海默病，必须还要以临床的、神经心理学的和其他的实验室数据和神经影像学数据做患者的诊断。七、结论阿尔兹海默病是一种公共健康的问题，目前的诊断和治疗手段都很不足够。目前是有一些测定散发性阿尔兹海默病的生物标志物产品已经开发并且商业

32、化了，但是尚无一种满足理想的检测标准。对早期散发性阿尔兹海默病来说，A1-42 在 CSF 中水平的降低和磷酸化 -tau 增高是目前相对最精确和重复性最好的化学神经诊断方法。这些生物标志物对 MCI 受试者也是较好的预测指标。但是，CSF 用腰穿来做评价，对大规模老年记忆损害或阿尔兹海默病高风险因子的个体筛查并不实际。血小板 APP 亚型比例，血浆和尿 F2-isoprostane 水平，在 HOS/HO-I 中的系统改变和血中生物光谱检查可能是比较有前景方法，这些候选的生物标志物仍然需要做进一步的实验验证，特别是作为主体诊断工具的稳定性。生物标志物的发展应当可以区别那些 恶性 高风险从 M

33、CI 转化到 AD 的病例与类似的神经精神学的病例，但是 区别 良性 的年龄相关的记忆力减退的病例就是特别重大的成就。生物标志物发展和成功将代表在评价和管理这种神经变性疾病方面的一个显著的成就。在阿尔兹海默病病人出现痴呆之前作出准确诊断并进行治疗，是目前面临的主要挑战，所以研究重点是阿尔兹海默病早期（MCI阶段）或极早期（症状前阿尔兹海默病）的诊断和治疗。建立阿尔兹海默病早期诊断方法具有极其重要的医学实践和机理研究价值。寻找和发展灵敏度高、特异性强的阿尔兹海默病生物学标记物及早期临床诊断方法迫在眉睫。一、概述Alzheimers 病（ AD ）是一种进行性、退行性的脑功能障碍综合征，它包括记忆

34、力、注意力、定向力、视空间、语言、执行功能等多方面的障碍，严重地影响到病人的日常生活、职业工作和社交活动。 AD 患者认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。 AD 是老年痴呆最常见的病因。（一） Alzheimers 流行病学国内 Alzheimers 的流行病学资料较少，目前美国大约有超过 500 万的人患有AD ，预计到2005 年 AD 病人将增加到 1600 万。 AD 病人每年消耗近达 140 亿美元。在全球，大约有3560万人有痴呆症状，大部分是由Alzheimers 病引起的，估计到2030年痴呆患者将增加到 6570 万人，到2050年

35、，可能将会达到 1 亿多人。（二） Alzheimer 病的病理AD 病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，脑沟增宽，脑室扩大，神经元大量减少。特征性改变如神经纤维缠结、老年斑和- 淀粉样肽沉积。（三） Alzheimer 病的影像学检查1. 形态学检查：MRI 在 AD 与其他痴呆（如血管性痴呆）的鉴别诊断方面起着非常重要的作用。2. 功能性检查：包括 SPECT 脑血流灌注显像 、 FDG-PET 显像、 -淀粉样肽显二、脑血流断层显像（一） SPECT 脑血流灌注显像原理 静脉注射能够通过血脑屏障的放射性药物后，局部脑组织的放射性分布与血流灌注成正比，观察局部脑组织的放射性来判断局部脑组织的血流

36、情况的一种核素检查方法。（二）适应证 短暂性脑缺血、可逆性缺血性脑病、脑梗塞、 Alzheimer病、癫痫病人的术前定位、帕金森病、脑肿瘤和其他疾病，如遗传性舞蹈病、精神病、偏头痛、脑动静脉畸形、颈动脉窃血综合征等。（三）显像剂 脑血流灌注显像根据显像剂的不同可分为三大类： 99mTc-HMPAO 脑血流灌注显像、 99mTc-ECD 脑血流灌注显像、 123I-IMP 脑血流灌注显像。 99mTc-ECD 脑血流灌注显像是国内最常见的放射性脑血流灌注显像。（四）显像方法 99mTc-HMPAO 或 99mTc-ECD 剂量 7401110MBq （ 2030mCi ），123I-IMP 11

37、1222 MBq（ 36mCi ）。可先行动态血流显像，以了解大脑血管血流灌注信息。断层显像的最佳时间99mTc-HMPAO 在注射后 4090m ， 99mTc-ECD2045m ，而 123I-IMP 大约在20m 。影像经处理获得横断、冠状、矢状三个断层图像。利用一些生理数学模型和计算机勾画感兴趣区技术，可算出各部位的局部脑血流量和全脑平均血流量。正常情况下，血流相表现为两侧颈动脉和大脑中动脉显影左右对称，呈五叉形。两侧大脑皮质、基底节、丘脑、小脑放射性较高，呈对称性分布。三、脑代谢断层显像人脑代谢非常活跃，功能极其复杂。脑代谢显像在中枢神经系统疾病的诊断及功能活动的研究等方面具有重要意

38、义。（一）18FDG-PET 显像原理 18FDG PET可以反映脑代谢的情况，因为大脑活动依靠的最基本的能源是葡萄糖，但脑的糖原储存只有0.1，仅够维持几分钟的正常活动。所以，脑组织主要依靠循环血液不断供给葡萄糖以维持其正常功能。 18FDG 与葡萄糖一样，能通过血脑屏障进人脑内，被己糖激酶磷酸化，但其代谢产物不能进一步代谢而滞留于脑细胞内。利用 PET 扫描滞留于脑细胞内18FDG ，便可获取细胞代谢和活动的信息。通过测量 CMRglc, 可以直接反应局部的突触的功能和密度。18FDG PET具有极高的敏感度，示踪剂浓度在10-9 -12L之间即可被测。放射性药物主要是 18F- 脱氧葡萄

39、糖（ 18F-FDG ），俗称 FDG ，主要参与脑代谢，把它作为示踪剂来观察脑的葡萄糖代谢情况。（二）显像方法 受检者禁食 4h 以上，静脉注射 18F-FDG 185370MBq （ 510mCi ）40min 后，采用正电子发射计算机断层仪（ PET ）进行脑部显像，经重建得到横断、矢状和冠状各层切面图像。可用半定量（ SUV 、 DUR 或 DAR 等）和定量分析方法计算局部脑组织或肿瘤的葡萄糖摄取和代谢率。（三）临床应用 PET 除了用于痴呆的诊断和鉴别诊断以外，还可用于脑肿瘤、癫痫灶的定位，在脑血管病中可用于判断组织的存活等。1. AD AD 典型表现为双侧顶叶和颞叶大脑皮质对称性

40、血流灌注减低，多不累及基底节和小脑。单侧颞顶叶或孤立的额叶灌注减低区大约在 20 的 AD 病人中见到，这通常是疾病的早期表现。当颞叶中央灌注明显异常时，记忆损害更为明显，反映了此区对记忆功能的重要性。额叶异常可在较重的病人见。上图是正常图像，可以看到血流灌注后的显影左右基本对称。下图是典型 AD 病人的显影，可以看到顶叶和颞叶的显影对称性明显减低。18FDG-PET 显像与认知：CMRglc 反映局部的突触的功能和密度。认知功能与突触的密度呈负相关。通过检测 CMRglc 可了解葡萄糖代谢的情况，了解患者病情的进展情况，通过检测 CMRglc 可监测药物治疗疗效。2. MCI 轻度认知功能障

41、碍 (MCI) 是指在痴呆，主要是指老年性痴呆，即 AD 和正常衰老之间的一种临床状况，表现在记忆减退与年龄不相称，但没有达到目前 AD 的诊断标准。追踪观察发现这些人与健康对照组相比，往往容易发展成具有临床特征的 AD ，因此， MCI 被认为是合适的治疗干预期。关于MCI，以下说法错误的是（）A. AD和正常衰老间的一种状况B. 记忆减退与年龄不相称C. 已达到目前AD的诊断标准D. 被认为是合适的治疗干预期正确答案：C解析：参照AD的诊断标准，MCI只是属于AD和正常衰老之间的一种临床状况，但没有达到目前AD的诊断标准。所以答案选CMCI 患者 18FDG-PET 显像的表现：到目前为止

42、 MCI 的 FDG-PET 尚没有特征性的表现。多表现为轻度的全脑或局部低代谢，其累及范围与 AD 的相似。不同类型的 MCI 患者， FDG-PET 表现不同。（四）18FDG-PET 显像在痴呆的鉴别诊断1. AD 与额颞叶痴呆的鉴别 额颞叶痴呆患者会出现严重的额叶或颞叶的灌注减低，而视觉中枢和感觉叶中枢一般不受累；AD 一般会出现顶、颞叶的灌注减低。2. AD 与路易体痴呆 路易体痴呆主要会出现枕叶的灌注减低，特别是对视觉中枢有影响。而 AD 不会出现这种现象。3. AD 与血管性痴呆 血管性痴呆主要表现为整个大脑皮层出现弥散性的灌注减低，甚至脑干的部位也会出现灌注减低，而 AD 一般

43、不会有这样的表现。AD 病的典型特征是双侧颞顶叶代谢减低（ PET 显像），血流灌注减少（ SPECT 显像），这是因为主要的感觉与运动皮层细胞的稀疏。颞顶叶的减低区能在约 65 的病人中见到，并且左右对称。这一特征对老年性痴呆（ AD ）的预期诊断价值为 80 。4. AD 与帕金森病 帕金森病（ PD ）的痴呆显像灌注类型通常是非特异性的，表现为或正常或轻度的全脑皮层的多发灌注减低区 , 基底神经节通常受累。5. AD 与多发梗塞性痴呆 多发梗塞性痴呆的临床特征是多发性脑梗塞，表现为散发性，可产生急剧的功能障碍。脑血流灌注显像的诊断包括多发性、双侧性和散在的大脑皮层的灌注减低区。基底节可以

44、被累及，而在AD中很难看到。四、-淀粉样肽显像（一）常见的-淀粉样肽显像剂新型-淀粉样肽显像剂，如 18F 标记的 Florbetaben 。还有 AV-45 ，现在用于一项全球性的神经影像新型计划中。（二）11C-PIB 如图，病例选择的显像剂是11C-PIB 。11C-PIB PET 通过活体内标志物观察脑内淀粉样蛋白的负荷。对于正常人来讲，很少有-淀粉样肽在脑内的沉积。而AD病人有大量的-淀粉样肽在脑内的沉积。11C-PIB 凝聚的越重也就说明-淀粉样肽在脑内沉积的越多。1. AD 与11C-PIB 据报道， AD 患者 PIB-PET 的敏感性大约是 80%-100% ，但是它有一定的

45、假阴性，有时与临床有一定差别，如活检已经证实有-淀粉样肽的沉积，但是通过 PET 没有看到病变。2. MCI 与11C-PIB 对于 MCR 来讲，-淀粉样肽的凝集介于正常和 AD 病人之间，会表现出轻度的凝集。但是实际也会有一些假阴性或者假阳性的结果出现。3. 正常老年人与11C-PIB大约 10%-30% 的正常老年人 PIB 表现为阳性。对于没有痴呆的病例 ，11C-PIB 的凝聚可能与临床症状是相关的，如短期的记忆障碍时也可能出现假阳性的凝聚。如图为 AD 的早期诊断示意图，首先通过核磁检查除外肿瘤、血管性炎性改变。然后进行 11C-PIB 显像，如果凝聚完全正常，则不考虑是 AD 引

46、起的痴呆。但是如果11C-PIB 凝聚的很高时，又要分两种情况，一种要进行 PET 显像，如果 PET 显像是多发低灌注时，要高度怀疑 AD ；如果 FDG 显像正常，AD为中度风险发生。（三）淀粉样肽显像剂的作用淀粉样肽显像剂可用于筛选治疗病人，也可用于疾病的诊断和鉴别诊断；还可用于选择合适的治疗时间；并且可用于疗效的监测。在核医学方面，已经有Florbetaben、AV-45等一大批示踪剂问世，希望通过努力有新的、更特异的示踪剂问世。我们也很期望有新的、有效的治疗药物出现，对AD患者将会有更直接的意义。全球ADNI计划已经启动，希望通过全球范围内的多中心临床研究，来揭示AD的发生、发展等规

47、律。一、诊断流程诊断疾病，主要从病史入手，进行认知功能的检测，了解累及区域，进行认知评估，判断是否到达痴呆的程度。如已到达痴呆程度，则进行下一步评估，如果认为病人没有痴呆，可在6到12个月后再进行评估，观察以后病情变化。如果在认知评估的同时，发现病人有严重的精神方面的疾病，如抑郁、谵妄或焦虑，先进行抗抑郁治疗，如果抗抑郁治疗以后病人的认知和精神症状得到明确缓解，将此类病人归入随访人群，不纳入痴呆人群。如抗抑郁治疗后，认知没有得到改善，则继续进行痴呆评估路线。根据国际诊断标准进行痴呆评估，确认痴呆后，再根据影像学和病史特点，判断归属类型。二、痴呆的诊断标准、要点及误区国际痴呆的诊断标准主要有三种

48、，ICD-10：世界卫生组织国际疾病分类第十版；DSM-III/R及 DSM-IV/R美国精神病学会的精神障碍诊断和统计手册。1、ICD-10的痴呆诊断标准首先患者学习新东西发生障碍，严重者对以往的事情回忆有障碍，损害的内容可以是词语或非词语部分。不仅根据病人主诉而且通过客观检查做出上述障碍的评价。并依据下列标准分为轻、中、重度损害。其中轻度表现为记忆障碍，涉及日常生活，但仍能独立生活，主要影响近期记忆，远期记忆可受或不受影响。 中度表现为较严重的记忆障碍，已影响到病人的独立生活，可伴有括约肌功能障碍。重度表现为严重的记忆障碍，完全需他人照顾，有明显括约肌功能障碍。其次可以通过病史及神经心理检查证实智能衰退，思维和判断受影响。也分为轻、中、重度损害。其中轻度表现为其智能障碍影响到病人的日常生活，但仍能独立生活，完成复杂任务有明显障碍