医学博士开题报告.pdf
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1、医学博士开题报告医学博士开题报告世界上医学主要有西方微观西医学和东方宏观中医学两大系统体系。医学的科学性在于应用根底医学的理论不断完善和的验证,例如生化、生理、微生物学、解剖、病理学、药理学、统计学、流行病学,中医学及中医技能等,来治疗疾病与促进安康。通过中医辨证论治,采用中医通腑开窍法的大黄煎剂保存灌肠对 MHE 干预作用影响研究,观察 MHE 患者用药干预前后的心理智力测验(DST、SDT)、生存质量检测以及肝功能、乙肝病毒-DNA、肝纤四项、血清细胞因子(白细胞介素-2、肿瘤坏死因子、白细胞介素6、白细胞介素 8)的含量及 TGF-b1 活性、巨噬细胞吞噬功能及肝脏组织病理等变化规律,分
2、析数据相关性,评价大黄煎剂对MHE 的干预作用,提醒其作用机理,为大黄煎剂有效临床实践提供新的科学依据,为 MHE 诊断和防治研究拓宽思路。轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE) 过去被称为亚临床型肝性脑病( subclinical HE, SHE) ,是指某些慢性肝病患者无明显相关病症和生化异常,但用精细的智力试验或神经电生理检查可见智力、神经、精神的异常而诊断的肝性脑病1(hepatic encephalopathy,HE)。患者虽形似正常,但操作能力和应急反响能力减低,在从事高空作业、机械或驾驶等工作时容易发生意外。由于“亚临床”这个词有
3、一定的误导性,易被误认为MHE发病机制独立于 HE 之外,或临床意义不大,1998 年第 11 届世界胃肠大会就肝性脑病的定义、命名、诊断和定量标准进展修订将SHE 更名为 MHE2,以强调其作为 HE 开展过程中的一个特殊阶段。据报道,国内 1991 xx 年肝硬化患者 MHE 发病率在38.8% 85.0%3,国外为 30% 84%4,部分 MHE 患者如不进展有效治疗将会开展为临床型肝性脑病。一旦发生临床型肝性脑病,病死率高达 50%。广西是全国病毒性肝炎的高发地区之一,全区肝性脑病发病率及死亡率均高于全国平均水平。本课题针对广西的常见多发重大疾病,充分发挥传统中医药的优势,深入开展科学
4、研究,早期干预,既病防变,为早期防治肝性脑病提供有效治疗手段。开拓中医肝病治未病临床路径。为防治广西常见多发重大疾病提供高效廉价的预防诊疗康复等临床途径,降低社会和家庭的经济负担,为广西经济开展、社会稳定作出奉献。MHE 的病理学变化多是继发性,其发生机理与脑功能失调和代谢功能障碍密切相关。目前对其发病机制的认识主要有氨中毒学说、-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)学说、假性神经递质学说及血浆氨基酸失衡学说等,但依据这些学说尚不能完善解释 MHE 心理认知功能障碍的发生过程。中医学在MHE 防治中具有身心整体论治优势,中药复方具有多层次、多靶位点的药理学作用,因
5、此,充分发挥中医复方的作用优势,已成为MHE 防治研究的新亮点。我们认为,MHE 的中医关键病理因素为“痰、瘀、毒”互结,以致“腑气不通,脑窍蒙蔽”。采用通腑开窍之法,可将肠道内毒浊之气排除体外,以达开窍醒神之效。大黄煎剂由大黄和乌梅组成(大黄 30g、乌梅 30g),方中大黄具有泻下利胆退黄、清热解毒化瘀之功;乌梅具有收敛生津杀虫的成效。两药合用,具有祛痰、化瘀、解毒之效,是通腑化瘀法的代表方剂。通过临床研究证实,大黄煎剂保存灌肠具有促醒、保肝护肝及减“毒”增效的作用,此方在临床应用十余年,经临床诊治有效者逾 500 例5-7。实验研究说明,该方除了具有抑制肠道内细菌成长、降低肠道内PH 值
6、、阻止肠道内NH3 的吸收及保护肝细胞线粒体的构造和功能外8,还具有加强肝脏巨噬细胞的活力、提高 TGF-b1 的活性、改善肝脏纤维化程度及对血清细胞因子的影响、提高机体免疫力、帮助机体去除肝炎病毒的作用9-11。由此可见,大黄煎剂具有防治轻微型肝性脑病作用成效。且大黄煎剂起效快、平安性高、技术操作简易、药物丰富、适用范围广等优点,适宜推广应用。但本方的作用机制尚未完全说明,有待进一步研究。本课题在中医治未病“既病防变”理论指导下,探讨 MHE 认知功能变化及其机理,对进一步丰富MHE 的发病机制,及从其认知功能变化切入,探讨 MHE 中医早期诊断、早期干预的治疗方法,有助于开拓 MHE 临床
7、治疗新途径。对 MHE 诊治的有效率再提高,对构建一个可实用推广的中医肝病治未病临床途径都具有重要意义。经查实,目前对大黄煎剂干预治疗 MHE 的作用机理研究报导的文献很少,本课题基于大黄煎剂对肝性脑病干预作用的研究根底,以及近年来中西医轻微型肝性脑病治疗研究前沿成果,提出工作假说:在中医治未病“既病防变”理论指导下,以通腑开窍法立论的大黄煎剂对 MHE 的认知功能损害具有改善作用,其机制可能与改变血清细胞因子含量、改变肝脏巨噬细胞吞噬功能以及TGF-b1 活性、改善肝组织纤维化程度有关。围绕假说,拟采用P300 电位、数字连接实验等测评工具,检测 MHE 认知功能变化,放射免疫法检测血清细胞
8、因子含量(白细胞介素-2、肿瘤坏死因子、白细胞介素 8、白细胞介素 6),用酶联免疫吸附法检测肝巨噬细胞活力、TGF-b1 活性变化,并用苏木青-伊红染色检测炎性分度、网状纤维染色测定肝纤维化的分级等观测中医药对 MHE 的干预作用,从免疫组学、病理学等多学科多角度提醒大黄煎剂干预治疗轻微型肝性脑病的作用机理。早期干预,既病防变,为肝性脑病早期防治提供有效治疗手段。构建一条可使用推广的中医肝病治未病临床路径。1贾继东, 胡中杰. 肝性脑病的诊断和治疗. 现代消化及介入诊疗 xx;10:91- 95.2贾林,张美华.肝性脑病的定义、命名、诊断和定量标准修订方案的新进展 xx;11(12):xx-
9、xx3贾林. 我国轻微型肝性脑病的研究现状. 世界华人消化杂志xx;12:1261.4 Saxena N, Bhatia M, Joshi YK, et al.Electrophysiological and neuropsychological tests for thediagnosis of subclinical hepatic encephalopathy andprediction of overt encephalopathy. Liver xx;22:190- 197.5黄古叶,毛德文,胡国平等.大黄煎剂配合西药治疗慢性重型肝炎肠源性内毒素症疗效观察J.辽宁中医杂志,xx,33
10、(12):1588-1589.6黄古叶,龙富立,石清兰等.大黄煎剂配合人工肝支持系统治疗慢性重型肝炎临床研究J.辽宁中医杂志,xx,35(10):1537-1538.7王振常,毛德文,黄古叶等.加用大黄煎剂灌肠治疗重型肝炎并发肝性脑病疗效观察J.广西中医学院学报,xx,9(4):7-8.8邱华,毛德文,韦艾凌.大黄煎剂对急性肝衰竭大鼠肝性脑病防治机制的实验研究J.中国中医急症,xx,16(2):195-197.9段荣章.大黄在肝病治疗中的应用及作用机理J.辽宁中医学院学报,1999,1(3):198-199.10哈斯其美格 .中药大黄的临床应用与药理浅析J.安徽农学通报,xx,12(1) :2
11、9- 31.1111章文,朱清静.大黄药理研究及其在肝病治疗中的应用进展J.12中西医结合肝病杂志,xx,18(2):126-128.1、主要研究内容:通过观察轻微型肝性脑病认知功能变化与血清细胞因子含量及巨噬细胞的活力、TGF-b1 活性之间的关系,分析大黄煎剂的干预机制,提醒中医药治未病“既病防变”,防止疾病向肝性脑病进一步开展的干预作用。1.1 通过心理智能检测数字连接实验(NCT)观察轻微型肝性脑病认知功能变化及大黄煎剂对 MHE 的影响。1.2 从血清细胞因子(白细胞介素-2、白细胞介素 6、白细胞介素 8、肿瘤坏死因子等)的含量及肝巨噬细胞活力、TGF-b1 活性的变化观察大黄煎剂
12、的干预作用采用统计学相关性分析技术,分析轻微型肝性脑病患者治疗前后的认知功能变化与血清细胞因子含量及肝巨噬细胞活力、TGF-b1活性变化的相关性,说明解大黄煎剂对轻微型肝性脑病认知功能的影响及其干预机制。1.3 生存质量的检测观察大黄煎剂的干预作用生存质量测定量表简表(WHOQOLBREF)中国版,它覆盖了生理、心理、社会关系、环境 4 个领域,共 26 个条目。从患者生理领域、心理领域、社会关系领域来观察大黄煎剂对患者生活质量的明显改善。2、临床设计及主要技术路线:2.1 试验方法:采用多中央随机、双盲、多中心临床研究方法,选择既符合西医诊断又符合中医症候诊断纳入标准 MHE 患者 60 例
13、作为受试者,随机分为试验组、对照组和抚慰剂 3 组,比例为 1:1:1,予以相应药物灌肠治疗,A 组(大黄煎剂组) 、B 组(乳果糖组) 、C 组(抚慰剂组) ,每组各 20 例。试验周期 7 天,试验前后进展认知功能检测、血清细胞因子含量及肝巨噬细胞活力、TGF-b1 活性检测。停药后 7天,15 天各随访一次,行智力检测(NCT、SDT),生存质量检测,相关的理化检查(肝、肾功能及 HBV-DNA 等)。病例:广西中医学院第一、二附属医院(均为国家三级甲等医院)。(1)随机方法:采用中心区组随机方法。通过SPSS11.0 软件产生 60 例受试者所承受处理的随机号。设种子数为任意6 位数,
14、区组长度为 6,按 1:1:1 比例随机分为试验组、对照组、抚慰剂组,盲底产生后,确定受试者组别,取得相应的药物号。(2)盲法设定:使用双盲技术,药物采用相同外观包装,按随机数字进展编盲。2.1.1 研究对象的选择:(1)西医诊断标准:肝硬化患者诊断标准肝硬化诊断符合中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会于 1993 年 11 月在洛阳召开第五届学术交流会上制定的肝硬化临床诊断标准(试行方案) Child (Child-Pugh)评分分级,符合 A 级与 B级患者,且排除 MHE 患者。MHE 患者诊断标准A、肝硬化诊断均符合肝炎后肝硬化诊断标准肝硬化Child -Pugh 分级均为 A、B
15、 级B、脑诱发电位和数字连接试验(number connection test, NCT)及数字符合试验(symbol digittest, SDT)同时或其中一项异常者(2)中医诊断标准:参考国家药品食品监视管理局中药新药临床研究指导原那么(xx 年)中的中医证候的临床研究指导原那么及中华人民共和国国家标准中医临床诊疗术语-证候部分GB/T16751.2-1997。选择如下:痰热内扰,气滞血瘀证。主症:心烦,失眠,多梦,健忘,便秘。次症:头晕、胸胁脘腹胀闷窜痛,偶有刺痛,或胁下痞块、发热口渴,吐痰色黄,或喉间痰鸣,尿黄。舌暗红或有斑点,苔黄腻,脉弦涩。注:符合两个主症+舌象或符合一个主症+两
16、个次症或脉象+舌象。(3)入选标准:符合 MHE 患者诊断标准符合中医证型诊断标准年龄 18-65 岁:性别不限获取知情同意,志愿受试(4)排除标准:过去或现在有肝性脑病;有精神心理或神经方面疾病;近 4 周内服用镇静剂或中枢神经系统抑制剂;酒精性肝硬化仍继续酗酒者;近 2 周内出现消化道出血者;近 2 周内因使用利尿剂导致水、电解质、酸碱平衡紊乱者;体温在 37. 5以上者;伴随严重心、肺、脑、肾疾病者;严重糖尿病并发症者文盲、半文盲者和不合作者。(5)受试者剔除标准:入选后发现不符合诊断标准者;入选后没用使用试验药物者;入选后无任何实验数据者;盲态审核后不符合方案要求者(6)受试者脱落标准
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