纤维蛋白溶解系统.ppt

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1、纤维蛋白溶解系统,简称纤溶系统是指纤溶酶原（PLG）在特异性激活物的作用下转变为纤溶酶（PL) 以及纤溶酶降解纤维蛋白（原）和其它蛋白质的过程。 它可溶解体内或体外的凝血块，纤溶系统是维持人体生理功能所必需。,纤溶与血凝之间的动态平衡,血管损伤 血凝 止血 纤溶系统 血凝块溶解、液化 血管再通畅 如血凝 血栓形成倾向 纤溶 出血倾向,纤溶系统的主要成分,纤溶酶原（ PLG） 纤溶酶（ PL ） 组织型纤溶酶原激活物（t-PA）：为人体主要的纤溶酶原激活剂 尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA），也称尿激酶（UK） 纤溶抑制物（PAI ）,纤溶酶的作用,降解纤维蛋白原和纤维蛋白 水解各种凝血因子（、

2、） 分解血浆蛋白和补体 裂解多种肽链:纤溶酶原、纤溶酶原激活物 降解GPb、GPb/a 激活转化生长因子，降解纤维连接蛋白、凝血酶敏感蛋白等各种基质蛋白质。,接触凝血反应与激肽、纤溶和补体系统的关系,a,凝血系统,HMWK,PK,K,a,激肽,PA,PLG前激活物,PLG,PL,FDP,Fg(b),a,a,a、a,Ca2+、PF3,C1,C1,C2 、4,C2 、4,C3,C3a+C3b,激肽系统,纤溶系统,补体系统,纤维蛋白溶解的基本过程,两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解,纤溶酶原的激活：,只有在激活物的作用下，纤溶酶原才能变为具有活性的纤溶酶。纤溶酶原激活物主要有以下几种： 1.

3、血管激活物： 2. 组织激活物： 3.尿激活物：尿激酶 4. 依赖于Fa的激活物：,纤维蛋白的降解,纤溶酶水解纤维蛋白肽链上各单位的赖氨酸精氨酸键，使纤维蛋白或纤维蛋白原变为可溶性小肽，即纤维蛋白降解产物。纤维蛋白降解产物一般不再凝固，且部分有抗凝作用。 纤溶酶与凝血酶的区别：凝血酶使纤维蛋白原两对肽链的N端各脱下一个肽链，使纤维蛋白原变为纤维蛋白。,纤溶抑制物及其作用,可分两类: 抑制纤溶酶原的激活抗活化素 抑制纤溶酶的作用抗纤溶酶 纤溶抑制作用位点： 在纤溶酶原激活剂水平：纤溶酶原激活抑制剂(PAI-1、PAI-2)、蛋白C抑制物（PCI）。 在纤溶酶水平：通过2抗纤溶酶(2-AP)、 2

4、 巨球蛋白（2-MG）作用抑制纤溶酶活性 多为丝氨酸蛋白酶的抑制物，特异性不高。可广泛抑制血凝与纤溶，使血凝与纤溶局限于创伤部位 。,纤维蛋白溶解系统激活途径,内激活途径：前激肽释放酶经Fa 作用激肽释放酶 纤溶酶原纤溶酶 外激活途径：血管内皮及组织受损伤时，t-PA或u-PA释入血流，裂解纤溶酶原使之变为纤溶酶使纤维蛋白降解为小分子多肽A、B、C、D及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。 外源性激活：外源性药物如链激酶(SK)、尿激酶(UK)、葡萄球菌激酶等应用于体内。容酸药物治疗的理论基础。,纤维蛋白溶解系统激活与抑制示意图,Fibrinolysis,纤维蛋白溶解（纤溶）系

5、统的作用,t-PA （+）,u-PA （+）,纤溶酶原 （PLG）,纤溶酶 （PL）,2-AP 2-MG,降解,纤维蛋 白原,纤维 蛋白,凝血 因子,降解为碎片X、Y、D、E等,抗血小板聚集及抗凝血作用,PA- （-）,PA- （-）,SK、UK （+）,纤溶系统过度激活可引起出血性疾病。,纤维蛋白(原)降解产物,非交联 纤维蛋白,交联 纤维蛋白,纤维 蛋白原,A极附属物,A极附属物,极附属物多聚体,B1-42 X,Y,D,E,B15-24 X,Y,D,E,D-二聚体 -二聚体,FbDP,FgDP,纤溶降解产物,纤维蛋白原的降解产物（FgDP）有碎片X、Y、D、E、B1-42和极附属物A、B、

6、C、H碎片； 可溶性纤维蛋白降解产物（FbDP）有碎片X、Y、E、D 、B1-42、 B15-42和极附属物A、B、C、H碎片。 交联纤维蛋白的降解产物（FbDP）有碎片X、Y、E、D 、D-二聚体、复合物DDE、DXD、DY、YY。 纤维蛋白（原）的降解产物为FDPs。,F,纤维蛋白降解产物 （可溶性）,凝血酶原激活物,内源性凝血系统,凝血酶原,凝血酶,抑制物,纤维蛋白原,纤维蛋白 （不溶性）,Fa,PK,K,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶与血凝之间的动态平衡,正常时血液在血管内不易发生凝血的原因,1) 血管内膜完整光滑：缺乏触发血凝的F的激活条件。 2) 血液循环不息：即使局部有少量凝血因子被激活

7、，随即被血流冲走。 3) 血浆中有多种抗凝血物质。 4) 血中有纤溶系统。 5) 血管壁产生前列腺素，抑制血小板聚集和释放。 6)吸附在血管内皮表面的带负电荷的蛋白质单分子层，排斥凝血因子和血小板，故可防止凝血酶原的激活。,纤溶活性的筛查实验,（一）血浆纤维蛋白（原）降解产物测定 纤维蛋白原和纤维蛋白受到纤溶酶作用后，形成多种肽链碎片，如片段A、B、C、X、Y、D、E等，统称为纤维蛋白降解产物FDPs。 【参考值】 胶乳凝集法：5mg/L。 【临床意义】 FDPs增高是体内纤溶亢进的标志，但不能鉴别原发和继发性。 增高见于原发性纤溶症；继发性纤溶(DIC，恶性肿瘤，急非淋M3，各种栓塞，器官移

8、植的排斥反应，心、肝、肾疾病，溶栓治疗) 。,（二）血浆D-二聚体测定 在继发性纤溶时，纤维蛋白被纤溶酶水解，先生成碎片YD/DY、YY/DXD、DD/E等中间产物，再进一步被纤溶酶分解为DD（D-二聚体）和E片段。继发性纤溶的标志。 【参考值】 胶乳凝集法为阴性； ELISA法小于200g/L。 【临床意义】 继发性纤溶症（如DIC、恶性肿瘤、各种栓塞，心肝肾疾病等）为阳性或增高； 原发性纤溶症为阴性或不升高，本试验为鉴别原发与继发纤溶症的重要指标。,（三）血浆硫酸鱼精蛋白副凝试验 （plasma protamine paracoagulation，3P） 【原理】 3P试验阳性是血液内有微

9、量凝血酶，进而生成纤维蛋白单体和纤维蛋白的标志；又是血管内纤维蛋白溶解的标志。本试验反映大分子 FDP尤其是碎片X的存在；当FDP已降解为小分子D、E碎片时，本试验可为阴性。 【参考值】 阴性。 【临床意义】 阳性见于DIC的早、中期，假阳性见于恶性肿瘤、大出血、败血症、创伤、大手术等。 阴性见于正常人、晚期DIC和原发性纤溶症。,（四）优球蛋白溶解时间测定,原理：优球蛋白 参考值：加钙法：129.8+41.1min; 加酶法：157.5+59.1min 临床意义: 1、70min，纤溶活性增强，见于原发性纤溶 亢进和继发性纤溶亢进（如手术、创伤、休 克、羊水栓塞、恶性肿瘤转移、AL及肝硬化

10、2、延长：表明纤溶减低，见于血栓前状态及抗 纤溶药物,Fg PLG 纤溶酶原活化剂,纤溶活性的检验,血浆纤溶酶原活性测定,参考值,75%140%,临床意义,1增高 表示纤溶活性减低，见于血栓前状态和 血栓性疾病 2减低 表示纤溶活性增高，见于原发性纤溶和 继发性纤溶和先天性PLG缺乏症,血浆组织型纤溶酶原激活物 血浆纤溶酶原活化抑制物 血浆2-抗纤溶酶 血浆纤溶酶-抗纤溶酶复合物,纤溶活性亢进,原发性纤溶症（primary fibrinolysis） 原发性纤溶亢进症，简称原发性纤溶。 是由于纤溶酶原激活物（t-PA，u-PA）增多导致纤溶酶活性增强，后者降解血浆纤维蛋白原和多种凝血因子。,继

11、发性纤溶症 (second fibrinolysis),主要见于弥散性血管内凝血（DIC）。DIC时，由于因子XIIa、激肽释放酶（K）、凝血酶等增多导致纤溶酶增多或活性增强，后者降解血浆纤维蛋白（原）和多个凝血因子。,弥散性血管内凝血,Disseminated Intravascular Coagulation D I C,概念,弥散性血管内凝血是指在某些严重疾病基础上，发生微循环内广泛性纤维蛋白沉积和血小板聚集,并伴有继发性纤维蛋白溶解亢进的一种临床综合征。,血小板活化 启动凝血系统,血小板血栓 纤维蛋白血栓,继发性纤溶亢进,高凝状态,低凝状态,消耗血小板 及凝血因子,发 病 机 理,诱

12、发 DIC 的 疾 病,严重感染,创伤及手术,妊娠并发症,恶性肿瘤,休克,重症肝病,溶血反应,其他,临床分型,分 型,临 床 表 现,微血管病性溶血,微血管壁,纤维蛋白网,血小板血栓,DIC 实验室检查,反映微血管病性溶血的检查,反映消耗性凝血障碍的检查,反映纤溶亢进的检查,a a, a Ca2+,纤维蛋白原 纤维蛋白单体 （） （a）,凝血酶原（）,a， Ca2+，PF3,a， Ca2+，PF3,凝血酶（a）,P T,A P T T,活化的部分凝血活酶时间(APTT),反映消耗性凝血障碍的检查,血小板量和质的改变,血浆纤维蛋白原定量,：C及R:Ag测定,凝血酶原时间(PT）,凝血时间,反映纤

13、溶亢进的检查,纤维蛋白（原）降解产物(FDP),血浆鱼精蛋白副凝试验(3P),D-二聚体(D-dimer),组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）测定,抗凝血酶（AT）活性测定,反映微血管病性溶血的检查,异型或破碎红细胞增多 （正常2%）,1）多发出血倾向 2）难以原发病解释的微循环衰竭或休克 3）多发性微血管栓塞的症状和体征 4）抗凝治疗有效,诊断依据,1.存在易引起DIC的基础疾病,2.两项以上的临床表现,3.实验室指标：同时三项以上,实验室指标：同时三项以上,1）血小板下降100109或进行性下降 或两项以上血小板活化产物升高（-TG，PF4，GMP-140，TXB2）,2）纤维蛋白原下降1.

14、5g/L或进行进下降,3）3P试验阳性或FDP20mg/L或D-二聚体升高,4）PT缩短或延长3秒以上或呈动态变化 APTT缩短或延长10秒以上或呈动态变化,实验室指标：同时三项以上,5）纤溶酶原含量或活性降低,6）AT-含量或活性降低（不适用肝病）,7）F：C活性50%（肝病必需具备）,（4）疑难病例有下列一项以上异常,疑难病例有下列一项以上异常,1）F：C降低，vWF：Ag升高，比值,2）血浆TAT，或F1+2水平升高,3）血浆纤溶酶与纤溶酶抑制物复合物升高,4）血(尿)纤维蛋白肽 A水平升高,鉴别诊断,血小板计数 减少 正常 正常或减少,PT 延长 轻度延长 延长,红细胞形态 破碎红细胞

15、 正常 正常 AT-活性 减低 正常 减低,鉴别点 DIC 原发性纤维蛋白 肝病 溶解亢进症,3P试验 阳性 阴性 阴性,FPA 升高 正常 正常,D-二聚体 升高 正常 正常,AT-与凝血因子的补充,DIC 治疗,去除病因,肝素的应用-抗凝疗法,纤溶抑制剂的应用,抗血小板功能药物,血栓与止血的筛选检验及应用,一期止血缺陷的筛选检验 二期止血缺陷的筛选检验 纤溶活性亢进的筛选检验,一期止血缺陷,一期止血缺陷是指血管壁和血小板缺陷所致的出血性疾病，选用血小板计数（Plt）和出血时间（BT）作为筛选试验，根据筛选试验的结果，大致分为以下4种情况： （1）BT和Plt都正常：除正常人外，多数是由单纯

16、血管壁通透性和（或）脆性增加所致的血管性紫癜。临床上常见于过敏紫癜、单纯性紫癜和其他血管性紫癜等。 （2）BT延长，Plt减少：多数是由血小板数量减少所致的血小板减少性紫癜。临床上多见于原发性或继发性血小板减少性紫癜。,（3）BT延长，Plt增多：多数是由于血小板数量增多所致的血小板增多症。临床上多见于原发性或继发性血小板增多症。 （4）BT延长，Plt正常：多数是由血小板功能异常或某些凝血因子缺乏所致的出血性疾病。如血小板无力症、贮存池病以及低（无）纤维蛋白原血症、血管性血友病（VWD）等。,二期止血缺陷,二期止血缺陷是指凝血因子缺乏所致的出血性疾病， 选用APTT和PT作为筛选试验，大致有

17、以下4种情况： （1）APTT和PT都正常：除正常人外，仅见于遗传性和获得性因子缺乏症。获得性者常由于严重肝病、肝肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病、抗因子抗体、自身免疫性溶血性贫血和恶性贫血等引起。 （2）APTT延长，PT正常：多数是由于内源性凝血途径缺陷所致的出血性疾病，如血友病A、血友病B、因子缺乏症、血循环中有凝血因子抗体存在、DIC、肝疾病和口服抗凝剂。,（3）APTT正常，PT延长：多数是由于外源性凝血途径缺陷所引起的出血性疾病，如遗传性因子缺乏症。 （4）APTT和PT都延长：多数是由于共同凝血途径缺陷所引起的出血性疾病，如遗传性和获得性因子、凝血酶原和纤维蛋白原缺乏症。此外，临床应用肝

18、素治疗时，APTT和PT都延长。,纤溶活性亢进,FDPs和D-D阴性，纤溶活性正常，临床出血与此无关。 FDPs阳性，D-D阴性，表示纤维蛋白原被降解，即原发性纤溶。见于肝病、纤溶初期、类风湿性关节炎。 FDPs阴性，D-D阳性，表明纤维蛋白被降解，多属于FDPs假阴性。 FDPs和D-D阳性，见于继发性纤溶，如DIC、溶血栓治疗。,抗栓治疗的监测,1普通肝素的监测 选用APTT监测，使APTT值维持在正常对照的1.52.5倍或选用uFH血浆浓度测定，使其维持在0.20.4IU/ml。 在体外循环应用uFH抗凝时，可选用活化的凝血时间（activated clotting time, ACT），参考值为60120秒，使其维持在350450秒为宜。,2口服抗凝剂的监测,首先选用血浆凝血酶原时间比率（PTR），使其维持在1.52.0为佳。必要时，选用国际标准化比率（international normalized ratio, INR），中国人一般维持在1.52.5之间为宜。 3溶栓治疗的监测 可选用Fg、TT、FDPs作为实验室监测指标。目前多数学者认为维持在Fg在1.21.5g/L, TT在正常对照的1.52.5倍, FDP在300400g/L最为适宜。,