抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位.ppt

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1、,抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位 浙江医院 钦光跃,胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制 抗胆碱能药物作用机理 思力华如何积极影响疾病进程,主要内容,COPD: 定义,慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种可预防和可治疗的疾病，其特点是气流受限，不完全可逆。 气流受限呈进行性发展的，与肺部对有害颗粒所产生的异常的炎症性反应有关。 尽管COPD主要影响肺脏，但同时也会产生严重的全身性后果。,Celli BR, et al. Eur Respir J. 2004;23(6):932-946; GOLD Statem

2、ent AJRCCM 2007.,COPD发病的危险因素,营养情况,传染病,社会经济状况,人口老龄化,吸烟,职业接触粉尘和化学品,被动吸烟,室内外的空气污染,GOLD 2008,Barnes PJ (1999; 2000),COPD发病机制：包括气道炎症和迷走神经通路,迷走神经通路,肺泡巨噬细胞,中性粒细胞,肺泡壁受损 （肺气肿）,气道粘液过度分泌 （慢性支气管炎）,细胞因子(IL-8),CD8+ 淋巴细胞,蛋白酶,有害物质,刺激迷走神经,乙酰胆碱释放,平滑肌收缩 气道痉挛,气道炎症通路,引自: Hansel T/Barnes P. An Atlas of COPD. 2004,气道上皮,胆碱

3、能神经张力增高是COPD发病机制中主要的可逆因素,Barnes PJ. Mechanism in COPD .Chest 2000:117;10s-14s,Barnes PJ (1999),抗胆碱能药物是COPD治疗中最有效的支气管扩张剂2,抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用， 从而扩张气道,胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制 抗胆碱能药物作用机理 思力华如何积极影响疾病进程,主要内容,可逆因素 中央和外周气道平滑肌 的收缩 支气管内炎症细胞的聚集、 粘液的分泌和血浆渗出物 运动时肺动态充气过度,不可逆因素 气道纤维

4、化性狭窄 肺泡破坏使弹性回缩力减弱 肺泡支撑破坏使小气道关闭,COPD治疗主要针对可逆因素,姚婉贞，徐永健，主编。慢性阻塞性肺疾病，北京大学医学出版社，2007年，第一版,气流受限和气体陷闭,气体交换异常,粘液高分泌,肺动脉高压,COPD的病理生理变化,GOLD 2008,气道阻力增加 （结构改变、分泌物阻塞、平滑肌收缩、肺泡牵张气道开放力下降） 肺泡弹性回缩力下降,呼气流速受限的机制,COPD患者气流受限的机制,COPD患者呼吸状态,COPD患者动态过度充气的演示,IRV:补吸气量；EELV：呼气末肺容量,气体陷闭(Air Trapping)是一种病理生理学现象，累及所有COPD患者，造成肺

5、过度充气(Hyperinflation) 气体陷闭发生于COPD患者静态和动态呼吸频率加快时，患者因气流受限无法将吸入的气体尽可能呼出 气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合以及肺泡弹性回缩力减退 气体陷闭与COPD患者产生气促感密切相关 气流受限与气体陷闭关联 随着COPD疾病进展，FEV1进行性下降，气流受限与气体陷闭也同时不断加重,气流受限、气体陷闭与COPD进展,气体陷闭导致的COPD临床后果,呼出气流受限 气体陷闭,呼吸困难,活动减退,健康相关生活质量变差,生理机能失调,COPD,致残,疾病进展,死亡,运动能力降低,急性加重,HRQoL,FEV1不断下降标志着COPD进展，呼出气流

6、受限进行性加重，气体陷闭同时加重,气体陷闭也是COPD急性加重发作的动因之一,扩张气道 缓解气体陷闭 改善预后COPD治疗的核心,呼出气流受限 气体陷闭,呼吸困难,活动减退,健康相关生活质量变差,生理机能失调,COPD,致残,疾病进展,死亡,运动能力降低,急性加重,HRQoL,呼吸困难好转,活动增加,健康相关生活质量变差,纠正生理机能失调,COPD,运动能力改善,减少急性加重,HRQoL,扩张气道 缓解气体陷闭,HRQoL,COPD治疗的核心,胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制 抗胆碱能药物作用机理 思力华如何积

7、极影响疾病进程,主要内容,正常人,COPD患者,迷走神经张力,抗胆碱能药物,气道阻力 1/半径4,乙酰胆碱,Barnes PJ (1999),同等的迷走神经张力对COPD患者的气道阻力具有更显著的影响,迷走神经张力增高是造成COPD气道狭窄最主要的可逆因素,思力华(噻托溴铵)治疗6周时肺功能参数,IC,FVC,FEV1,TLC,FRC,*P0.01, P0.001 vs 安慰剂,*,SVC,RV,思力华 安慰剂 (L),Maltais et al. Chest 2005;128:1168-78,增加深吸气量 (IC) 210mL 改善气体陷闭,增加FEV1 230mL FVC 410mL 扩张

8、支气管,轻度 FEV180%预计值,中度 FEV180-50%预计值,重度 FEV150-30%预计值,极重度 FEV130%预计值,避免高风险因素 接种疫苗,按需加入短效支气管扩张剂,常规加入一个或多个长效支气管扩张剂 加康复治疗,若有伴有反复急性加重, 加吸入型糖皮质激素,伴有慢性呼吸衰竭需长期氧疗或考虑手术治疗,GOLD 2008,支气管扩张剂是控制COPD症状的核心治疗措施 (A级证据),首选思力华（噻托溴铵）长期维持治疗强效缓解气体陷闭,胆碱能神经张力增高是COPD发病机理中的主要可逆因素 持续非特异性炎症致胆碱能张力增高 COPD患者气道中M受体表达增加 思力华 (噻托溴铵)是一个

9、强效、长效抗胆碱支气管扩张剂 针对性抗胆碱作用机制，强效扩张气道，缓解气体陷闭 针对性抗胆碱作用机制，支扩疗效优于LABA/LABA+ICS 用药安全性优于LABA/LABA+ICS 其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据,M3受体,扩张支气管,迷走神经,乙酰胆碱,气道阻塞,长效扩张支气管,阻断M3受体,思力华,M1受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M2受体抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,M3受体介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多,思力华高度特异性的长效M3受体阻滞剂,思力华一天一次，24小时持续扩张气道，保持气流通畅,思力华：独一无二的M3受体阻断机制，

10、能持续24小时保持气道通畅，同时减少粘液分泌1,2,1、Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19:217-224. 2、Disse B, Speck GA, Rominger KL, et al. Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinica

11、l profile in obstructive lung disease. Life Sci 1999;64(6/7):457-464.,胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位 胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制 抗胆碱能药物作用机理 思力华如何积极影响疾病进程,主要内容,COPD治疗目标,缓解症状 改善运动耐受性 改善健康状况 预防和治疗病情加重,短期,GOLD 2008,长期,预防和治疗并发症 预防疾病进展 降低死亡率,更好地生活，延长寿命,思力华 改善肺功能(FEV1)影响COPD疾病进程的核心因素,思力华改善FEV1,COPD,增加 气体流量

12、 FEV1 减少 气体陷闭 IC,减少 急性加重,改善 呼吸困难,改善 活动受限,纠正 生理机能失调,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,噻托溴铵 PM (n=35),Time (hours),9 AM 3 PM 9 PM 3 AM 9 AM,噻托溴铵 AM (n=37),安慰剂 (n=33),FEV1 (L),P0.01 tiotropium AM and PM versus placebo,Calverley P et al. Thorax (2003),思力华(噻托溴铵)24小时持续扩张气道,6,12,18,24,30,36,42,48,1.10,第30天 (稳态),0,0,1,月数

13、,*,*,*,*,*,*,*,*,*,87-103 mL,1.00,1.20,1.30,1.40,1.50,支气管扩张剂应用前 FEV1 (L),噻托溴铵 n=2494,对照组 n=2363,基线,Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54,UPLIFT研究证实思力华(噻托溴铵）持续4年显著稳定改善患者FEV1 谷值(P0.001),研究证实，FEV1与COPD 急性加重具有相关性 FEV150% 是COPD急性加重的危险因素 FEV1 % 预计值与COPD急性加重的比值比 (OR)为1

14、.26 (p0.001),Vincent S. Fan COPD: 2007, 4:2939,COPD 无急性加重的天数,29%,23-29%,23%,0,100,200,300,400,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,天,FEV1与COPD急性加重发作的相关性,思力华 减少急性加重影响COPD疾病进程的其它相关因素,COPD,增加 气体流量 FEV1 减少 气体陷闭 IC,减少 急性加重,改善 呼吸困难,改善 活动受限,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,思力华 改善FEV1,纠正 生理机能失调,UPLIFT研究证实与对照组相比,思力华使首次急性加重的发生时间显著延后,

15、延长患者首次急性加重时间4.1个月,Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.,UPLIFT研究证实与对照组相比, 思力华显著降低患者急性加重次数,与对照组相比,思力华降低14%的年急性加重次数,Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.,UPLIFT研究证实与对照组相比,思力华显著减少患者因急性加重导致的住院风险,风险比 = 0.86, (95% CI, 0.78, 0.95) p=0.002 (log-rank test),急性加重住院概率（）,月,Tashkin D

16、P. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.,降低急性加重 住院风险 14%,思力华 改善呼吸困难影响COPD疾病进程的其它相关因素,COPD,增加 气体流量 FEV1 减少 气体陷闭 IC,减少 急性加重,改善 呼吸困难,改善 活动受限,纠正 生理机能失调,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,改善 健康状况,TDI总评分的临床意义,-1轻度恶化 由于气促加剧而从事较轻工作和/或减少日常活动时间，包括任何比目前情况减退的表现 0无变化 没有因气促所致的活动能力改变 +1轻度改善 由于气促改善活动能力可以恢复至减退前水平或日常生活自理的能力比过去提高

17、,TDI总评分改善达到1分或以上，才具有临床意义的改善,Witek TJ Jr, Mahler DA. Am J Respir Crit Care Med. 2001:163:A316.,长期使用思力华 持续缓解呼吸困难为期1年思力华研究：,安慰剂 (n=325),噻托溴铵(n=507),*P0.0001,*,*,*,*,*,天,TDI总评分均值,T-P =1.14,Casaburi R et al. Eur Respir J (2002),TDI评分改变,-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,思力华 提高运动耐力影响COPD疾病进程的其它相关因素,COPD,增加 气体流量 FEV1 减少

18、 气体陷闭 IC,减少 急性加重,改善 呼吸困难,改善 活动受限,纠正 生理机能失调,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,*P0.05, *P0.01,*,基线,=1分7秒 (13.6%),=1分 45秒 (21.4%),8分12秒,*,Adapted from ODonnell et al. Eur Respir J (2004),思力华组运动耐受时间显著提高，从8分提高到10分,思力华 显著提高COPD患者的运动耐受时间,8,9,10,11,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,天,运动耐受时间,(,分,),思力华 提高健康相关生活质量影响COPD临床进程的其它

19、相关因素,COPD,增加 气体流量 FEV1 减少 气体陷闭 IC,减少 急性加重,改善 呼吸困难,改善 活动受限,纠正 生理机能失调,提高 运动能力,提高 健康相关生活质量,思力华 改善FEV1,圣-乔治呼吸问卷 (SGRQ),症状 呼吸道症状导致的不适感 活动 呼吸困难对体力活动及运动能力的干扰 影响 疾病相关社会心理影响 总评分 健康状况的总体情况,分值下降意味着健康状况的提高 分值改变 4具有临床意义,涉及范围,疾病特异性评估工具,Jones P et al. Am Rev Respir Dis (1992)Jones P. Eur Respir J (2002),All p-valu

20、es 0.001; *compared to Day 1,UPLIFT研究证实思力华组SGRQ评分改善4个单位 (达到最小临床差异) 的患者比例持续显著高于对照组*,患者比例 (%),Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.,健康相关生活质量,致残,疾病进展,死亡,生理机能失调,活动减少,运动能力下降,急性加重,COPD,呼吸困难,思力华，多环节阻断恶性循环， 影响COPD疾病进程,我们的研究显示，在研究期内同时接受其他种类呼吸系统药物的COPD 患者中，加用噻托溴铵18g/d治疗4年并未影响肺功能下降率。 但噻托溴铵组患者有重要

21、的肺功能获益，这种改善在4年内始终保持。噻托溴铵对健康相关生活质量也有积极影响，降低急性加重及其相关住院的风险，与其对COPD疾病进程的影响相符。 最后，噻托溴铵减少了呼吸系统疾病（包括降低呼吸衰竭风险）和心脏疾病的发生。,UPLIFT 出版: 结论,UPLIFT研究再次证实思力华长期治疗良好的安全性,最常见不良事件为口干和便秘 显著降低心血管系统并发症风险 未见卒中和心肌梗死风险增加 显著降低下呼吸道并发症发生率 未见肺炎发生率增加且降低呼吸衰竭风险,总结,慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆的，且呈进行性下降的气流受限为特征的疾病。不完全可逆的气流受限，气体陷闭，肺过度充气是COPD疾病重要的病理生理表现。 胆碱能性气道收缩是引起COPD疾病气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制之一。 思力华是高度特异性的长效M3受体阻滞剂，只需一天一次就可以24小时持续扩张气道、减少粘液分泌，保持气流通畅。 长达4年的UPLIFT研究证实思力华可以长期影响COPD疾病进程，且安全性良好。,思力华是COPD及早干预、长期治疗的一线基本用药。,谢谢！,