药物的杂质检查-全面.ppt

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1、第三章 药物的杂质检查,第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的鉴定方法,一、药物的纯度,指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。,3-1 药物的杂质与限量,是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人体健康有害的微量物质.,2.药物的杂质,为保证药品质量,确保用药安全、 有效,必须检查杂质,控制药物纯度.,1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质,纯度：药物的纯净程度。,杂质

2、：ChP规定任何影响药品纯度的物质，是影响药物纯度的主要因素 。,药物的纯度检查也可称为杂质检查。,需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含 量测定等方面进行综合评定。,药物纯度与化学试剂纯度：,药物纯度：从杂质对用药安全、有效和对药物稳定性的影响等方面来限定。只有合格品和不合格品两个等级。 化学试剂纯度：从杂质可能引起的化学变化对使用的影响方面来限定，不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。纯度等级包括色谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯等。,（一）生产过程中引入,二、药物杂质的来源,（1）所用原料不纯； （2）合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、 副产物等； （3）药物在制成制剂

3、的过程中产生的新杂质； （4）合成工艺中使用的试剂、溶剂等； （5）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。,例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得,例：盐酸普鲁卡因注射液的制备,（二）贮藏过程中引入,（1）保管不善或贮存时间过长 （2）包装不当,例：麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。 CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物） 药典规定：启封后24小时内使用,96：131在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C

4、. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,三、药物杂质的分类,按来源分为：,检查方法收载在ChP正文各品种的质量标准中。,检查方法收载在ChP的附录中。,特殊杂质：,一般杂质：,在多种药物的生产和贮藏中容易引入的杂质。,在特定药物的生产和贮藏中引入的杂质。,按毒性分为：,本身一般无害，但其含量多少可反映药物纯度水平，指示生产工艺是否合理。 如：氯化物、硫酸盐等。,对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加控制，以保证用药安全。 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等。,按化学类别和特性分为：,（1）具有

5、光学异构体的药物，生物活性有很大差异； 如：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍。 （2）顺式体与反式体药物，生物活性也不相同； 如：VA以全反式的生物活性为最高。 （3）多晶型药物，晶型不同生物活性也有差异； 如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型。 其中C晶型的驱虫率为90%，B晶型的驱虫率为4060%，A晶型的驱虫率小于20%。,无效或低效杂质,按结构可分为2类,无机杂质 Cl-、S2-、CN-、As、重金属.,有机杂质 中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂.,按性质可分为3类,信号杂质 指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理. 如：氯化物、硫

6、酸盐等.,有害杂质 对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全. 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.,无效或低效杂质,a 具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异; 如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍. b 异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同; 如：VA以全反式的生物活性为最高.,c 药物的晶型不同,其理化常数, 溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异. 如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型. 其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率4060%,A晶型的驱虫 率小于20%. 必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响. 控制药物中低效、无效以

7、及具有毒性的异构体和多晶型, 在药物纯度研究中日益受到重视,四、药物的纯度与化学试剂的纯度,药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。,99x：85中国药典中规定的一般杂质检查中不包括的项目是 A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查,限量表示方法：百分之几（%） 百万分之几（ppm）,四、杂质的限量,杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。,对照法：取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液，与一定量供试品配成的供试品溶液，在相同条件下处

8、理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。,灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂，在规定条件下反应，不得出现正反应。即以检测条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。,例：乳酸中枸橼酸的检查,比较法：取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂质的特定参数（如：吸光度等），与规定限量比较，不得更大。,例：肾上腺素中肾上腺酮的检查,限量计算公式,注意: 单位是否统一 供试品是否有稀释 表示方法%或ppm,一、杂质的研究规范,（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称,1.以杂质的化学名称作为项目名称 如：阿司匹林中的游离水杨酸 2.以某类杂质的总称作为项目名称 如：硝酸毛果芸香碱中的其它生物碱 黄体酮中

9、的有关物质 3.以检测方法作为项目名称 如：杂质吸光度、溶液透光率,3-2 杂质的检查方法,（二）杂质检查项目的确定,（三）杂质限量的确定,在确保用药安全有效的前提下，应考虑到生产的可行 性、批与批之间的正常波动、药品本身的稳定性。,根据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。 药物在质量研究中和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物 单一对映体药物：检查其它对映体 消旋体药物：旋光度检查,杂质检查方法包括化学法、光谱法、色谱法等。 有机杂质多采用色谱法，特别是HPLC。 检查方法要求专属、灵敏，应验证方法的专属性。 分析方法的检测限应符合质量标准中对杂质限度的要求。,（四）杂质检

10、查方法的选择与验证,二、杂质的常用检查方法,显色反应检查法 沉淀反应检查法 生成气体的检查法 滴定法,（一）化学方法,显色（比色法检查）,如：氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺的检查,显色反应检查法,如：盐酸肼屈嗪中游离肼的检查,沉淀反应检查法,比浊法或重量法检查,如：硫酸亚铁片剂中高铁盐的检查,滴定法,（二）色谱方法,薄层色谱法 高效液相色谱法 气相色谱法 毛细管电泳法,难以采用化学法、光谱法对杂质进行检查时，多 采用色谱法。 色谱法是检查药物中有关物质的首选方法。,1.薄层色谱法,（1）杂质对照品法：适用于杂质已知并有杂质对照品的情况。,方法：根据杂质限量，取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶

11、液，分别点于同一薄层板上展开，定位后进行检查。,供试品溶液除主斑点外的其它斑点与 相应杂质对照品溶液的主斑点比较。 示例3-8,（2）供试品溶液自身稀释对照法：适用于杂质的结构未知或无杂质对照品的情况，且杂质斑点颜色与主成分斑点颜色应相同或相近。,方法：先配制一定浓度的供试品溶液，然后按限量要求将其稀释至一定浓度作为对照溶液，将两溶液分别点于同一薄层板上展开，定位后进行检查。,供试品溶液的杂质斑点与自身稀释对照溶液的主斑点比较。 示例3-11,（3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法： 适用于药物中存在多个杂质的情况。 有对照品的杂质：杂质对照品法检查； 未知杂质或没有对照品的杂质：供试

12、品溶液自身 稀释对照法检查。,（4）对照药物法：适用于无合适的杂质对照品，或杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异而难以判断限量的情况。,方法： 选用与供试品相同的药物作为对照。对照药物中所含待检杂质应符合限量要求，稳定性好。,2.高效液相色谱法,使用高效液相色谱法测定含量的药物，可采用同一色谱条件进行杂质检查。,采用此法检查杂质时，ChP规定应进行色谱系统适用性试验，以保证仪器系统达到杂质检查要求。,（1）外标法（杂质对照品法）：适用于有杂质对照品，而且进样量能够精确控制的情况。,（2）加校正因子的主成分自身对照法：适用于已知杂质的控制。杂质的校正因子（f）和相对保留时间收载在ChP各品种的质量

13、标准中。,（3）不加校正因子的主成分自身对照法：适用于没有杂质对照品，且杂质结构与主成分相似的情况。,（4）面积归一化法：适用于供试品中结构相似、相对含量较高，且限度范围较宽的杂质含量的粗略考察。,杂质限量（%）=A杂/A总100% A总=A杂1A杂2A主,3.气相色谱法,4.毛细管电泳法,利用药物与杂质对光选择吸收性质的差异进行 检查。,（三）光谱方法,1.紫外-可见分光光度法,例：肾上腺素中肾上腺酮的检查,方法：规定杂质最大吸收波长（药物在此无吸收）处的吸光度；利用杂质的呈色反应对其进行定量测定。,2.红外分光光度法,主要用于药物中无效或低效晶型的检查。,例：甲苯达唑中A晶型的检查,晶型

14、640cm-1 662cm-1 A型（无效） 强 弱 C型 弱 强,方法：比较供试品溶液与含一定量A晶型的对照品溶液在两波数处的吸光度比值。,3.原子吸收分光光度法,主要用于药物中金属杂质的检查。 方法：标准加入法,（四）其它方法,1.热分析法,热重分析（TGA）：利用热天平在程序控制温度下，测量物质的质量随温度的变化关系。,用于药物中结晶水和吸附水的区分，以及干燥失重测定。,草酸钙(CaC2O4H2O)的热重曲线,差热分析（DTA）：在程序控制温度下，测量样品与参比物（一种在测量温度范围内不发生任何热效应的物质）之间的温度差T 随温度的变化关系。,根据峰的个数、形状和位置进行药物鉴别、晶型鉴

15、别、纯度检查、熔点及水分等的测定。,（3）pH测定法：用电位法测定供试液的pH，衡量其 酸碱性杂质是否符合限量规定。,2.酸碱度检查法,利用药物与杂质酸碱性的差异进行检查。,（1）酸碱滴定法：在一定指示液下，用规定浓度的 酸或碱滴定液滴定供试液中的碱性或酸性杂质， 以消耗酸或碱滴定液的体积作为限度指标。,（2）指示剂法：将一定量指示液的变色pH范围作为 供试液中酸碱性杂质的限度指标。,3.物理性状检查法,1.臭味和挥发性差异 2.颜色的差异 3.溶解行为的差异 4.旋光性质的差异,例：ChP对硫酸阿托品中莨菪碱的检查： 供试品水溶液（50mg/mL）的旋光度不得过-0.4,一、氯化物检查法,3

16、-3 一般杂质的检查方法,暗处放置5min (避免AgCl分解),操作方法：,供试液有色，采用内消色法处理,无氯化物杂质，与供试溶液颜色相同,讨论:,二、硫酸盐检查法,介质：稀HCl (2ml/50ml溶液) 反应试剂：25% BaCl2溶液 对照溶液：标准K2SO4溶液 (100g SO42-/ml),三、铁盐检查法,硫氰酸铁法（ChP 和USP采用）,介质：稀HCl (4ml/50ml溶液) 氧化剂：过硫酸铵 (NH4)2S2O8) 反应试剂：30%硫氰酸铵溶液 对照溶液：标准硫酸铁铵溶液 (10g Fe/ml),操作方法：,讨论:,（1）加过量的硫氰酸铵，使反应向正向进行。 （2）过硫酸

17、铵的作用：氧化供试品中Fe2+成Fe3+；防 止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。 （3）某些药物（如葡萄糖等）检查时需加硝酸处理， 硝酸也可将Fe2+氧化为Fe3+，剩余硝酸必须加热 煮沸除去。,（4）若供试液管与对照液管色调不一致，或所呈 硫氰酸铁的颜色深浅不便比较时，可用正丁 醇或异戊醇提取后，分取醇层比色。 （5）具有环状结构的有机药物，需经炽灼破坏处 理后再依法检查。,四、重金属检查法,重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或 硫化钠作用呈色的金属杂质，如：Ag、Pb、 Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、Ni、Co、Zn等。 在药品生产中遇到铅的机会较多，且铅易在体 内积蓄中毒，以Pb为

18、重金属代表，用铅的限量 表示重金属限度。,适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。,介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml/25ml溶液 反应试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2) 对照溶液：标准铅溶液 (10g Pb/ml),黄色至棕黑色混悬液,第一法：硫代乙酰胺法,操作方法：,（1）金属离子与硫化氢的呈色受溶液pH的影响较 大。pH在3.03.5时，沉淀较完全。酸度增大， 呈色变浅甚至不呈色。,讨论:,（2）供试品溶液如带颜色，采用外消色法处理，在 对照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液调节颜色。,（3）供试品中如含微量高铁盐，可加入抗坏血酸使 Fe3+还原为Fe2+。,第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法,

19、将供试品炽灼破坏后，使有机结合的重金属游离，再按第一法检查。,适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物。,1.原理,2.操作方法,对照溶液的配制：取上述同样量试剂置瓷皿中蒸干后，用于配制对照溶液，依法检查。,3.讨论,（1）HNO3处理后，必须蒸干除尽氧化氮。,（2）炽灼温度要严格控制：500-600。,（3）含钠盐或氟的有机药物在炽灼时腐蚀 瓷坩埚，改用铂坩埚或硬质玻璃蒸发皿。,适用于溶于碱而难溶于稀酸或在稀酸中产生沉淀的药物。,第三法：硫化钠法,介质：氢氧化钠试液 反应试剂：硫化钠 对照溶液：标准铅溶液,五、砷盐检查法,1.古蔡氏法,原理：药物中的微量砷盐与金属锌在酸性条件下反

20、应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑。,操作方法：,供试品溶液按各品种规定方法制备； 标准砷斑采用2ml标准砷溶液 (1g As/ml)制备。,生成砷斑,吸收硫化氢气体 防止形成HgS色斑,古蔡检砷装置,（1）供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，在 酸中生成H2S或SO2，与HgBr作用生成HgS或Hg， 干扰砷斑检查，可先用硝酸将其氧化成硫酸盐。 （2）供试品为铁盐（Fe3+）时，消耗KI、SnCl2，并 氧化砷化氢，可先加酸性氯化亚锡试液还原高铁。 （3）砷以共价键结合的有机药物， 进行有机破坏后再 检查。,讨论：,2.二乙基二硫代氨基甲酸银法 （Ag-DDC法）

21、,同古蔡氏法,吡啶吸收HDDC,（1）USP采用0.5%Ag-DDC的 吡啶溶液，ChP采用0.25% Ag-DDC的三乙胺-三氯甲 烷溶液，灵敏度略低于吡 啶溶液。 （2）锑化氢与Ag-DDC的反应 灵敏度较低，本法受锑的 干扰较小。,讨论：,Ag-DDC法检砷装置,3.其它方法,（1）白田道夫法,原理：氯化亚锡在盐酸溶液中将砷盐还原成棕褐色的胶态砷。 特点：用于含锑药物的砷盐检查时，不产生干扰，但灵敏度低。,（2）次磷酸法,原理：次磷酸在盐酸溶液中将砷盐还原成棕色的游离砷。 特点：用于硫化物、亚硫酸盐及含锑药物的砷盐检查时，不产生干扰，但灵敏度比古蔡氏法低。,ChP规定干燥失重的量应恒重，

22、即供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。,六、干燥失重测定法,检查药物中的水分及其它挥发性物质。,干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量，以百分率表示。,（三）干燥剂干燥法 适用于受热分解或易升华的药物 干燥器（室温） 常用干燥剂：硅胶、浓硫酸、五氧化二磷,（一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物 干燥箱（105）,（二）减压干燥法与恒温减压干燥法 适用于熔点低或受热分解的药物 减压干燥器（室温）、恒温减压干燥器（60oC） 常用干燥剂：无水氯化钙、硅胶、五氧化二磷,七、水分测定法,费休氏法是一种测定物质中水分的容量分析法，属于碘量法，可以准确测定药物中的结晶水、

23、吸附水和游离水。,原理：利用I2氧化SO2为SO3时，需要有定量的水分参与反应，根据消耗碘的量来测定水分的量。,ChP、USP和BP均收载了费休氏法和甲苯法。,费休氏试液由碘、二氧化硫、无水吡啶和无水甲醇组成。,A供试品消耗费休氏试液的体积(ml) B空白消耗费休氏试液的体积(ml) F每1ml费休氏试液相当于水的重量(mg) W供试品的重量(mg),取供试品适量（约消耗费休氏试液1-5ml），加入无水甲醇2-5ml，不断搅拌下，用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永停滴定法指示终点；另取无水甲醇2-5ml用同法进行空白试验。,测定方法：,八、炽灼残渣检查法,方法：规定量供试品置坩埚

24、中精密称定炽灼炭化 + H2SO4湿润低温加热至硫酸蒸气除尽700800炽灼灰化精密称定 700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分）。,炽灼残渣：有机药物经炭化或挥发性无机药物经加热分解后，再经高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。,注意事项,（1）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误 差决定。一般应使炽灼残渣量为12mg，残渣 限量一般为0.1%0.2%。,（2）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。,（3）若残渣需留作重金属检查，应在500600炽 灼至恒重。,九、易炭化物检查法,易炭化物：药物中遇H2SO4易炭化或易氧化呈色的微量有机杂质。,方法：供试品用硫酸溶解后，静置15m

25、in，与规定对照溶液目视比色。,对照液： （1）标准比色液； （2）由比色用氯化钴液、比色用高锰酸钾液和比色用硫 酸铜液按规定方法配制而成的溶液； （3）高锰酸钾液。,残留溶剂：在合成原料药、辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。,十、残留溶剂测定法,1.毛细管柱顶空进样等温法 2.毛细管柱顶空进样程序升温法 3.溶液直接进样法,（一）测定方法（GC）,顶空分析法 也称液上气相色谱分析，是指用气相色谱法来分析封 闭系统中与液体或固体样品相平衡的气体的一种方法。,特点：可免去样品萃取、浓集等步骤，并可避免非挥发性组分对色谱柱的污染，但要求待测物有足够的挥发性。,2.外标

26、法,（二）计算法,1.内标法,1.用待测物的色谱峰计算，填充柱的N1000；毛细 管色谱柱的N5000。 2.待测物色谱峰与相邻色谱峰R1.5。 3.以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，待测 物与内标物峰面积之比的RSD5%；以外标法测 定时，待测物峰面积的RSD10%。,（三）系统适用性试验,十一、溶液颜色检查法,检查药物中的有色杂质。,ChP附录收载了三种检查方法：,十二、溶液澄清度检查法,检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药 一般应作此项检查。,检查方法：比浊法,浊度标准液制备原理：,浊度标准液配制方法：,ChP规定的“澄清”，指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂或未超过0.

27、5号浊度标准液。,判断：,多数药物的澄清度检查以水为溶剂，如水溶性不好，也可采用酸、碱或有机溶剂为溶剂。 有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”。,注意事项：,3-4 特殊杂质的鉴定方法,一、特殊杂质的研究规范,1.新原料药和新制剂中的杂质 表观含量0.1%和表观含量0.1%具强烈生物作用 或毒性的杂质，要求定性或确证其结构。 包括：药物合成中的有机杂质； 稳定性试验中的降解产物。 2.非新药中发现的新杂质和新降解产物 3.手性药物的光学异构体,（一）合成杂质对照品法,适用于量少，分离纯化困难的杂质。 方法：比较杂质与对照品的色谱性质、UV曲线特征和MS信息，判断杂质与对照品是否是同一种

28、化合物，从而确定杂质的结构。,（二）色谱制备杂质对照品法,适用于量较大的杂质。 方法：通过色谱分离得到特定杂质，再通过元素分析、UV、IR、NMR和MS确定杂质及有关物质的结构。,二、特殊杂质的鉴定,（一）最佳选择题,1.下列属于信号杂质的是（ ） A. 砷盐 B. 硫酸盐 C. 铅 D. 氰化物 E. 汞,2.药物中无效或低效晶型的检查可以采用的方法是（ ） A. 高效液相色谱法 B. 红外分光光度法 C. 紫外-可见分光光度法 D. 原子吸收分光光度法 E. 气相色谱法,3.原子吸收分光光度法检查药物中金属杂质时，通 常采用的方法是（ ） A. 内标法 B. 外标法 C. 加校正因子的主成

29、分 自身对照法 D. 标准加入法 E. 不加校正因子的主成分自身对照法,4.药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液 中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是 ( ) A. 硫酸 B. 硝酸 C. 盐酸 D. 醋酸 E. 磷酸,5.氯化物检查法中，用以解决供试品溶液带颜色对 测定干扰的方法是（ ） A. 活性炭脱色法 B. 有机溶剂提取后检查法 C. 内消色法 D. 标准液比色法 E. 改用他法,6.中国药典收载的铁盐检查，主要是检查（ ） A. Fe B. Fe2+ C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不对,8.下列试液中，用作ChP重金属检查法中的显色剂 的是（ ）

30、A. 硫酸铁铵试液 B. 硫化钠试液 C. 氰化钾试液 D. 重铬酸钾试液 E. 硫酸铜试液,7.采用硫氰酸盐法检查铁盐时，若供试液管与对照 液管所呈硫氰酸铁的颜色深浅不便比较时，可采 取的措施是（ ） A. 内消色法 B. 外消色法 C. 标准液比色法 D. 正丁醇提取后比色法 E. 改用他法,10.采用炽灼后硫代以酰胺法检查重金属时，应控制 的炽灼温度范围是（ ） A. 500600oC B. 600700oC C. 700800oC D. 800900oC E. 9001000oC,9.硫代乙酰胺法检查重金属时，受溶液pH影响较 大，适合的pH是（ ） A. 11.5 B. 9.5 C.

31、 7.5 D. 3.5 E. 1.5,12.费休氏法测定水分时，水与费休氏试液作用的摩 尔比是（ ） A. 水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：3） B. 水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：5） C. 水-碘-三氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：3） D. 水-碘-三氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：5） E. 水-碘-三氧化硫-甲醇-丙酮（1：1：1：1：3）,11.在古蔡氏检砷法中，加入醋酸铅棉花的目的是 （ ） A. 除去硫化氢的影响 B. 防止瓶内飞沫溅出 C. 使砷化氢气体上升速度稳定 D. 使溴化汞试 纸呈色均匀 E. 将五价砷还原为砷化氢,14.浊度标准

32、液的配制是利用乌洛托品在酸性条件 下水解，水解产物与肼缩合，产生不溶于水的 白色沉淀，该白色沉淀是（ ） A. 硫酸肼 B. 甲醛腙 C. 甲酰胺 D.乙醛腙 E. 乙酰胺,13. ChP中收载的残留溶剂检查法是（ ） A. HPLC法 B. TLC法 C. GC法 D. TGA法 E. DSC法,（二）配伍选择题,A. 硝酸银试液 B. 硫代乙酰胺试液 C. 氯化钡试液 D. 盐酸、锌粒 E. 硫氰酸铵试液,1-4,下列杂质的检查所用到的试剂是 1. 铁盐 2. 硫酸盐 3. 氯化物 4. 砷盐,A. 遇硫酸易炭化或易氧化呈色的微量有机杂质 B. 有色杂质 C. 易氧化呈色的无机杂质 D.

33、水分及其他挥发性杂质 E. 有机药物或挥发性无机药物中非挥发性无机杂质,下列项目检查的杂质是：,5. 易炭化物 6. 炽灼残渣,5-6,（三）多项选择题,1. 采用硫氰酸盐法检查铁盐时，加入过硫酸铵的作用有（ ） A. 将供试品中Fe2+氧化成Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原 C. 防止Fe3+水解 D. 防止硫氰酸铁分解褪色 E. 使溶液色泽梯度明显，易于区别,2. ChP采用费休氏法测定药物中的水分，指示终点的 方法有（ ）,A. 溶液自身颜色变化 B. 加入淀粉指示液 C. 加入酚酞指示液 D. 永停法 E. 加入结晶紫指示液,3. ChP中采用GC法测定残留溶剂，可以采用的测 定

34、方法有（ ）,A. 毛细管柱顶空进样等温法 B. 毛细管柱顶空进样程序升温法 C. 溶液直接进样法 D. 填充柱顶空进样等温法 E. 填充柱顶空进样程序升温法,（四）填空题,1. 药典中的杂质检查按照操作方法不同可分为下列 三种类型 、 、 。 2.药物中存在的杂质，主要来源于两个方面，即 和 。,（五）简答题,简述高效液相色谱法用于杂质检测的几种方法 及其使用条件。,2. 检查重金属时其限度以何种金属的限度表示？原因是什么？ChP收载了几种检查方法？分别适用于哪些药物中的重金属检查？,1.苯巴比妥钠中重金属的检查,取本品2.0g，加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml相当于10g Pb)的体积。,（六）计算题,