药物的溶出速率及其影响因素.ppt

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1、第二章 药物的吸收,第一节 口服给药的药物吸收,2.药物的溶出速率 2.1 药物的溶出理论 （了解） 2.2 影响药物溶出的药物理化性质 （重点掌握）,3.药物在胃肠道中的稳定性 (了解）,2.药物的溶出速率 Dissolution rate,溶出：药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液的过程,溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。,崩解,溶出,溶于吸收部位体液,漏槽状态 （ sink state ）,意义：难溶性药物吸收的限速过程,Cs C,2.1 药物溶出理论,1.溶出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。 Noyes-Whitney 方程： 在胃肠道中，溶出的药物不断

2、地透膜吸收入血，形成漏槽状态（sink state）。与Cs相比，C值是很小的，即CsC，C值可忽略不计。 dC/dt=DA(Cs-C)/hDACs/h (2-6) D为溶解药物的扩散系数，A为药物颗粒表面积,h为扩散层厚度。由于某一特定药物在固定的溶出条件下，其D和h为一定值，可用该药物的溶出速度常数来表示，即：=D/h 則式（2-6）可简化为： dC/dt=ACs (2-7),从式(2-7)可知，溶出速度dC/dt与药物的溶出速度常数，固体药物颗粒的表面积（A）和药物溶解度（Cs）成正比。增加药物的表面积，改善药物的溶解度可提高药物的溶出速率。,2.2 影响溶出的药物理化性质（重点掌握）,

3、（1） 药物的溶解度,溶解度与溶出速度呈正比,药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。 难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐 来提 高Cs ，从而增加溶出速度。 其他增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活 性剂等 不同的理化性质与生理因素会影响药物在胃肠道中的溶解度。这些因素包括：药物的结晶形式、亲执行和pK、表面活性剂的增溶、摄入的食物以及胃肠道的pH。,例如：,甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲钠盐 dC/dt 0.21mg/(cm2h) 1069 mg/(cm2h) 口服 4h 1h 血糖降低20% 血糖降低40%,1）.多晶性 （Polymorphism） 定义：化学结构相同的药物，由于结晶

4、条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型（polymorphism）。多晶型包括：稳定型、亚稳定型、和无定型。,多晶型,稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢,无定型：与上相反,亚稳定型：介于两者之间，常温下较稳定 可缓慢渐变成稳定型,注意：1）制剂常选亚稳定型、无定型 2）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存,案例,1975年以前，我国生产的氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）原料、片剂及胶囊剂均无治疗作用。,A型熔点较高为9193，其结构中酯键的水解速度慢，会造成吸收不良而丧失药理活性，属无效型； B型熔点较低为8687，这种结晶型容易为酯酶水解，且速度较快，能够释放出有

5、效的氯霉素而被机体吸收。,研究发现： 具A、B、C三种晶型及无定型；,有机化合物中多晶型较普遍； 新药制剂研究时，一般选用亚稳定型； 例： 磺胺甲氧嘧啶混悬剂 磺胺甲氧嘧啶 磺胺甲氧嘧啶 （亚稳定型） （稳定型） 减缓措施： 加入高分子化合物：Tween80 MC PVP CMC-Na 阿拉伯胶,制成无定型药物,一般，无定型药物溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，疗效也更优。,2）表面活性剂,表面活性剂可增加药物的溶解度,通过药物的lgP和水相中的溶解度能预测溶解度的增加,11种非甾体类药物的增溶比与lgP间的关系,3）pH与pKa 弱酸与弱碱的溶解度由它们的解离常数决定，即pKa

6、和溶剂的pH。特性溶解度指的是游离型酸或碱化合物的溶解度。,溶解度改变，可用下式计算： 弱酸性药物 S=S0(1+Ka/H) 弱碱性药物 S=S0(1+H)/Ka) S为依赖于的溶解度，S0是药物的解离度，Ka是解离常数,因此，胃肠道的pH是影响可离子化药物的最重要因素之一。,实例：胃肠道各区pH变化明显：,禁食时胃的pH为1-2，小肠上端的pH为5-6.5，对于弱碱性药物，如果进食后马上服用，由于能容物的存在使酸性减弱，减小药物的溶解度。弱酸类药物，如呋塞米（pKa3.9），在餐前的胃内容物中是相对不溶的，溶解现象首先发生在小肠上端。,弱酸性药物 S=S0(1+Ka/H) 弱碱性药物 S=S

7、0(1+H)/Ka),4）形成复合物 通过络合助溶作用可增加药物的溶解度，如咖啡因与安息香盐或水杨酸1:1络合。 药物与环糊精形成包合物也可增加药物的溶解度。,某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。 溶剂是水则称为水合物 溶剂是有机物则称为有机溶剂化物 无水称为无水物 药物在水中的溶解度和溶解的速度为 水合物无水物有机溶媒化物,5)溶剂化物,通常无水物比水合物溶出快，因此在制备溶液剂时，应考虑溶液浓度低于水合物的溶解度，避免溶质转变为稳定的水合物而析出结晶,水合物无水物有机化合物,（2）溶出的有效面积,粒子大小：S=(6/d) (W/D),S =（6/d）（W/D）,粒径和表面积关系：,粒

8、径,药物重量,药物密度,粒径和比表面积成反比,减小粒径措施：微粉化、固体分散技术 意义：药物微粉化（ 5m ）吸收,例：药典规定，用于生产灰黄霉素制剂的 原料药粒度 5m 85%,偶见50 m的颗粒,（2）溶出的有效面积：以下影响溶出的有效面积，进而影响药物的溶出速率。,溶出的有效面积,1、粒子大小：S=(6/d) (W/D),2、润湿：疏水性药物难以被水润湿，接触角大，造成药物与 体液的接触面积小，影响药物的溶出。,3、溶出体积：溶出体积的增加可增大浓度差，使溶出速度增加。,4、扩散能力：Stokes-Einstein方程可描述扩散速度和黏 度之间的关系： D=t/6,5、扩散层厚度和溶出时

9、间,禁食状态：胃肠道运动，内容物停滞，扩散层界限，药物转运时间,进食状态：食物引起胃肠收缩，混合效率，扩散层厚度，扩散和吸收的速率可能比禁食,3.药物在胃肠道中的稳定性（了解）,（1）受胃肠道的pH的影响 硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低 （2）受胃肠道酶（上皮细胞内酶系、肠内菌丛）降解作用 阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、 左旋多巴反应及蛋白、多肽类药物等得酶解破坏。,防止药物在胃肠道不稳定的方法 制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性 青霉素氨苄青霉素 红霉素红霉素丙酸酯 竹桃霉素三乙酰竹桃霉素在胃中稳定 制剂包衣技术也是防止药物在胃液中不稳定的有效措施,主要内容：药物自身理化性质影响胃肠道吸收。 掌握固体口服制剂中，影响药物溶出的原理。 重点掌握影响药物溶出的因素。 了解影响药物在胃肠道中稳定性的因素。,thank you,