药理学-抗病毒药和抗真菌药.ppt

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1、抗病毒药和抗真菌药,内容提要,抗病毒药 治疗艾滋病的抗HIV药 治疗疱疹病毒药物 治疗流感病毒药物 治疗肝炎病毒的药物,抗真菌药 抗生素类抗真菌药 唑类抗真菌药 丙烯胺类抗真菌药 嘧啶类抗真菌药,基本要求,学习重点 掌握：抗HIV药、抗真菌药主要药物的特点。 熟悉：其他药物的作用特点。,第一节 抗病毒药,病毒包括DNA及RNA病毒 病毒侵入人体的过程：病毒吸附(attachment)并穿入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装

2、配(assembly)成熟并从细胞内释放(release)出来。,第一节 抗病毒药,抗病毒药的作用机制,竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖 阻碍病毒穿人和脱壳，如金刚烷胺能抑制A型流感病毒的脱壳和病毒核酸到宿主胞浆的转移而发挥作用 阻碍病毒生物合成 增强宿主抗病能力，如干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配,第一节 抗病毒药,抗HIV (human immunodeficiency virus）药,当前抗HIV药主要通过抑制反转录酶或HIV蛋白酶发挥作用，包括 核苷反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcr

3、lptase inhibitors，NRTIs) 非核苷反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibltors，NNRTIs) 蛋白酶抑制剂(protease inhibitors，PIs),第一节 抗病毒药,抗HIV药,NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括嘧 啶衍生物如齐多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他宾(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(1amivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羟肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韦(abacavir，

4、ABC),第一节 抗病毒药,齐多夫定（ZDV） 是第一个获准治疗艾滋病的药物。 ZDV为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。 引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。,第一节 抗病毒药,扎西他滨 是第三个HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有对抗HIV-I和HIV-2的活性, 竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸。 2 .用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染，临床显示比单用其中任何一种疗效都好且不增加副作用。,第一节 抗病毒药,司

5、他夫定 为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。 与其它抗病毒药物联合使用，用于治疗HIV感染，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者。,第一节 抗病毒药,拉米夫定 是一种胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢。 用于艾滋病的治疗。 常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。,第一节 抗病毒药,去羟肌苷 能抑制HIV的复制。其作用机制与ZDV相似。 应在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。 与其他抗病毒药物联合使用，用于治疗型HIV感染艾滋病的

6、治疗。 严重毒性是胰腺炎，其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎。,第一节 抗病毒药,非核苷反转录酶抑制剂 NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。 NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HW可迅速产生耐药性。,第一节 抗病毒药,蛋白酶抑制剂(PIs ) 利托那韦(ritonavir) 奈非那韦(nelfinavir) 沙奎那韦(saquinavir) 英地那韦(indina

7、vir) 安普那韦(amprenavir),第一节 抗病毒药,治疗疱疹病毒药物,阿昔洛韦 是目前最有效的抗单纯疱疹病毒药物之一，对乙型肝炎病毒也有一定作用。 作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。 为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。,第一节 抗病毒药,阿昔洛韦 是目前最有效的抗单纯疱疹病毒药物之一，对乙型肝炎病毒也有一定作用。 作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。 为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。

8、,第一节 抗病毒药,伐昔洛韦 伐昔洛韦(valacyclovir)为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦后的5倍。 抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。 可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。,第一节 抗病毒药,更昔洛韦 更昔洛韦(ganciclovir)对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒抑制作用较强，约为阿昔洛韦的100倍。 骨髓抑制等不良反应发生率较高。 只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。,第一节 抗病毒药,曲氟尿苷 曲氟尿苷(triflur

9、idine)为卤代嘧啶类核苷，在细胞内磷酸化成三磷酸曲氟尿苷活化形式，可掺人病毒的DNA分子而抑制其合成，主要抑制HSV-1、HSV-2、牛痘病毒和某些腺病毒。 局部应用治疗眼部感染，是治疗疱疹性角膜结膜炎和上皮角膜炎应用最广泛的核苷类衍生物。 滴眼时可能引起浅表眼部刺激和出血。,第一节 抗病毒药,碘 苷 碘苷(idoxuridine)又名疱疹净，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。 本品全身应用毒性大，临床仅限于局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染。,第一节 抗病毒药,抗流感病毒药,金刚乙胺和金刚烷胺 可特异性

10、抑制A型流感病毒，大剂量也可抑制B型流感病毒、风疹和其他病毒。 金刚乙胺抗A型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。 主要用于预防A型流感病毒的感染。 不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。,第一节 抗病毒药,利巴韦林 利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。 对多种RNA和DNA病毒有效，A型和B型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。 以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。 治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳。,第一节 抗病毒药,奥斯米韦 药物的活性代谢产物抑制型和型流感病毒的神经氨酸酶。 通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从

11、而减少甲型或乙型流感病毒的传播。 治疗流行性感冒。 报告最多的不良反应是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在服用第一剂时发生。,第一节 抗病毒药,抗肝炎病毒药物,干扰素 是机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。 干扰素有三种（，），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。 干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。 与利巴韦林联合应用较单用效果更好。,第一节 抗病毒药,干扰素 干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。 在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。

12、 干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。 与利巴韦林联合应用较单用效果更好,第一节 抗病毒药,第二节 抗真菌药,抗真菌药物(antifungal agents)是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为 抗生素类(antibiotic)抗真菌药 唑类(azole)抗真菌药 丙烯胺类(allylamine)抗真菌药 嘧啶类(pyrimidine)抗真菌药如氟胞嘧啶等。,抗生素类抗真菌药,两性霉素B(amphotericin B) 两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球

13、孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。 两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。,第二节 抗真菌药,两性霉素B 临床应用 静脉滴注用于治疗深部真菌感染。 真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。口服仅用于肠道真菌感染。 局部应用治疗皮肤、指甲及粘膜等表浅部真菌感染。,第二节 抗真菌药,两性霉素B 不良反应 较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。 如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药

14、及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。 应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。,第二节 抗真菌药,制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin，nilstat，mycostatin) 抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。 制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。 局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。,第二节 抗真菌药,灰黄霉素(grifulvin，grisactin) 杀灭或抑

15、制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。 灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。,第二节 抗真菌药,灰黄霉素(grifulvin，grisactin) 主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指(趾)甲癣疗效较差。 常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。,第二节 抗真菌药,唑类抗真菌药,唑类(azoles)抗真菌药可分成咪唑类(imidazo

16、les)和三唑类(triazoles)。 咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选药。 三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染首选药。,第二节 抗真菌药,作用机制 可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。,第二节 抗真菌药,酮康唑(ketoconazole) 酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅 表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。 与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康唑的生物利用度。 口服酮康唑不良反应较多。,第

17、二节 抗真菌药,咪康唑(miconazole)和益康唑(econazole) 咪康唑为广谱抗真菌药。 口服时生物利用度很低。 目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。 因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。 益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿,第二节 抗真菌药,克霉唑(clotrimazole，三苯甲咪唑，canesten) 克霉唑为广谱抗真菌药。 口服不易吸收，血药峰 浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。t1/2均为3.55.5h。 局部用药治疗 各种浅部真菌感染。,第二节 抗真菌药,联苯苄唑(bifonazole) 联苯苄唑不仅抑制24-甲烯二氢羊毛固

18、醇转化为脱甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。 临床用于治疗皮肤癣菌感染。 不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。,第二节 抗真菌药,伊曲康唑(itraconazole) 伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活性较酮康唑强5100倍，可有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。 口服吸收良好，生物利用度约55%。 不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。,第二节

19、抗真菌药,氟康唑(fluconazole) 氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。 是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。 不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。,第二节 抗真菌药,伏立康唑(voriconazole，UK-109496) 伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为氟康唑的10-500倍。 对多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用。 不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑低，患者更易耐受。

20、,第二节 抗真菌药,丙烯胺类抗真菌药,特比萘芬(terbinafine) 特比萘芬是通过对naftifine结构改造，发现的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。 可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。 不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。,第二节 抗真菌药,嘧啶类抗真菌药,氟胞嘧啶(flucytosine，5-氟胞嘧啶，5-fluorocytosine) 氟胞嘧啶是人工合成的广谱抗真菌药。 氟胞嘧啶

21、是通过胞嘧啶透性酶作用而进入敏感真菌的细胞内，在胞嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物5-氟尿嘧啶。后者再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。 主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。,第二节 抗真菌药,氟胞嘧啶 氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度为82%。血浆蛋白结合率不到5%，广泛分布于深部体液中。口服2h后血中浓度达高峰，90%通过肾小球滤过由尿中排出。t1/2为3.5h。在肾功能衰竭时t1/2可延长至200h。 不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨酶升高、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减少、尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。,第二节 抗真菌药,