原发性肝癌发病的分子机制.ppt

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1、关于原发性肝癌发病的分子机制现在学习的是第1页，共31页2 原发性肝癌原发性肝癌 primary hepatocelluar carcinomaprimary hepatocelluar carcinoma, HCCHCC 是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度及转移率很高的肿瘤之一。其中来源于肝细胞的肝细胞癌最为常见，占肝癌的83%。现在学习的是第2页，共31页3肝癌发生的“正负”调节 原癌基因 抑癌基因HBV与肝细胞癌化学诱发及其他致癌因素信号通路的异常活化现在学习的是第3页，共31页4现在学习的是第4页，共31页5 调控细胞生长和增殖的正常细胞基因。突变后转化成为致癌的癌基因现在学

2、习的是第5页，共31页6 ras基因被激活最常见的方式就是.以第12密码子突变最为常见,而且多为突变成. 其编码的蛋白质是RASRAS蛋白。蛋白。在传递细胞生长分化信号方面起重要作用现在学习的是第6页，共31页7Ras蛋白：蛋白：单链多肽，原癌基因单链多肽，原癌基因ras编码，作用类似于编码，作用类似于G蛋蛋白白 RasGTP-活性状态活性状态 RasGDP-无活性状态无活性状态 本身无调节活性结构本身无调节活性结构现在学习的是第7页，共31页8 ras基因突变使得基因突变使得GAP不能作用不能作用Ras-GTP，持久处，持久处于活化状态，从而可不断传递增殖信号至细胞核而使于活化状态，从而可不

3、断传递增殖信号至细胞核而使细胞发生恶性转化。细胞发生恶性转化。现在学习的是第8页，共31页9 抑癌基因是一类编码对肿瘤形成起阻抑作用的蛋白质的基因。正常情况下抑制细胞增殖，促进细胞分化，抑制癌细胞脱落、侵袭、转移。当这些基因不能表达，或者当其产物失去活性时，可导致细胞癌变。RB、P21、P53等等现在学习的是第9页，共31页10RB基因位于染色体13q14.3，其编码产物p105RB为核内反式作用因子，RB蛋白的非磷酸化形式通过与转录因子结合而抑制细胞周期从G1 的演进，而一些癌基因产物与之结合，使其失去抑制增殖作用。现在学习的是第10页，共31页 p21 基因是 C1P 家族中的一员, 它是

4、位于 p53基因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制因子。P21是细胞周期抑制蛋白，可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性来控制细胞由G1期进入S期，从而抑制DNA的合成，使细胞停止分化，出现凋亡现在学习的是第11页，共31页12 p53p53基因基因定位于17p13，由11个外显子组成。对于发生DNA损伤的细胞可抑制其在修复之前进行增值，并促进其发生凋亡，从而避免癌变。 突变的P53蛋白不仅丧失以上功能，而且可与非突变的P53蛋白结合，使其失去活性。同时与Ras基因协同，促进癌变。现在学习的是第12页，共31页13P53P53基因编码基因编码P53P53蛋白，它作为转录因子可与蛋白，它

5、作为转录因子可与特异的特异的DNADNA序列结合。序列结合。一些外界刺激如一些外界刺激如DNADNA损伤、应激等可引起细胞损伤、应激等可引起细胞内内P53P53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，保的转录，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。目前已知的下游靶基因包括等。目前已知的下游靶基因包括、GADD45GADD45、MDM2MDM2、BAXBAX、IGF-BP3IGF-BP3和和PIG3PIG3等。等。现在学习的是第13页，共31页14 DNA损伤p

6、53活化p21基因转录细胞阻滞在G1期 如果DNA损伤不能被修复，p53持续增高引起细胞凋亡。 现在学习的是第14页，共31页15乙肝病毒结构示意图乙肝病毒结构示意图乙肝病毒结构示意图乙肝病毒结构示意图乙型肝炎病毒（HBV）： 是嗜肝DNA病毒，为球形颗粒里。外层为外壳蛋白，内含单股双链DNA及DNA多聚酶。现在学习的是第15页，共31页16现在学习的是第16页，共31页17 HBV-DNA插入到肝细胞附近，直接启动或增强的表达。现在学习的是第17页，共31页18 即HBV-DNA随机整合到上，通过转录并翻译成蛋白质后，再激活自身基因或肝细胞的原癌基因。现认为反式激活因子(transactiv

7、ator)可能是HBxAgHBxAg 乙型肝炎病毒x抗原)现在学习的是第18页，共31页19HBx基因特有的反式激活功能被认为是导致HCC发生的主要主要因素因素。其自身的调控区域(120氨基酸)能够抑制抑制HBxAgHBxAg蛋白的蛋白的反式激活活性反式激活活性，近羧基端的51154氨基酸为其反式激活区域，是HBxAg蛋白发挥其反式激活作用的基础。HBVx基因整合后通过反式激活细胞内的原癌基因，并能使抑癌基因p53突变和失活。突变后的HBx基因反式激活功能明显增强，导致一系列原癌基因激活并且使抑癌基因失活，最终导致肝癌的发生。现在学习的是第19页，共31页20黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1B1（AF

8、B1AFB1）池塘中蓝绿藻产生的藻类毒素池塘中蓝绿藻产生的藻类毒素华支睾吸虫感染华支睾吸虫感染亚硝胺类亚硝胺类( (二乙基亚硝胺二乙基亚硝胺) )、偶氮芥类、有机氯农药、雄、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素、某些类固醇类药物以及酒精激素、某些类固醇类药物以及酒精长期持续接受辐射长期持续接受辐射现在学习的是第20页，共31页21 黄曲霉毒素有20多种，其中致癌作用最强的是黄曲霉黄曲霉素素B1B1，其毒性比亚硝胺强75倍，比砒霜强68倍。若低剂量摄入，可造成慢性中毒，它能损害动物的肝脏，引起肝细胞坏死、肝纤维化、肝硬化等病变，可诱发。现在学习的是第21页，共31页22经研究发现，黄曲霉素暴露频率低的肝

9、癌患者第249号密码子突变频率也低现在学习的是第22页，共31页23 1、在某些肝癌可、在某些肝癌可因因HBV的整合而引起的整合而引起p53基因的一个等位基基因的一个等位基因丢失因丢失 2、暴露于黄曲霉素、暴露于黄曲霉素B1（AFB1）可导致）可导致p53基因第基因第249密码密码子第三个碱基的突变子第三个碱基的突变（GT）,从而使编码的氨基酸由从而使编码的氨基酸由Ser（丝氨酸）变为丝氨酸）变为Arg（精氨酸），这种突变在（精氨酸），这种突变在HCC的检出率为的检出率为8%。HBV对对AFB1所致的突变具有所致的突变具有协同作用协同作用。此外，。此外，p53基因基因还可有多密码（还可有多密码

10、（226,243,244,245,248）的突变，内含子的突）的突变，内含子的突变以及内含子与外显子拼接部位的突变。依突变性质的不同可变以及内含子与外显子拼接部位的突变。依突变性质的不同可致致p53蛋白不能表达或者不稳定蛋白不能表达或者不稳定。 3、在、在早期早期肝癌肝癌p53的失活并非由于的失活并非由于p53基因的突变，而是基因的突变，而是HBV的的HBx蛋白或蛋白或HCV的核心蛋白（的核心蛋白（coreprotein）与）与p53蛋蛋白相结合所致。白相结合所致。现在学习的是第23页，共31页24多种信号通路的异常活化参与了肝癌的发生与演化, 选择性阻断肿瘤细胞信号传导通路，破坏其自控性生长

11、调节机制, 早已成为肿瘤研究领域的热点, 所以确立信号传导通路的调节机制至关重要。RAS-MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路WNT相关通路现在学习的是第24页，共31页25 生长因子生长因子是一类在细胞增殖中起关键作用的信号分子，主要包括上皮生长因子（EGF），肝细胞生长因子（HGF），血小板衍化内皮细胞生长因子等。这些生长因子（可称为配体）与受体结合后，通过激活受体的酪氨酸激酶活性活化活化Ras/MAPKRas/MAPK信号信号通路通路，最终诱导诱导下游基因的转录，影响细胞的生长、分细胞的生长、分化和增殖化和增殖。现在学习的是第25页，共31页26 Raf蛋白： 具有具有丝氨酸丝氨酸/苏氨酸

12、苏氨酸蛋白激酶活性蛋白激酶活性 Ras使使Raf定位于质膜，激活定位于质膜，激活Raf的激酶活性。的激酶活性。MAPK系统（系统（mitogen-activated protein kinase)： 包括包括MAPK （MEK，细胞外信号调节，细胞外信号调节激酶激酶） 、 MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK即即Raf蛋白蛋白），），是一组酶兼底物的蛋白分是一组酶兼底物的蛋白分子。子。 MAPKK：双激酶，：双激酶，Ser/Thr及及Tyr磷酸化磷酸化现在学习的是第26页，共31页27 在在ras/MAPK信号通路中，信号通路中，ras蛋白可以与其下游的蛋白

13、可以与其下游的丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶raf蛋白相互作用，而导致蛋白相互作用，而导致raf蛋白蛋白活化。活化。 raf蛋白又通过激活蛋白又通过激活MAPK激酶激酶MEK1和和MEK2,从而从而调控细胞的增值和凋亡。调控细胞的增值和凋亡。现在学习的是第27页，共31页28 （细胞外信号）（细胞外信号）EGF、PDF等等有有TPK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS Pras-GTP Praf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKK PMAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化（SH2）（SH3）（Pro)现在

14、学习的是第28页，共31页29 Wnt-catenin信号通路常称之为Wnt经典或正规途径。这条通路激活后将募集细胞内-catenin，后者活化转移入细胞核，与转录因子共同作用激活特异基因的转录。HCC患者显示有经典Wnt信号通路持续激活研究发现HCC的-catenin基因突变，且 -catenin基因的激活可以促进肿瘤的生长和转移。WNTWNT相关通路相关通路现在学习的是第29页，共31页30肝癌是我国最常见恶性肿瘤之一，随着其发病机制的不断研究深入，终将为我们找到一条彻底治愈肝癌这种恶性肿瘤的方法。我们相信随着分子生物学、生物信息学和功能蛋白质组学等相关领域的发展，战胜肝癌必将指日可待。现在学习的是第30页，共31页感谢大家观看现在学习的是第31页，共31页