糖尿病肾病诊治进展(王坚).ppt

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1、糖尿病肾病的诊治进展,王 坚 南京军区南京总医院,主 要 内 容,糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的分期及发病机制 糖尿病肾病的治疗,In the US, diabetic nephropathy accounts for more than 40% of new cases of ESRD. USRDS 2010,美国糖尿病肾病20年的发病趋势,de Boer IH,Rue TC,Hall YN,etal.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney diseasein the United StatesJ.JAMA.2011.30

2、5(24):2532-9.,肾活检4972例，DN124例,肾活检13541例，DN588例,金波，刘志红等. 肾脏病与透析肾移植杂志；2009(2),肾活检病人中糖尿病肾病逐年增加,糖尿病肾病各阶段转归,Vupputuri S.,Nichols G.A.,Lau H.,et al. Risk of progression ofnephropathyin a population-based sample withtype 2 diabetesJ.Diabetes Rea Clin Pract.2011,91(2):246-52.,主 要 内 容,糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的分期及发病机

3、制 糖尿病肾病的治疗,糖尿病肾病分期,Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K, etal. Pathologicclassificationofdiabetic nephropathyJ. J Am Soc. 2010 ,21(4):556-63.,如何判断糖尿病肾病的分期？,Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K, etal. Pathologicclassificationofdiabetic nephropathyJ.J Am Soc .2010 ,21(4):556-63.,I 型 (n=16) II 型 (n=16),Biesenbac

4、h et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994.,糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿 500 mg/24 小时和平均 SCr 为1.0 mg/dl,糖尿病肾病的自然病程,糖尿病肾病的自然病程,影响糖尿病肾病病程的因素,Alwakeed JS,Isnani AC,Alsuwaida A,et al. Factors affecting the progression ofdiabetic nephropathyand its complications: a single-center experience in Saudi ArabiaJ.Ann Saudi

5、 Med. 2011,31(3):236-42.,糖尿病患者蛋白尿程度与肾功能恶化直接相关,糖尿病肾病发病机制,糖尿病 高血糖,IGF-1、NO,AGE,肾小球细胞代谢异常,肾小球血流动力学异常,入球小动脉扩张出球小动脉收缩,肾小球高压,GBM电荷失衡,PKC活化,多羟基化合物代谢,细胞凋亡,TGF-、Ang、ROS ,肾小球硬化,基因多态性,遗传因素在DN中的作用,血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性 ID型与DN发生有关 醛糖还原酶（AR）基因多态性 E2等位基因使AR表达增加，AR活性增加使山梨醇在细 胞内大量产生 葡萄糖转运蛋白（GluT）基因多态性 使GluT1合成和活性增加 载脂蛋

6、白（Apo）基因多态性 ApoE防止DN发生 ApoH促进DN发生,微量白蛋白尿的筛查,对一些高危人群尿中出现白蛋白，即使是在“正常”范围，其肾脏病和心血管疾病的风险也要大大增高，而且尿白蛋白在25 g/min水平，就有预测肾脏疾病风险的意义 对于一个病程超过5年的1型糖尿病和诊断为2型糖尿病患者，如果尿白蛋白在“正常”上限，肾小球肾小球滤过率的测定有助于诊断,糖尿病肾病患者肾活检病理诊断结果分析,（南京 N=104）,糖尿病肾病肾小球早期病变,肾小球肥大 弥漫系膜区增宽（系膜细胞增生，细胞外 基质积聚） GBM病变 足细胞病变 内皮细胞病变,正常对照 肾小球肥大,肾小球系膜区增宽、细胞增生、

7、基质增加,George Jarad. JCI 2006； 116 ( 8) :2272-2279,GBM增厚、通透性增加,足细胞：肾小球滤过屏障的关键构件,足细胞,蛋白尿,足突,滤过膜,糖尿病肾病肾小球足细胞病变,A,C,B,A. 对照,B. 白蛋白尿,C. 蛋白尿,D. 大量蛋白尿,D,Su Jian, Liu Zhi-Hong,et al. 2010,(A) Comparison of podocyte density among patients with different degrees of proteinuria. (B) Correlation between the podo

8、cyte density and the degree of proteinuria. (C) Correlation between podocyte number and the degree ofproteinuria.,Su Jian, Liu Zhi-Hong,et al. 2010,足细胞：肾小球硬化的启动环节,足细胞脱落,肾小球结构破坏,早期肾小球硬化,晚期肾小球硬化,足细胞损伤,糖尿病肾病肾小球晚期病变,系膜溶解，微血管瘤形成 肾小球结节病变（K-W结节） 滲出性病变（球囊滴，纤维蛋白帽） 无肾小管的肾小球（atubular glomeruli） 肾小球硬化/间质纤维化,肾小球

9、结节样病变（K-W结节),A：肾小球系膜区重度增宽，基质大量增生，呈多个结节样改变，系膜细 胞数减少，甚至消失（所示），外周毛细血管袢融合； B：肾小球系膜区呈结节样增宽，系膜基质疏松、淡染（所示），结节 周边可见一层或数层同心圆排列的细胞（所示）,糖尿病肾病肾小管间质病变,肾小管肥大 TBM弥漫增厚 间质炎细胞浸润 肾小管萎缩，间质纤维化,糖尿病肾病肾小管肥大的形成,高血糖 氧化应激（ROS) ATII TGFB,肾小管间质病变程度影响病人预后,Kriz W. , et al. Nephrol Dial Transplant 1998, 13: 2781-2798,肾小球硬化,肾小管间质纤维

10、化,肾小球出入球小动脉病变,出、入球小动脉 透明变性是DN最 常见，也是最早出 现的血管病变。若 上述病变发生在40岁者，且仅限于出 、入球小动脉，需 首先排除糖尿病肾病,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,肝脏VLDL产生增加,内皮细胞,肾 脏,高脂 血症,内皮细 胞损伤,系膜 损伤,足细 胞病变,肾小球高灌注,PAI-1 产生增加,高尿酸 血症,蛋白尿,动脉粥样硬化,高凝 状态,高血压,钠水 潴留,尿酸重 吸收增多,肾脏病变,胰岛素抵抗导致肾脏损伤机制,主 要 内 容,糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的分期及发病机制 糖尿病肾病的治疗,糖尿病肾病的治疗,发病机制 治疗 人类的疗效 高血糖 严格控制血

11、糖 已证明 高血压 降压药 已证明 肾小球高滤过 ACEI 已证明 钙阻断剂 低蛋白饮食 脂质/胆固醇 降脂药 重要的辅助治疗 AGEs 氨基胍 初步证实,糖尿病肾病的治疗,发病机制 治疗 人类的疗效 氧化应激 抗氧化剂（如VitE） 正在试验 蛋白激酶C PKC抑制剂 初步证实 TGF TGF抗体 初步证实 PKC抑制剂 醛糖还原 醛糖还原酶抑制剂 有疑问 酶/山梨醇 （如Tolrestat） GH/IGF-1 无明确疗效 不清楚,糖尿病各项控制目标,理想控制 一般控制 控制不良 血糖mmol/l(mg/dl) FPG 4.46.1(80120) 7.0(126) 7.0(126) 2hPG

12、 4.48.0(80140) 10.0(180) 10.0(180) HbAlc(%) 6.2 6.2 8.0 8.0 总胆固醇(mmol/l) 4.5 4.5 6.0 6.0 LDL-C (mmol/l) 2.5 2.5 4.4 4.5 HDL-C (mmol/l) 1.1 1.1 0.9 0.9 甘油三酯(mmol/l) 1.5 1.6 2.2 2.2 BMI(kg/m2) 男 25 27 27 女 2426 26 血压(mmHg) 130/80 130/80 160/95 160/95,糖尿病 高血压,内皮功能 障碍,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,肾病性蛋白尿,终末期肾病,死亡,糖尿病肾病

13、的事件链,高血脂,大血管病变,DCCT结果-控制高血糖,HbAlc(%) MBG(mg/dL) FBG(mg/dL) 强化组 7.2 155 126 常规组 9.1 230 164 强化组与常规组相比 病变进展危险度 糖尿病视网膜病变 70.3% 激光治疗 56% 微量白蛋白尿(40 mg/d) 60% 临床蛋白尿(300 mg/d) 54% 糖尿病神经病变 64%,强化治疗组糖尿病肾病危险度下降(DCCT),一级预防组 二级预防组 合计 1.微量蛋白尿 34% 43% 39% (UAE40 mg/d) 2.持续(2次)微量蛋白尿 56% 61% 60% 3.明显微量蛋白尿 39% 56% 5

14、1% (UAE100 mg/d) 4.持续(2次)明显微量蛋白尿 54% 67% 65% 5.临床蛋白尿 44% 56% 54% (UAE300 mg/d) 6.严重肾病 (UAE300 mg/d, Cr70 ml/min/1.73m2)强化组2例，常规组5例,UKPDS结果：控制血糖,强化治疗组 总的糖尿病相关终点 12% 心肌梗塞 16% 微血管病变终点 25% 白内障摘除 24% 视网膜病变进展 21% 微量白蛋白尿 33%,UKPDS强化组与常规组比较,微血管病变 25% 激光治疗 29% 微量白蛋白尿 24% (at 9 year) 33% (at 12 year) 30% (at

15、15 year) 血清肌酐增加1倍 60% (at 9 year) 74% (at 12 year),2型糖尿病患者的高血压患病率,高血压的定义为 160/95 mmHg (WHO) 或 140/90 mmHg (JNC V),高血压患病率(%),世界卫生组织,JNC V,正常白蛋白尿 (n=323) 微量白蛋白尿 (n=151),大量白蛋白尿 (n=75) 所有2型糖尿病患者 (n=549),Parving et al, 1996.,糖尿病患者中合并高血压,即使在新诊断出的糖尿病患者中 . . . 合并高血压会使以下情况双倍出现,微量白蛋白尿,左心室肥大,心肌梗塞的心电图征兆 和明显的心血管

16、事件病史,Kaplan, 1997.,UKPDS：控制血压的结果,严格控制血压组144/82(多下降10/5) 一般控制血压154/87 严格控制血压对微血管病变的益处 所有微血管病变 37%(p=0.0092) 视网膜病变进展（2级以上） 34%(p=0.004) 视力恶化 47%(p=0.004) 微量白蛋白尿 29%(p=0.009) 临床肾病 39%(p=0.006),UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0 -10 -20 -30 -40 -50,临床事件下降（%）,*,*,*,*,*与强化血糖控制相比，P0.05,Tight Glucose

17、 Control 强化血糖控制,Tight BP Control 严格血压控制,MDRD:血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,GFR (mL/min/year),平均动脉压 MAP(mmHg),未治疗的 高血压,降压药的选择,利尿剂不作为糖尿病肾病高血压的一线用药,ACEI,ARB,CCB,降低血压，减少蛋白尿 保护肾功能，首选,二氢吡啶类：扩张入球小A，肾小球内压升高加重蛋白尿 非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡

18、地平 扩张出球小A，肾小球内压降低 减少蛋白尿,血管紧张素II诱导的肾损伤的机制,增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压 增加肾小球系膜对大分子的内流量 增加蛋白尿 小管-间质损害 增加醛固酮、钠的重吸收 刺激内皮素TGF-、 PDGF（血小板衍生生长因子）、PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1） 刺激了原癌基因的生长 增加NH3 产物（生长，补充）,阻断RAS在DN治疗中的作用,减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生发展 增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢 阻止肾内AT-生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内动脉压，改善肾血流动力学 抑制AT-，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如

19、TGF-，PDGF等 抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAE 不影响性功能和自主神经功能,意向治疗,LIFE: 新发糖尿病,Losartan,Atenolol,初次发生事件的患者比例 (%),经调整的危险降低25%, p=0.001 未经调整的危险降低25%, p=0.001,B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003,研究月数,RENAAL首要终点,终末期肾病,终末期肾病或死亡,血清肌酐加倍,0,12,24,36,48,月,事件%,p=0.010,危险性下降: 20%,751,714,625,375,69,69,

20、69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,月,事件%,p=0.006,危险性下降: 25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,0,12,24,36,48,月,事件%,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,p=0.002,危险性下降: 28%,P,L,P,L,P,L,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗

21、),P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),RENAAL :氯沙坦肾脏保护研究,RENAAL 结果显示氯沙坦: 提供优越的耐受性 提供经证实的肾脏保护和心血管保护益处 - ESRD 危险性减少28% - 因心衰住院的危险性减少32% - 蛋白尿减少35% 持续节省医疗保健费用,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,在 2型病人中蛋白尿与各种原因死亡率间的关系,Gall et al., Dia

22、betes (44):Nov. 1995.,正常白蛋白尿,微量微白蛋白尿,大量白蛋白尿,n=191,n=86,n=51,*p0.05: 正常白蛋白尿与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比,*,蛋白尿的治疗问题,近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显 著延缓肾病的进展 PARADE(Proteinuria, Albuminuria,Risk Assessment, Detection, Elimination)报告认为: 降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效 CCB宜在联合ACE抑制剂基础上使用 二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV

23、事件,可能与ACE抑制剂对蛋白尿的改善有关,ACE抑制剂与CCB对尿微量白蛋白的降低作用比较,0.40 0.20 0.00 -0.20 -0.40 -0.60,ACE抑制剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 对照,蛋白尿 白蛋白尿,与基线比的对数改变,相比钙通道阻滞剂，p0.05 相比对照组，p0.05,*,*,缬沙坦降低尿白蛋白研究(MARVAL),Novartis, Data on File,周,与基线相比UAER %平均 ,氨氯地平,缬沙坦,0,4,8,12,18,24,-60,-40,-20,0,20,P 0.001,-8%,-44%,0,5,10,15,20,25,30,35, P=0.00

24、1 vs. amlodipine,缬沙坦 氨氯地平,缬沙坦降低尿白蛋白研究(MARVAL),14.5%,29.9% ,% 尿白蛋白恢复正常的患者*,* Defined as UAER 20 g/min,DAIS研究：贝特类药物调节DM患者的尿蛋白 排泄率,最新数据显示：贝特类药物可以调节血脂及炎症反应，有效的缓解DKD肾移植后的免疫排斥反应。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,Meta分析:TZD药物降低DM患者蛋白尿的 发生率,此外最新研究表明，TZD类药物可能可以通过对蛋白激酶活化，炎症反应

25、及氧化应激的作用影响，有利于糖尿病肾病的转归。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,最新研究： ROCK抑制剂可以降低DM患者尿蛋白排泄率,最新研究表明：ROCK抑制剂法舒地尔可以降低糖尿病患者尿蛋白排泄率及减少某些细胞因子对肾脏的表达，如TGF-1、 Ang II和AGEs，从而起到肾脏保护的作用。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,动物实验：AGE抑制剂可以降低DM患者尿 蛋白排泄率及降低血清肌

26、酐, untreated, non-diabetic control; PM-treated, non-diabetic control; diabetic control; AG-treated diabetic; PM-treated diabetic rats.,动物实验表明： 在STZ诱发的糖尿病鼠的模型中，AGE抑制剂吡哆胺和氨基胍可以明显降低糖尿病患者尿蛋白排泄率及血清肌酐水平。 一个II期临床试验证实吡哆胺在1型和2型糖尿病中的安全性和耐受性均良好。,Degenhardt TP, etal.KidneyInternational.2002.61: 939950.,Thomas M

27、C,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,合并白蛋白尿/肾病的糖尿病患者的治疗建议,在治疗合并白蛋白尿/肾病的糖尿病患者中，ACE抑制剂和ARBs都可使用: 在高血压或非高血压的1型糖尿病中 ACE 抑制剂是首选药物 在高血压或非高血压的2型糖尿病中 ARBs 是首选药物,Diabetes Care. 2002;25(1):S33,抗纤维化治疗,肾小球及间质纤维化会明显推进糖尿病肾病的进程，因此抗纤维化治疗目前被视为非常有前景的治疗手段。 但是某些致纤维化的细胞因子，还具有免疫功能，因此作用于这些细胞因子的药物，对免疫

28、功能有较大影响。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,研究表明：伊马替尼可以抗肾小球及间质 纤维化,PDGF是糖尿病肾病中重要的纤维化介质，而伊马替尼可以减少PDGF受体的去磷酸化作用，从而表现出减少肾脏损伤和纤维化的作用。,Lassila M. J Am Soc Nephrol 16: 363373, 2005,蛋白激酶C抑制剂,由于PKC在糖尿病肾病的发病机制中，有着重要而广泛的作用，故PKC抑制剂被作为治疗糖尿病肾病的新疗法，在近10年进行大量研究。,Thomas MC,Groop P. E

29、xpert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71.,实验证实: PKC抑制剂Ruboxistaurin可以明 显降低尿蛋白排泄及肾脏纤维化,Ruboxistaurin是一种口服PKC抑制剂，可以特异性选择性的抑制PKC-I和PKC-II。有实验证实，它可以明显降低尿蛋白的排泄及减轻肾脏纤维化 已有试验证实，Ruboxistaurin可以明显降低2型糖尿病患者白蛋白的排泄，但是ACR降低不明显。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71. Koya D, et al

30、. FASEB J 2000;14:439-47,抗氧化剂治疗,目前针对抗氧化剂对糖尿病肾病作用的研究结论不一。 大型的MicroHOPE研究证实，日服用400单位的维生素E对糖尿病患者的肾病进程没有明显作用。但一些小型的研究却表明小剂量的维生素E对糖尿病肾病有一定疗效。 近来，还有一些小型的试验表明，抗氧化剂如Probucol、allopurinol及Bardoxolone等对于改善糖尿病肾病的进程有一定作用，但仍需更多的临床试验证实。,Thomas MC,Groop P. Expert Opin Investig Drugs. 2011,20(8):1057-71,NO治疗,Sildena

31、fil是一种cGMP特异性的强效5-磷酸二酯酶抑制剂，可以释放生物活性物质NO，而Dipyridamole也是一种5-磷酸二酯酶抑制剂，两者均有实验证实，可降低糖尿病肾病患者的尿蛋白排泄。,Kuno Y, et al.Br J Pharmacol.2011;162:1389-400 Onozato ML.Diabetes Res Clin Pract.2003;59:83-92,LETO无糖尿病对照组 OLETF-CON糖尿病组未给予药物治疗 OLEFT-SIL糖尿病组给予Sildenafil治疗,饮食治疗,糖尿病饮食：计算出理想体重，根据工作性质计算出每日所需总热量，碳水化合物占总热量50%

32、60%，脂肪占30%，蛋白质占15%(0.81.2g/kg) 糖尿病肾病饮食：肾功正常者蛋白质0.8g/kg/d 肾功异常者蛋白质0.6g/kg/d,蛋白摄入限制,T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质(0.60.8 kg/d) 和磷(500 1000 mg/d) 摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定肾功能。 目前尚无T2DM限制蛋白摄入、延缓慢性肾衰进展的研究,Zeller K, et al.NEJM, 1991, 324 : 78,戒 烟,吸烟是心血管疾病危险因素，也是T2DM肾病的独立危险因素，加速肾功能恶化，单一戒烟就可使肾病进展的危险性下降30。,Diab Metab,2000

33、,Suppl4:54,纠正血脂异常,DM尤其伴肾病者血脂异常多见，一组荟萃分析（13项研究，253例DM）显示他汀类能降低尿蛋白、保护GFR，其机制不能完全用胆固醇改变来解释。,Kidney Int 2001; 59: 260,终末期糖尿病肾病替代治疗方式选择,CAPD/CCPD 血透 肾移植 一年存活率 75% 75% 90% 10年以上存活率 25% 糖尿病并发症 进展 进展 缓慢进展 康复 差 差 良极好 病人接受程度 良 良 好极好,胰肾联合移植 不仅是现在 也是将来较好的选择方案,糖尿病肾病的治疗,分期 评价 处理 正常白蛋白尿 每年复查微量白蛋白尿 控制血糖（HbAlc6mg/dl）,谢谢!,