细胞增殖和凋亡异常与疾病.ppt

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1、1,1,病理生理学,病理生理学（Pathophysiology）第十一章 细胞增殖和凋亡异常与疾病,2,人民卫生出版社 病理生理学,3,增殖,分化,凋亡,细胞,4,第一节 细胞增殖异常与疾病,人民卫生出版社 病理生理学,5,主要内容,细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治,人民卫生出版社 病理生理学,6,细胞增殖,多阶段、多因素参与有序的调节过程 1953年Havard和Palw：细胞周期,人民卫生出版社 病理生理学,【细胞增殖】 细胞分裂和再生的过程。 细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。,7,细胞周期,概念：增殖细胞

2、从上一次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间（细胞增殖周期） 分期（时相特点） G1期（first gap phase，DNA合成前期） S期（synthetic phase，DNA合成期） G2期（second gap phase，DNA合成后期） M期（mitotic phase，有丝分裂期）,人民卫生出版社 病理生理学,8,细胞周期分期,M-期 有丝分裂 胞质分裂 间期 G1 = M和S期间的间隔 S = DNA和中心体复制 G2 = S和M期间的间隔,9,分裂间期,前期,前中期,中期,后期,末期,胞质分裂期,有丝分裂,10,细胞周期,分类（增殖特性） 周期性细胞（连续分裂细胞）：表皮、骨

3、髓细胞 （洗发水广告去头屑？ 小肠微绒毛） G0期细胞（休眠细胞）：肝、肾细胞 终端分化细胞（不分裂细胞）：神经、心肌细胞,人民卫生出版社 病理生理学,11,细胞周期,特点 单向性：细胞沿G1SG2M方向推进 检查点(Checkpoint) ：各时相交叉处决定细胞周期是否继续（Arrest ） 阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件合适后重新活跃到下一时相 细胞微环境：细胞外信号、条件等,人民卫生出版社 病理生理学,12,主要内容,细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治,人民卫生出版社 病理生理学,13,“for their discoverie

4、s of key regulators of the cell cycle”,人民卫生出版社 病理生理学,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001,14,细胞周期的调控,细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控 诱导增殖信号： GFcyclin/CDK，CKI细胞增殖 抑制增殖信号： TGF-cyclin/CDK，CKI细胞增殖,人民卫生出版社 病理生理学,15,细胞周期的调控,人民卫生出版社 病理生理学,16,细胞周期自身调控,周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点,人民卫生出版社 病理生理学,17,

5、周期素（cyclin）,人民卫生出版社 病理生理学,各时相cyclin的表达和相对浓度,18,周期素（cyclin）,人民卫生出版社 病理生理学,19,细胞周期自身调控,周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点,人民卫生出版社 病理生理学,20,细胞周期素依赖性激酶（CDK）,CDK 丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶 CDK家族：CDK l9 CDK的调控 活化：Cyclin CDK活化激酶（CAK） CDK自身的磷酸化 灭活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解,人民卫生出版社 病理生理学,21,CDK的活化,人民卫生出版社 病理生理学,22,人

6、民卫生出版社 病理生理学,cyclin,CKI,CDK,Cyclin-CDK,（调控）,竞争性结合,抑制CDK活性,调节亚单位,催化亚单位,CDK的灭活,23,CDK的灭活,人民卫生出版社 病理生理学,24,细胞周期自身调控,周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点,人民卫生出版社 病理生理学,25,细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）,Ink4（Inhibitors of kinase 4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip） Cip（cdk- interacting protein1） Waf（wild-type p53

7、 activated fragment1）,人民卫生出版社 病理生理学,26,Ink4,CDK4的抑制蛋白 p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等 抑制CDK4活性 特异地与CDK4/6结合 防止CDK4/6与cyclin再结合 降低cyclin/CDK复合物的稳定性,人民卫生出版社 病理生理学,27,细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）,Ink4（Inhibitors of kinase4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip） Cip（cdk- interacting protein1） Waf（wild-type p53

8、 activated fragment1）,人民卫生出版社 病理生理学,28,Kip,CDK的抑制蛋白 p21kip1、p27kip1和p57kip2等 抑制CDK N端保守序列-非共价键-cyclin/CDK复合物结合 三元体或四元体,人民卫生出版社 病理生理学,29,细胞周期自身调控,周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点,29,人民卫生出版社 病理生理学,30,检查点分类和功能,DNA复制检查点： G1/S交界处 G1期细胞 DNA修复 DNA复制 DNA损伤检查点： S/G2交界处 检查DNA复制进度 纺锤体组装检查点 染色体分离检查点,人民卫生出版

9、社 病理生理学,31,DNA损伤检查点,人民卫生出版社 病理生理学,启动凋亡程序,结合PCNADNA复制,p53,p21,CyclinE/CDK2复合物活性,GADD45,DNA损伤（射线）,pRb-P游离的E2F,pRb-E2F,G1期阻滞,DNA合成、细胞进入S期,G1/S期交界调控示意图,32,S期检查点,人民卫生出版社 病理生理学,S phase progression,Cdk 2,P,cyc E cyc A,(T-160),Cdk7/cyc H,Cdc25A phosphatase,Cdk 2,P,(T-160),P,P,(Y-15),(T-14),Wee1 kinase famil

10、y,cyc E cyc A,S phase arrest,DNA Damage,33,主要内容,细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治,人民卫生出版社 病理生理学,34,细胞周期调控异常与疾病,细胞增殖过度 细胞增殖缺陷,人民卫生出版社 病理生理学,癌症: 导致人类死亡的一个主要原因： 每年新发：1400万 死亡：820万 约15.6人/分钟,中 国 每年新发：309万，每天：8465人，约5.9人/分钟 死亡：196万，每天：5370人，约3.7人/分钟,38,细胞增殖过度与疾病,增殖过度：肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、类风湿性关节炎 细胞增殖过度

11、与肿瘤 Cyclin增多：cyclin D、E 乳腺癌、B细胞淋巴瘤、胃肠癌、食道癌 机制：基因扩增、染色体倒位、染色体易位,人民卫生出版社 病理生理学,39,细胞增殖过度与疾病,细胞增殖过度与肿瘤 CDK增多：CDK1、2、4、6 CKI表达不足和突变：InK4失活和Kip（p16/p21/p27） 检查点功能障碍：p53基因突变,人民卫生出版社 病理生理学,细胞周期调控异常与疾病,细胞增殖过度 细胞增殖缺陷,40,人民卫生出版社 病理生理学,41,细胞增殖缺陷与疾病,增殖缺陷：糖尿病肾病、神经退行性变 增殖缺陷与糖尿病肾病 增殖缺陷的机制： CKI过表达：p27 pRb：低磷酸化状态 Cy

12、clin/CDK2/CDK4（-） （糖尿病实验模型）,人民卫生出版社 病理生理学,主要内容,细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治,42,人民卫生出版社 病理生理学,43,调控细胞周期与疾病的防治,合理利用增殖相关信号 单抗EGF乳腺癌增殖 NGF神经细胞增殖 调控cyclin 或和 CDK 的表达和活性 单抗/RNAi/反义寡核苷酸cyclin/CDK表达和活性 转染基因 cyclin/CDK表达和活性,人民卫生出版社 病理生理学,44,调控细胞周期与疾病的防治,调控CKI的表达或和活性 转染基因/放疗/化疗CKI表达和活性 单抗/RNAi/反义寡

13、核苷酸CKI表达和活性 修复或利用缺陷的细胞周期检查点 p53 修复缺陷的细胞周期检查点 放疗/化疗DNA损伤缺陷周期检查点DNA损伤细胞,人民卫生出版社 病理生理学,45,第二节 细胞凋亡异常与疾病,人民卫生出版社 病理生理学,主要内容,细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治,46,人民卫生出版社 病理生理学,一 .细胞凋亡的研究历史,1. 凋亡概念的形成和形态学的研究(1972） 1972年Kerr等在癌症杂志发表论文，首次提出细胞凋亡(apoptosis)的概念。宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。 2DNA的降解和内源性核酸内切酶的参与。(198

14、7） 3. 蛋白质水解酶活化的研究(1995) 4. 细胞膜的变化(1997) 5. 线粒体的变化和分子生物学的研究(1998-) 1) 相关基因及调控 2）信号转导 3）各种分子及其相互作用及相互关系 4）疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。,细胞凋亡概述,48,人民卫生出版社 病理生理学,二. 概念 细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程。 细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD） PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是个功能性概念，强调的是其分子生物学和生理功能，一般指生理性细胞死亡。描述在一

15、个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并受到严格程序控制的正常组成部分。,细胞凋亡与坏死的比较,50,人民卫生出版社 病理生理学,51,细胞凋亡与坏死的比较,人民卫生出版社 病理生理学,细胞凋亡的改变,细胞凋亡的形态学改变 微绒毛的消失 空泡化（blebbing） 固缩（condensation） 出芽（budding） 染色质边集（margination） 凋亡小体（apoptosis body）,52,人民卫生出版社 病理生理学,53,细胞凋亡的改变,人民卫生出版社 病理生理学,Normal Cell,Apoptotic Cell,54,细胞凋亡的改变,细胞凋亡的生化改变

16、DNA的片段化（梯形条带） 内源性核酸内切酶激活 caspase的激活,人民卫生出版社 病理生理学,主要内容,细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治,55,人民卫生出版社 病理生理学,56,细胞凋亡调控相关的信号,生理性凋亡信号 某些激素的和细胞因子的直接作用 糖皮质激素淋巴细胞凋亡 甲状腺素蝌蚪变青蛙 兴奋性神经递质神经元凋亡 某些激素的和细胞因子的间接作用 睾丸组织睾丸酮前列腺上皮细胞凋亡,人民卫生出版社 病理生理学,细胞凋亡调控相关的信号,病理性凋亡信号 诱导性的因素： 生物及化学毒素 应激 病毒感染 射线 化疗药物 高温 抑制性的因素： 化学促

17、癌物 某些病毒（EB、乳头状瘤）,57,人民卫生出版社 病理生理学,细胞凋亡的过程,诱导期： 凋亡的相关因素启动信号转导 效应期： 死亡信号基因合成各种酶 （核酸内切酶，caspase等） 降解期：底物降解 核酸内切酶破坏基因 caspase细胞结构的解体,58,人民卫生出版社 病理生理学,细胞凋亡调控相关的信号转导通路,死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介导的凋亡通路 （死亡受体非依赖凋亡通路）,59,人民卫生出版社 病理生理学,60,四. 细胞凋亡的过程及机理,接受凋亡信号 凋亡调控分子间的相互作用 蛋白水解酶（caspases）的活化 凋亡的级联反应,61,细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线

18、粒体通路,TNF超家族的死亡配体和受体,死亡配体：FasL、TNF-、TWEAK和TRAIL 死亡受体：Fas、TNFR和DR3-5,62,人民卫生出版社 病理生理学,63,死亡受体介导的凋亡通路：Fas,人民卫生出版社 病理生理学,64,死亡受体介导的凋亡通路：TNF,人民卫生出版社 病理生理学,65,膜受体的信号转导,参与死亡受体信号转导的接头蛋白： 死亡结构域蛋白death domain protein TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFR（死亡结构域）+ TRADD细胞凋亡 FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas （死亡结构域） +FADD 细胞凋亡

19、 RIP：受体相互作用蛋白 CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白 MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白,66,(一) 细胞凋亡的膜受体通路,FASL+FAS +FADD 凋亡诱导复合物(DISC: Death-Inducing Signaling Complex） 胞质中游离的pro-caspase8聚集到这个复合物上 活化足够caspase8 细胞活化caspase8浓度不够 细胞凋亡 切割Bid tBid从胞质到线粒体 CtyC 释放,67,68,线粒体介导的凋亡通路,人民卫生出版社 病理生理学,氧化应激 m 钙稳态失衡 通透性转换孔开放 膜通透性 凋亡启动因子

20、Smac/Diablo (Cyto-C、AIF、Apaf-1） 细胞凋亡,69,线粒体介导的凋亡通路,人民卫生出版社 病理生理学,70,线粒体与细胞凋亡,线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径 激活Caspase活化因子 细胞色素C：细胞色素C+Apaf-1+ caspase9凋亡体(Apoptosome) Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子(apoptosis protein activating factor-1) AIF（凋亡诱导因子） Caspase-3,71,Cyto-CApaf-1procaspase-9caspase-9 AIFCyto-C凋亡的信号核酸内切酶 Smac/Diablo凋亡抑

21、制蛋白,人民卫生出版社 病理生理学,线粒体介导凋亡的机制,72,Bcl-2家族 P53 其他：C-myc,72,人民卫生出版社 病理生理学,细胞凋亡调控相关的基因,73,六.细胞凋亡的调节,1 . Bcl-2家族 (B cell lymphoma/leukemia-2）B细胞淋巴瘤/白血病-2) Bcl-2家族已发现15个成员，所有Bcl-2家族成员均含有1个或多个BH结构域。蛋白含有4个Bcl-2同源结构域，依次命名为BHl、BH2、BH3和BH4。 可分为3个亚族：,74,The Bcl-2 family,75,Bcl-2亚家族： Bc1-2亚家族是一种原癌基因。和一般的癌基因不同，Bc1

22、-2 延长细胞 的生存，能抑制细胞凋亡,而不是促进细胞的增殖。 Bcl-2亚家族成员：Bcl-2 Bcl-xl Bcl-w、Mcl-1、 A1。 对细胞凋亡起抑制作用 Bax亚家族：Bax、Bak、Bok，它们的作用与Bcl-2亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。 BH3亚家族：Bik、Blk、Hrk、BNIP3、Bim-l、Bad、Bid；仅有BH3结构域。它们的作用也与Bcl-2亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。 作用机制：影响APAF1的功能 影响线粒体的结构与功能,76,分布：线粒体内膜、细胞膜内表面、内质网和核膜 抗调亡作用的证据： NGF神经细胞细胞凋亡 转染Bcl-2神经细胞凋亡

23、淋巴细胞性白血病病人：Bcl-2阳性20,76,人民卫生出版社 病理生理学,Bcl-2抗凋亡的作用及机制,77,直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白（Cyto-C/AIF） 抑制促凋亡性调节蛋白（Bax、Bak）作用 抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活 维持细胞钙稳态,77,人民卫生出版社 病理生理学,Bcl-2抗凋亡的机制,78,P53与细胞凋亡 P53是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内。P53基因是人类肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。在依赖P53蛋白的细胞凋亡中，P53基因是通过调节Bc1-2和Bax基因的表达来影响细胞凋亡的。 P53蛋白能特异地抑制Bc1-2的表达，相反对

24、Bax的表达则有明显的促进作用。研究表明，P53蛋白是Bax基因的直接的转录活化因子。在这些细胞中，P53蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡。,79,野生型p53（wt p53） wt p53型：具有诱导细胞凋亡的功能 突变型p53（mut p53） 突变p53型：促进细胞凋亡 促进细胞增殖,人民卫生出版社 病理生理学,p53对凋亡的调控,80,C-myc是癌基因，具有双向的调节作用 细胞增殖（GF） C-myc 细胞凋亡（GF）,人民卫生出版社 病理生理学,C-myc对凋亡的调控,81,Caspase 内源性核酸内切酶 其他：组织型转谷氨酰胺酶,人民卫生出版社 病理生理学,细胞凋亡调控相关的酶,

25、82,Caspase（半胱天冬蛋白酶）在凋亡过程中是起着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是Caspase 不可逆有序水解底物的级联放大反应过程。 半胱天冬蛋白水解酶，水解底物天冬氨酸C端肽 键，因此又称之为Caspases(取英文C :Cysteine； Asp :aspartic acid; ases:proteases的词头),Caspase,83,84,Caspase家族的结构与分类 凋亡启动亚类Caspase蛋白酶： Caspase8， Caspase2， Caspase 9，Caspase10。 凋亡效应亚类Caspase蛋白酶： Caspase3， Caspase6， Casp

26、ase7 ICE亚类Caspase蛋白酶 ICE是单核细胞来源的参与成熟的一种蛋白酶，参与凋亡但不起主要作用； Caspase1，Caspase4， Caspase5， Caspase11 Caspase12，Caspase13， Caspase14。,85,Caspase家族的特点 以酶原的形式存在，需要活化：同源活化和异源活化,活化后形成四聚体的蛋白水解酶，发挥生物学作用 C端同源区存在半胱氨酸激活位点,86,Caspase活化机制：,Caspase的活化是有顺序的多步水解的过程，虽然分子各异，但是它们活化的过程相似。 首先在caspase前体的N-端前肽和大亚基之间的特定位点被水解去除N

27、-端前肽，然后再在大小亚基之间切割释放大小亚基，并进而形成两两组成的有活性的四聚体。,87,88,灭活凋亡抑制蛋白 直接破坏细胞结构 分解与细胞骨架构成相关的蛋白 瓦解核结构成核碎片,人民卫生出版社 病理生理学,Caspase功能,89,人民卫生出版社 病理生理学,内源性核酸内切酶的作用,核染色质DNA裂解,90,人民卫生出版社 病理生理学,内源性核酸内切酶的作用,91,组织型转谷氨酰胺酶 谷氨酰赖氨基稳定的构架凋亡小体 胞浆Ca2+ Calpains酶膜再塑凋亡,人民卫生出版社 病理生理学,组织型转谷氨酰胺酶,92,主要内容,细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋

28、亡与疾病的防治,人民卫生出版社 病理生理学,93,细胞凋亡调控异常与疾病,凋亡的生理意义 确保正常生长发育（指/趾） 维持内环境稳定（受损，突变，衰老） 发挥防御功能（清除HIV-CD4+） 凋亡的病理意义 细胞凋亡不足与疾病（肿瘤） 细胞凋亡过度与疾病（AIDS） 凋亡不足和过度共存与疾病（AS）,人民卫生出版社 病理生理学,94,细胞凋亡调控异常与疾病,细胞凋亡不足与相关疾病 细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡不足和过度共存与疾病,人民卫生出版社 病理生理学,95,细胞凋亡异常和疾病 （Diseases associated to apoptosis deregulation）,96,细胞凋

29、亡不足与相关疾病,细胞凋亡不足与肿瘤 细胞凋亡不足与病毒感染性疾病 EB、HIV病毒感染 细胞凋亡不足与自身免疫病 系统性红斑狼疮（针对自身抗原免疫细胞）,人民卫生出版社 病理生理学,97,凋亡不足与肿瘤相关的证据,细胞凋亡不足与肿瘤的发生 Bcl-2：过表达，且预后不良 P53基因：突变或缺失（非小细胞肺癌突变50%） 细胞凋亡不足与肿瘤的发展 细胞增殖 细胞凋亡,人民卫生出版社 病理生理学,98,细胞凋亡不足与肿瘤相关的机制,抗凋亡或和促凋亡的信号失衡：EGF/TNF 抗凋亡或和促凋亡的受体失衡：EGFR/TNFR 抗凋亡或和促凋亡的转导因子失衡 Bcl-2，Bcl-XL/p53，p27，

30、p57 or Bak，Bax 介导细胞凋亡的通路异常 PI3K-Akt，Ras-MAPK,人民卫生出版社 病理生理学,99,细胞凋亡调控异常与疾病,细胞凋亡不足与相关疾病 细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡不足和过度共存与疾病,99,人民卫生出版社 病理生理学,100,细胞凋亡过度与相关疾病,细胞凋亡过度与 AIDS 细胞凋亡过度与心脏疾病 细胞凋亡过度与神经退行性疾病,人民卫生出版社 病理生理学,101,细胞凋亡过度与AIDS,CD4+ 淋巴细胞过度凋亡的机制 HIV-CD4+ 产物的过表达 CD4+凋亡 （gp120/Fas /TNF/ ROS) gp120糖蛋白过表达 线粒体通路 HIVF

31、as基因表达 死亡受体（DR）通路 MC/CD4+TNF/氧自由基DR/ESR,人民卫生出版社 病理生理学,102,细胞凋亡过度与AIDS,CD4+ 淋巴细胞过度凋亡的机制 激活的T细胞促HIV感染CD4+淋巴细胞反常凋亡 某些生长因子的低表达T增殖 HIV淋巴细胞因子T/MC凋亡 多核巨细胞(合胞体)形成 CD4+凋亡 HIV阳性CD4+ 的凋亡诱导作用 Tat Infected CD4+ uninfected CD4 + apoptosis,人民卫生出版社 病理生理学,103,细胞凋亡不足与相关疾病 细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡不足和过度共存与疾病,人民卫生出版社 病理生理学,细胞凋亡

32、调控异常与疾病,104,人民卫生出版社 病理生理学,动脉粥样硬化 氧化型LDL Ag 血小板激活 高血压 内皮细胞 平滑肌细胞 凋亡过度 凋亡不足,凋亡不足和过度共存与疾病,105,主要内容,细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治,人民卫生出版社 病理生理学,106,调控细胞凋亡与疾病的防治,合理利用细胞凋亡相关的信号 干预细胞凋亡相关的信号转导通路 调控细胞凋亡相关的基因 调控细胞凋亡相关的酶,人民卫生出版社 病理生理学,107,合理利用细胞凋亡相关的信号,提高促凋亡/抗凋亡的信号 低剂量照射Apo急性T细胞性白血病 TNF-Apo白血病细胞株U93

33、7 高温（43）Apo肿瘤 NGFApo老年性痴呆 降低促凋亡/抗凋亡的信号 单抗/RNAiROSApo衰老 撤除雄激素癌细胞Apo前列腺癌,人民卫生出版社 病理生理学,108,干预细胞凋亡相关的信号转导通路,阿霉素Fas/FasL表达死亡受体介导通路 凋亡不足：肿瘤等 环胞霉素 m、PTP开放、膜通透 CytoC线粒体介导通路 凋亡过度：AIDS、老年性痴呆,人民卫生出版社 病理生理学,109,调控细胞凋亡相关的基因,基因激活 p53apoptosis/treat cancer 基因封闭 RNAiBcl-2apoptosis/treat cancer,人民卫生出版社 病理生理学,110,调控细胞凋亡相关的酶,内源性核酸内切酶和caspases：tumor 内源性核酸内切酶和caspases：PD、AD Ca2载体/阻断剂核酸内切酶活性/ Ca2，Mg2/Zn2caspases活性/,人民卫生出版社 病理生理学,111,111,人民卫生出版社 病理生理学,发生机制,112,112,人民卫生出版社 病理生理学,防治环节,113,113,Enjoy Pathophysiology !,