细菌耐药与合理用药.ppt

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1、细菌耐药与合理用药,儿科,主要内容,细菌耐药 各类抗菌药物的作用特点 特殊用药 抗菌药物的PK/PD原理及其临床应用,1st Penicillin Patient Treated 第一例青霉素 耐药报导,肺炎链球菌耐药时间线,Year,Cipro FDA Approved (Bayer) First Levo US Resistant isolate Report, 4 yrs ,红霉素 发现 第一例红霉素 耐药报导,- 15 yrs -,- 24 yrs -,Antibiotic Resistance A Global Problem,MRSA,MBL,VISA,VRSA,PRP,ESBL,

2、VRE,1961,1967,1983,1986,1988,1996,2002,All -lactams,Penicillin,3rd gen cephalosporin,Carbapenem,Vancomycin,Vancomycin and teicoplanin,Vancomycin and teicoplanin,Emergence Spread,革兰阴性杆菌,革兰阴性杆菌,肠杆菌科 非发酵菌群 弧菌科 其他,埃希菌属：大肠埃希氏菌 克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯 志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏 沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒 枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰

3、高 沙雷菌属：粘质、液化、芳香 ,假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌 伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏 不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲 产碱杆菌属：粪产碱 窄食单胞菌属：嗜麦芽 黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 ,临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶),超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 的耐药特点,水解青霉素，一代、二代和三代头孢菌及单酰胺类（氨曲南）药物，产生ESBL的细菌对上述抗菌药物耐药。 对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往往也同时具有耐药性 四代头孢 ? 由质粒介

4、导的2be类-内酰胺酶,质粒介导的耐药,以下情况提示产ESBLs菌感染,肠杆菌科细菌，尤其大肠、克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基糖苷、喹诺酮多重耐药 三代头孢用药史 对头孢呋新耐药 对碳青霉烯敏感 头霉素、部分酶抑制剂有效 三、四代头孢临床治疗效果不好,ESBL敏感报告,临床分离到大肠埃希菌或克雷伯菌属细菌，均应检测是否产ESBL，如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的结果如何，对所有头孢菌素和氨曲南均应报告耐药。对头霉素和碳青霉烯类按实际报告。,Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing

5、CLSI,ESBL菌株的治疗原则,1、当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与 否，应避免使用头孢菌素。 2、第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的 问题，原则上，用它们治疗产ESBL 菌株是不安全的。 3、可以用头霉菌素、碳青霉烯类、-内 酰胺酶抑制剂复方制剂。,ESBL菌株的治疗原则,针对ESBL特性和耐药特点，推荐使用 （1）碳青霉烯类抗菌药物，如亚胺培南/西司他丁 （2）头霉烯类抗菌药物，如头孢西丁、头孢美唑 （3）-内酰胺酶/酶抑制剂，如头孢哌酮/舒巴坦,产AmpC酶菌株的耐药特点,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（1-3代）、单酰胺类以及酶抑制剂复合抗生素耐药，而对碳青霉烯类

6、和四代头孢较为敏感。,AmpC 治疗原则,避免用： 青霉素、1-3代头孢菌素和氨曲南、头霉素类、 -内酰胺/酶抑制剂 可以用： 碳青酶烯类抗生素（MEM，IMP） 第4代头孢菌素,碳青酶烯水解酶,能够水解碳青霉烯类抗菌药物内酰胺酶有3类： A类获得性碳青霉烯水解酶（2f群） OXA 23-27 金属酶,碳青霉烯类酶治疗原则,避免用： 青霉素、头孢菌素和所有的-内酰胺类 碳青酶烯类抗生素、-内酰胺/酶抑制剂 可以用： AK-氨基糖苷类抗生素 AK-FQ（CIP）,其他耐药机制,OMP通透性 外排泵 整合子、基因盒、转座子,铜绿假单胞菌的耐药性,耐药机制 外膜通透性降低 产生灭活酶或钝化酶 主动外

7、排系统将抗菌药物泵出胞外 本菌对氨苄西林、安美汀、四环素、优力新、一、二代头孢菌素、头霉素、大环内酯类、磺胺等天然耐药 各种抗菌药物治疗铜绿假单胞菌所致感染过程中都可能发生耐药。,每种感染预备23个方案 例如： imipenem + amikacin pip/tazo + amikacin or cipro Etc,为什么联合应用抗生素 扩大抗菌谱 限制耐药产生,如何联合(革兰阴性菌)? b-lactam Amikacin 或 Ciprofloxacin,针对铜绿假单胞菌严重感染（多重耐药）,鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策,鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌(排序第5位) 包括头孢他啶在

8、内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果 耐药率低于50%的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮/舒巴坦钠等,可作为临床选用药物 亚胺培南仍高度敏感(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物,碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌还剩下什么药？,粘菌素或多粘菌素B 舒巴坦 替加环素、米诺环素、多西环素,嗜麦芽窄食单孢菌,磺胺/四环素 + 头孢哌酮/舒巴坦、 头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、 替卡西林/克拉维酸、喹诺酮类,革兰阳性球菌,微球菌科 常见：葡萄球菌属 链球菌科 链球菌属 常见： 肠球菌属 粪肠/链球菌，屎肠/链球菌（VRE）,金葡菌 表葡菌（VRE）

9、溶血葡萄球菌（VRE） 柠檬色葡萄球菌,A群链球菌 化脓链球菌 B群链球菌 无乳链球菌 肺炎链球菌（PRSR） 草绿色链球菌、D群链球菌,甲氧西林(或苯唑西林)耐药葡萄球菌菌株（MRSA和MRSCN）感染的发生率增多 这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关 还出现了耐糖肽类抗生素 (万古霉素和壁霉素) 的肠球菌 尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等 耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播,*耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义： 对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药 万古霉素和替考拉宁极少耐

10、药,MRS的治疗（ MRSA和 MRSCN ）,治疗困难 旧药 万古霉素或去甲万古霉素利福平 或庆大霉素 喹诺酮类耐药性增加不推荐常规使用 替考拉宁 新药 利奈唑胺 达托霉素 替加环素,抗生素治疗无效情况的分析,出现耐药菌株 抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足 患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶 抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌 病灶不易清除肺 病灶尚未引流，病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。 真菌感染或其他特殊的微生物感染,抗菌药物的作用特点和注意事项,抗生素的作用机制,1.阻断细胞壁的合成 3. 损伤细胞浆膜影响通透性 如B内酰胺类、万古、 如

11、多粘菌素、两性霉素和制 杆菌肽 霉菌素 5.阻断RNA 2.阻断核糖体蛋白合成 DNA的合成 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环 喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、 素、红和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑 乙胺丁醇, 常用抗菌药物的抗菌作用特点与注意事项 一、青霉素类 杀菌、低毒、价廉 1. 青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V 溶血性链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌 肠球菌 消化球菌 消化链球菌等,白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等,2. 耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林等 用于产青霉素酶的葡萄球菌感染 3. 广谱青霉素 药理特点 （1

12、）氨苄西林、阿莫西林 对革兰阳性球菌：上述各类链球菌 部分革兰阴性杆菌： 流感杆菌 沙门菌属 大肠埃希菌（耐药株85%）,（2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 铜绿假单胞菌 肠杆菌科细菌 革兰阳性球菌,注意事项,询问过敏史及做青霉素皮试 发生过敏性休克就地抢救 大剂量可引起青霉素脑病 不作鞘内注射 青霉素钾盐不可快速静注,青霉素类,二、头孢菌素类 第一代头孢菌素 品种：头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌（除外MRS、肠球菌） 有良好作用，如MSS、溶血性链球菌、 肺炎链球菌； 2. 对革兰阴性杆菌作用差,3. 头孢唑林常用于预防手术切口感染； 4

13、. 对-内酰胺酶不稳定； 5. 不能透过血脑屏障； 6. 有一定肾毒性。,第一代头孢菌素,第二代头孢菌素 品种：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌不如第一代； 2. 对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代 3. 对-内酰胺酶稳定性增加； 4. 头孢呋辛透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎 5. 用于预防手术切口感染 6. 肾毒性低。 7. 对厌氧菌有一定作用。,第二代头孢菌素,第三代头孢菌素 品种：头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢地嗪等 药理特点：1. 对革兰阳性球菌作用较第一代头孢弱； 2. 对革兰阴性杆菌（肠杆菌科与非发酵菌）作用强大；

14、3. 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好作用；小剂量头孢曲松可用于淋病的治疗。 4. 对-内酰胺酶稳定； 5. 部分透过血脑屏障； 6. 肾功能正常的很少引起肾功能的改变。对于肾功能不正常的病人 应根据肌酐清除率调整剂量。,第三代头孢菌素,第四代头孢菌素 品种：头孢吡肟、头孢匹罗 药理特点：1. 抗菌谱和适应症同第三代头孢； 2. 对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌 属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强； 3. 对超广谱酶（ESBLs）仍不稳定； 4. 可透过血脑屏障（头孢匹罗）,注意事项,1.有过敏史及青霉素过敏性休克史禁用； 2.本类药从肾脏排泄，肾功能不全调整剂量； 3.氨基糖苷类和第

15、一代合用可能加重肾损害； 4. 头孢哌酮可导致低凝血酶原血症，用维生素K预防出血。,三、其他内酰胺类 头霉素类 品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等 药理特点： 1. 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同； 2. 对肠杆菌科ESBLs株有效、对AmpC株无效； 3. 对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效； 4. 对铜绿假单胞菌耐药； 5. 适宜于外科，妇产科手术预防用药。,碳青霉烯类 品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南，厄他培南等 药理特点：1. 抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、 厌氧菌均有较强作用。 2. 对产ESBLs株及持续高产AMPC酶株有效； 适应证：1. 多种耐药革兰阴性杆菌感染； 2.

16、 需氧和厌氧混合感染； 3. 病原菌未明的免疫缺陷者感染。,注意事项,不用于治疗轻症感染和预防性用药； 亚胺培南不适用于中枢神经系统感染。,单环-内酰胺类 品种：氨曲南 药理特点：1. 对革兰阴性杆菌的作用强； 2. 对革兰阳性球菌和厌氧菌无效； 3. 过敏反应少； 4. 二重感染少；,-内酰胺酶抑制剂 品种：舒巴坦、克拉维酸、三唑巴坦 药理特点：本身抗菌活性差，与不耐酶抗菌药合用发 挥抗菌作用 复合剂：氨苄西林/舒巴坦 阿莫西林/克拉维酸 头孢哌酮/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 哌拉西林/三唑巴坦 后三种对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属有效,阿莫西林/克拉维酸 用于产内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他

17、莫拉菌、大肠埃希菌等肠杆菌科细菌及MSSA； 氨苄西林/舒巴坦 同 阿莫西林/克拉维酸； 头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/三唑巴坦用于产内酰胺酶的肠杆菌科细菌，铜绿假单孢菌和拟杆菌属厌氧菌。,注意事项,青霉素皮试及询问过敏史； 肾功能不全时应调整用量； 本类药物不推荐用于新生儿和早产儿；哌拉西林/三唑巴坦也不推荐在儿童患者应用。,其他-内酰胺类抗生素,二、氟喹诺酮类 品种：萘啶酸、吡哌酸 诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、 左旋氧氟沙星、司帕沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、莫西沙 星、加替沙星等。 药理特点：1. 抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌活性强； 2. 体内分布广，痰、胆汁

18、、前列腺等浓度高； 3. 细胞内浓度高，对军团菌、沙门菌、分枝杆菌、 支原体、衣原体等作用良好； 4. 半衰期较长，每日给药次数少；,1. 孕妇、儿童及哺乳期避免应用本类药； 2. 耐药性增长迅速，尤其对大肠埃希菌、其次是MRSA、铜绿假单胞菌等； 3. 交叉耐药严重; 4. 可能引起过敏反应、心电图QT间期延长及严重中枢神经系统不反应（抽搐、神志改变等）。,注意事项,8. 氟喹诺酮类药物的新分类方法,三、大环内酯类 品种：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等 新品种：阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、 地红霉素等 药物特点：1. 抗菌谱与青霉素相似，是青霉素过敏患者的 替代药

19、物； 2. 对支原体、衣原体、军团菌有良好作用； 3. 新品种对流感杆菌及上述病原体活性增 强，吸收完全，消化道反应少，半衰期 长，有抗生素后效应；,4. 对细菌生物膜有抑制与破坏作用； 5. 目前认为是社区肺炎的第一选择。 6. 红霉素酯化物包括依托红霉素（即无味红霉素）和红霉素琥珀酸乙酯（即琥乙红霉素）易发生肝毒性，肝功能减退者不宜应用,注意事项,孕妇及肝病患者不宜用红霉素酯化物； 哺乳期患者用药应暂停哺乳； 不宜与特非那丁合用以免严重心律失常； 红霉素针剂应先用注射用水溶解后，加入生理盐水或5葡萄糖溶液中，浓度不宜超过0.1%-0.5%，缓慢静滴,四、氨基苷类 品种：庆大霉素、阿米卡星、

20、奈替米星、妥布霉素、 依替米星、异帕米星、阿司米星、链霉素等。 药理特点：1. 对革兰阴性杆菌有强大杀菌作用，包括 肠杆菌科及假单胞菌属； 2. 对葡萄球菌有一定作用，对溶血链 球菌、肺炎链球菌作用差； 3. 与-内酰胺类联合呈协同作用，治疗严 重感染； 4. 具有抗菌药物后效应（PAE）。,注意事项,该类药物过敏者禁用； 该类药物均有耳、肾毒性和神经肌肉阻滞作用； 社区获得性上、下呼吸道感染不宜选用； 新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用，若有明确指征，应进行血药浓度监测； 妊娠期应避免使用；哺乳期应避免使用或停止哺乳； 不与其他类耳、肾毒性药物同用； 庆大霉素耐药株近年增多。,五、林可霉

21、素类 品种：林可霉素、克林霉素 药理特点：1. 主要用于敏感金葡菌、肺炎链球菌等革兰阳性菌 及厌氧菌感染，特别适用于金葡菌所致急、慢性 骨髓炎。 2. 抗菌谱窄，对大多数革兰阳性菌及厌氧菌有良好 抗菌活性； 3. 在胆汁、骨与骨髓中浓度高，易透过胎 盘进入胎儿循环； 4. 林可霉素与克林霉素间有完全交叉耐药 性，后者的抗菌作用较前者强4-8倍；,注意事项,1. 可引起伪膜性肠炎（3%）； 2. 该类药有神经肌肉阻滞作用，避免与其他阻滞剂合用； 3. 不推荐用于新生儿； 4. 妊娠期、哺乳期慎用； 5. 静脉缓慢滴注，不可静脉推注。,六、磷霉素 品种：磷霉素钙（口服）、磷霉素钠（静注或静滴） 药

22、理特点：1. 抗菌谱广，但作用不强（与内酰胺类 比较）。对葡萄球菌、肠杆菌科细菌 及绿脓杆菌均有一定抗菌活性； 2. 与其他抗菌药之间无交叉耐药性，无交 叉过敏性； 3. 体内分布广，可通过炎症脑膜； 4. 不良反应轻，一般不影响治疗。,七、多肽类 品种：万古霉素、去甲万古霉素 、替考拉宁 药理特点：1. 抗菌谱不广，但抗菌作用强，细菌不易产生耐药性 2. 用于严重革兰阳性球菌感染，特别是MRSA、 MRCNS、肠球菌及耐青霉素肺炎链球菌； 3. 替考拉宁 不良反应较万古霉素低，可为万古霉素替 代药物。 4. 体内分布广，可透过炎症脑膜； 5. 可用于艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。,HICPAC与

23、CDC联合制定的万古霉素应用指证,-内酰胺类耐药革兰阳性球菌所致严重感染； -内酰胺类严重过敏患者的严重革兰阳性菌感染； 甲硝唑治疗无效的抗生素相关性肠炎或危及生命者 在MRS感染高发医疗机构，用以预防人工材料或装置手术，术前30min单剂，超过6h追加1剂，最多2剂。,注意事项,具有耳、肾毒性，注意尿常规、肾功能及监测血药浓度； 妊娠期应避免应用，哺乳期暂停哺乳； 肾功能不全、老年人、新生儿、早产儿、原有耳、肾疾病者，应根据肾功能调整剂量，同时监测血药浓度 不用于预防用药；MRSA带菌者；粒细胞缺乏伴发热患者常规经验用药；局部用药。,八、氯霉素 药理特点：1. 抗菌谱广，对多数革兰阴性与阳性

24、 菌、厌氧菌有良好抗菌活性；对支原 体、衣原体，立克次体也有一定作 2. 易透过血脑屏障，治疗敏感菌所致 的化脑。,注意事项,对造血系统有抑制作用； 妊娠末期、产后一个月、哺乳妇女、新生儿、早产儿不宜应用； 3. 上感、咽痛、腹泻等不要轻易选用。,九、四环素类 品种：四环素、二甲胺四环素、金霉素、土霉素、米 诺环素、多西环素（强力霉素）。 药理特点： 1. 近年来细菌（常见革兰阳性、阴性菌） 耐药性趋于严重； 2. 对立克次体、支原体、衣原体、霍乱弧 菌、螺旋体及多种厌氧菌有良好作用； 3. 嗜麦芽窄食单孢菌的敏感率较高。 4. 不良反应较多，肝、肾功能不全不宜选用 5. 8岁以下儿童及孕妇避

25、免使用。,十、抗厌氧菌药 品种：甲硝唑、替硝唑； 氯霉素 克林霉素 头孢西丁、头孢美唑、拉氧头孢、亚胺培南 青霉素G 大环内酯类,甲硝唑抗菌特点： 1. 对革兰阳性、阴性厌氧菌均有良好抗菌作用； 2. 用于治疗肠道及肠道外阿米巴病； 3. 口服可用于伪膜性肠炎 4. 能透过血脑屏障； 5. 不良反应以消化道常见，尚可发生神经系统症状及 过敏反应。,十一、抗真菌药,特殊用抗菌药物,大多数抗生素进入动物机体后，在肝、肾、肺组织中浓度较高，而在骨、脑等组织中较低，不易达到杀菌或抑菌浓度，但不同的抗生素在体内组织分布也不同。 骨组织中浓度较高的药物：克林霉素、林可霉素、磷霉素、有些氟喹诺酮类等 前列腺

26、中浓度较高的药物：氟喹诺酮类、红霉素、复方新诺明、四环素等 胆汁中浓度高的药物：大环内酯类、林可霉素、头孢曲松、头孢哌酮、氟喹诺酮类等,抗菌药物在体内的分布,较易透过血脑屏障的抗生素,哌拉西林、阿莫西林、头孢曲松钠、甲硝唑 利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、氟胞嘧啶、异烟肼、利福平、氯霉素、磺胺嘧啶、吡嗪酰胺、利福喷汀。,一般不易透过血脑屏障，但能透过有炎症的血脑屏障的抗生素,青霉素钠、氨苄西林、舒巴坦-氨苄西林、头孢呋辛、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢哌酮钠 头孢吡肟、美罗培南、氨曲南、硫酸阿米卡星、克林霉素、磷霉素、盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素、利福平、四环素。 难于透过血脑屏障的抗生素 头孢克

27、洛、头孢拉定、头孢唑啉、林可霉素、红霉素、亚胺培南-西司他丁钠(泰能)、替考拉宁。, 妊娠期 对胎儿及母体均无明显影响：青霉素类、头孢菌素和磷霉素等 对胎儿和母体均有毒性作用者：氨基苷类、 万古霉素避免应用 对胎儿有致畸或毒性者：喹诺酮类、四环素类应避免应用,特殊生理、病理状态患者抗菌药物的应用, 哺乳期 对乳儿有影响、在乳汁中浓度较高的抗菌药应暂停哺乳 磺胺药、TMP、四环素类、氨基苷类、大环内酯类等。 青霉素类与头孢菌素类在乳汁中浓度虽低，经消化道吸收率又低，但对乳儿仍具潜在影响，仍以暂时哺乳为妥, 新生儿 应避免应用毒性大、经肾脏排泄的氨基苷类、万古霉素及经肝脏代谢的氯霉素。 禁用影响生

28、长的四环素类、喹诺铜类，可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类和呋喃类 减量应用经肾脏排泄的安全有效的杀菌剂青霉素类、头孢菌素。 大剂量的亚胺培南可引起惊厥、意识障碍等严重的CNS不良反应。因此CNS感染和3个月以下婴幼儿不宜使用。, 小儿患者 有耳、肾毒性的氨基苷类、万古霉素应避免应用或慎用 四环素不可用于8岁以下，喹诺酮类避免用于18岁以下患者 老年患者 主要自肾排泄的青霉素类、头孢菌素类可用正常治疗量的2/31/2 宜选用毒性低并有杀菌作用的青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类，尽可能避免氨基苷类、万古霉素等毒性大的药物,老人抗菌药药理,肾功能减退，半减期长，血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化、

29、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌 水量减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多,老人感染特点,易发生细菌感染 常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、浓毒血症 常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂 避免肾毒性药物 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) 不良反应多，且不易发现 肝肾清除减退、剂量低、分次 注意全身状态，心功能、水盐平衡,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选

30、用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸 *在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,肝功能减退时如何合理使用抗菌药物,对主要由肝脏清除或代谢，肝功能减退时，药物清除减少，并可导致毒性反应发生的药物，肝病时应避免应用：四环素类、氯霉素、红霉素酯化物、利

31、福平、异烟肼、两性霉素、磺胺药、酮康唑、咪康唑、氨苄西林酯化物等。 对主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应的药物如红霉素、林可霉素、克林霉素等可减量慎用。 对经肝肾两种途径清除的药物，在肝功能严重减退时，可减量使用，如美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟等。 对主要由肾排泄的药物，如青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素以及氨基糖苷类抗菌药物剂量可不作调整。,抗菌药物的药动学和药效学原理及其临床应用,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗

32、生素,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,一、抗菌药物的药代动力学(PK) 1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。 3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶

33、系。 4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数(Ke) 药物清除率(CL)。,二体外抗菌活性(药效学参数之一),抗菌活性 主要参数：最低抑菌浓度（MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations),MIC50、 MIC90 MBC50、MBC90, 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性,抗菌药物后效应（Postantibiotic effect, PAE）,抗生素后效应（postantibiot

34、ic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。 对于G球菌，所有抗生素都有PAE； 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE 短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌。,对照组,实验组,Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1 lg的时间,抗生素的PK/PD分类,Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式，或称作为两个群: 浓度依赖的杀菌剂 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hr AUC/MIC 或Cmax/MIC,如氨基甙类、喹诺酮类等 时间依赖的杀菌剂

35、 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC，如-内酰胺类，克林霉素等。,药动学/药效学相关性模式图,抗菌药的PK/PD分类,-内酰胺类PK/PD特性与给药方案,时间依赖性抗生素，PK/PD参数为TMIC 。 到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC期望值应为青霉素类45，头孢菌素类50，碳青霉烯类40 临床上宜采用持续静脉滴或1日多次给药方案，以达到最佳疗效。,TMIC,tMIC,tMIC,tMIC,时间,浓 度,半衰期比较长的-内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.

36、5 h12-24 h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。 碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日2次的给药方案。,并不是所有-内酰胺类抗生素都需要 通过增加给药次数来提高临床疗效,大环内酯类PK/PD特性与给药方案,基本属于时间依赖性,差异较大,难以用一类参数描述。 红霉素对链球菌具有抑菌作用，证明与-内酰胺类相似符合TMIC，TMIC期望值为4050,临床经验用药应每日多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的抑菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白

37、细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。参数为AUC0-24/MIC，期望值应大于30，临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。,氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强 持续长久的药效及PAE及PALE 。 PK/PD评价参数为Cmax/MIC，对常见细菌的期望值应在8 10以上。 临床用药建议在日剂量不变的情况下，单次给药，以获得较1日多次给药更大的Cmax 。,PAE也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效果增强，杀菌时间缩短，PAE延长，细菌暴露于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。 耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度

38、不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。,氟喹诺酮类PK/PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素， PAE较长。 PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 与Cmax/MIC 。 AUC0-24/MIC 期望值必须高于100125 ， Cmax/MIC一般要求大于8 。 毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。 临床给药间隔时间可参考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多数为日剂量12次给药。,合理、科学使用抗生素,时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间 浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少。,祝 大 家工 身 合 新作 体 家 春顺 健 欢 愉利 康 乐 快 ！ ！ ！ ！,