生物药剂学与药物动力学复习重点(6页).doc

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1、-生物药剂学与药物动力学复习重点-第 6 页生物药剂学：是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。 生物药剂学的研究内容与目的：研究药物的礼花性质与体内转运的关系；研究剂型、制剂工艺对药物体内过程的影响； 根据机体的生理功能设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环的命运，为靶向给药系统设计奠定基础；研究新的给药途径与给药方法。 研究中药制剂的溶出度和生物利用度；研究生物药剂学的研究方法。分布：药物进入循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。代谢：药物在吸收过程或进入人体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变

2、的过程。又叫生物转化。吸收：是药物从用药部位进入人体循环的过程。排泄：药物或其代谢产物排出体外的过程。转运：药物的吸收、分布和排泄过程统称转运。处置：分布、代谢和排泄的过程。清除：代谢与排泄过程药物被清除，合称为清除。细胞膜 主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。细胞膜性质：膜的流动性、膜结构的不对称性、膜结构的半透性。 药物转运的机制有被动转运（单纯扩散、膜孔转运）、载体媒介转运（促进扩散、主动转运）、膜动转运（胞饮、吞噬）。被动转运的特点是：药物从高浓度侧向低浓度的顺浓度梯度转运；不需要载体，膜对药物无特殊选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受

3、细胞代谢抑制剂的影响；不存在转运饱和现象和同类竞争抑制现象。主动转运的特点有：逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较低时，载体的量及活性相对较高，药物转运速度快，当药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度减慢，甚至转运饱和；结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；受代谢抑制剂的影响；有结构特异性和部位特异性。膜动转运的特点：摄取药物为溶解物或液体大分子的为胞饮，固体颗粒大分子的为吞噬。药物的主要吸收部位是小肠，因为

4、小肠有皱折、绒毛与微绒毛，表面积非常大，与药物充分接触。而且小肠绒毛内含有丰富的血管、毛细血管和淋巴管，有利于药物的吸收。影响药物吸收生物因素有：消化系统因素（胃肠液的成分与性质、胃排空与胃空速率、场内运动、食物的影响、胃肠道代谢作用的影响）、循环系统因素（胃肠血流速度、肝首过作用、淋巴循环）、疾病因素。物理化学因素：解离度（PH-分配学说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油水分配系数的学说。胃液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物的解离常数pka，与消化道ph的函数关系为：弱酸性物质：pka-ph=lg（【未解离】/【解离】） 弱碱性药物：pka-ph=lg（【解离】/【未解离】）

5、ph为吸收部位的ph值，如胃为1.0，小肠为6.0，如果【未解离】（Cu）【解离】（Ci）则有利于吸收）与脂溶性、溶出速率（影响因素：药物的溶解度、药物粒子的大小、多晶型（无定型）亚稳定型稳定型）、溶剂化物（水合物无水物有机溶剂化物。）。剂型因素有：1、固体制剂的崩解与溶出的速率。2、剂型对药物吸收的影响。一般认为，口服剂型生物利用度顺序为：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片。3、制备处方。（辅料、药物之间药物与辅料之间）4、制备工艺（混合与制粒、压片与包衣）生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。这三个参数分别为：吸收数An，计量数Do，溶出数Dn促进口服吸收的方法有：1、提高药物

6、溶出速度：增加药物的溶解度：制成盐类（弱酸弱碱）、制成无定型药物、加入表面活性剂（浓度在CMC以下）、用亲水性包合材料制成包物（环糊精）增加药物的表面积：提高脂溶性药物的吸收，通常用微粉化技术、固体分散技术等增加药物表面积。2、加入口服吸收促进剂：对生物系统的作用机制可分为促进药物跨细胞膜途径和细胞旁路途径吸收两种。研究口服药物吸收的方法有： 体外法：组织流动室法；外翻肠囊法；外翻环法；细胞培养模型法；在体法：肠道灌流法影响注射给药的因素：1、血流：血流量慢时，血流是主要限速过程，反之亦然注射部位的血管分布状态。2、理化性质：分子量越大吸收越慢溶解度和溶解速度脂溶性与解离状态粒度与粘度5与蛋白

7、质的结合度。3、制剂因素：水溶性水混悬型油脂性O/W型乳剂W/O型乳剂油混悬液。 影响口腔黏膜吸收的因素：生理因素：黏膜渗透性、唾液的冲洗作用、酶代谢、黏膜损伤 鼻黏膜给药的优点：血流丰富，吸收快；避开肝首过效应，胃肠道作用；可与静脉注射相媲美；给药方便。影响鼻黏膜吸收的剂型因素：1、生理因素：鼻黏膜吸收存在经细胞的的脂质通道和细胞间的水性孔道两种吸收途径毛细血管丰富，避免肝的首过作用和胃肠道的降解鼻粘膜分泌物PH值5.56.5，含多种酶类鼻腔的清除作用5对鼻粘膜纤毛的毒副作用。2、剂型因素：药物脂溶性和解离度；药物的相对分子质量和粒度大小；吸收促进剂与多肽类药物的吸收。试述影响经皮给药的影响

8、因素：1、生理因素：皮肤的渗透性存在（身体各部位皮肤渗透性大小为阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部）、皮肤表面的微生物对药物有降解作用、角质层的完整性、皮肤的温度、皮肤内代谢酶的作用。2、剂型因素：脂溶性的药物较水溶性的药物或亲水性的药物容易通过角质层屏障，但脂溶性太强的药物也难透过亲水性的活性表皮和真皮层，主要在角质层积蓄。3、透皮吸收促进剂：应用经皮吸收促进剂可提高药物的经皮吸收。4、离子导入技术。肺部给药的吸收特点：巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。影响肺部吸收的因素：1、药物粒子在气道中的沉积2、生

9、理因素（纤毛、呼吸道直径、黏液、呼吸道黏膜中巨噬细胞和多种代谢酶）3、药物的理化性质（以被动扩散为主，药物的脂溶性与油水分配系数）4、制剂影响 直肠药物吸收的主要途径：一条是通过直肠上静脉，经门静脉至肝脏；另一条是通过直肠中、下静脉、肛管静脉，进入下腔静脉，直接进入体循环。栓剂距肛门口2cm。 影响眼部给药的因素：1、角膜的渗透性2、角膜前的影响因素3、渗透促进剂4、给药方法。 药物的分布：药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞，这种药物在血液和组织之间的转运过程，称为。 表观分布容积：假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总

10、体积。用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，也是药物动力学的一个重要参数。V=D/C=X0/C0.(人的体液（36L）是有细胞内液(25L)、细胞外液(细胞间液8L）和血浆(2.5L)三部分组成。血液以外的水分达33L. 影响药物体内分布的因素？1、血液循环与血管的通透性。通常血流量大，血液循环好且毛细血管的通透性大的器官和组织分布速度快。2、药物与血浆蛋白结合率，通常结合率大，血药浓度高，但分布速度慢。3、药物的理化性质，脂溶性小分子非解离型物质易分布。影响跨膜转运过程。4、药物与组织亲和力。药物与组织结合器着药物贮存作用。5、药物的相

11、互作用。主要对药物蛋白结合率高的药物有影响。蓄积：当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势。在临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用用药，但大多数研究蓄积是为了防止药物中毒。人血浆中有三种蛋白质与大多数药物结合有关，即白蛋白、a1-酸性糖蛋白AGP和脂蛋白.血脑屏障：主要由脑毛细血管的内皮细胞通过紧密连接形成，细胞间隙极少，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。毛细血管基膜外被一层神经胶质细胞包围，神经胶质细胞富有髓磷脂（脑磷脂），其主要成分是脂质。促进药物透过血脑屏障的方法：（1）颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑。（2）对药物结构进行改造，引入亲脂性基

12、团，制成前药，增加化合物脂溶性。（3）将药物装载制成纳米粒（粒径小于100nm），对纳米粒表面进行PEG修饰。（4）采用闹毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，在其表面连接相应的配件，促进药物进入血脑屏障。（5）采用鼻腔途径给药而绕过血脑屏障入脑。影响胎盘转运的因素：药物的理化性质、药物的蛋白结合率、胎盘生理状况、药物在孕妇体内的分布特征。可采用什么给药途径避免肝首过效应？试结合各给药途径的生理特点说明其避免首过效应的原理。可通过改变给药途径尽量避免首过效应，尤其是肝首过效应。主要途径有：1、静脉、肌肉注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝静

13、脉，因此也不存在首过效应。2、口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝首过效应。一般可制成口腔贴片给药。3、经皮吸收：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。4、经鼻给药：鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直接进入体循环，无首过效应。5、经肺吸收：肺泡表面积大，含有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后药物直接进入血液循环，不受肝首过效应影响。6

14、、直肠给药：栓剂距肛门2cm处，可使大部分药物避开肝首过效应，给药生物利用度远高于距肛门4cm处。当栓剂距肛门6cm处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入静脉-肝脏系统。淋巴循环也有助于药物吸收，经淋巴吸收的药物可避开肝代谢作用。微粒给药系统在血液循环中的处置：1、首先在血液中分布，并随血液进行全身循环2、穿过血管壁，在组织间隙积聚3、通过细胞的内化作用向细胞内转运4、微粒的细胞内转运。影响其体内分布的因素：1、细胞和微粒相互作用2、微粒的理化性质3、微粒的生物降解4、病理生理情况。药物代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是

15、。又称生物转化，反应了机体对外来药物处置能力。药物代谢的临床意义：代谢使药物失去活性；代谢使药物活性降低；代谢使药物活性增强；代谢使药理作用激活；代谢产生毒性代谢物。药物代谢酶系统：1、微粒体药物代谢酶系：微粒体酶系主要位于肝细胞或其他细胞（如小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。其中最重要的是一族氧化酶，被称为肝微粒混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。该酶系催化的氧化反应类型极为广泛，是药物体内代谢的主要途径。2、非微粒体酶系：在肝内和血浆、胎盘、肾、肠黏膜及其他组织中均有，在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为该酶系所催化。通车凡是结构类似于体内

16、正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。药物代谢的反应类型：1、第一相反应：包括氧化、还原和水解三种，通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团。有脱氨脱硫反应。2、第二相反应：结合反应，通常是第一相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与集体内源性唔知反应生成结合物。如硫酸结合，乙酰化。影响药物代谢的因素：给药系统对药物代谢的影响；给药剂量和剂型对药物代谢的影响；药物的光学特异结构对药物代谢的影响；酶抑制和酶诱导作用对药物代谢的影响；生理因素对药物代谢的影响。首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“”

17、。 肝提取率：指自消化道吸收的药物首先经过门脉系统进入肝脏，结果在肝脏被肝药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，最终导致进入体循环的药物明显减少。药物通过肝脏从门脉血清除的分数。肾小管重吸收的方式：主动重吸收（主要）与被动重吸收。 影响因素：药物的脂溶性pKa、尿量、尿的PH值。措施：改变脂溶性、调节尿液PH值、利尿剂等。 肾小管分泌特点：1、需要载体参加2、需要能量可受ATP酶抑制剂DNP抑制3、由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运4、存在竞争抑制作用5、有饱和现象6、血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度。机制：有机酸的分泌主要通过阴离子分泌机制进行，有机碱的分泌主要通过阳离子分泌机制进行。血

18、浆（肾）清除率：指肾脏在单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清楚了某物质的血浆容积就称为该物质的。影响因素：血浆药物浓度、药物血浆蛋白结合率、尿的酸碱度、尿量。胆汁是由肝细胞分泌产生，经毛细胆管、小叶间胆管、左右胆管汇总进入肝总管，再经胆囊管流入胆囊仲贮存和浓缩，当消化活动开始时，胆汁从胆囊排出至十二指肠上部。药物经胆汁排泄途径：1、药物进入血液，向肝脏分布，进入肝细胞。2、随胆汁想毛细胆管分泌，进入胆囊。3、随胆汁向十二制成转运，进入小肠，在小肠内重吸收或进入大肠，从粪便排出。影响药物胆汁排泄的因素：胆汁流量、药物理化性质、生理因素、肠肝循环。肠肝循环：指在胆汁中

19、排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。 药物动力学：是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门科学。速率常数：是描述速度过程重要的动力学参数。速率常数越大，该过程进行也越快。单位为min-1或h-1。生物半衰期：是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。滞后时间：有些口服制剂，服用后往往要经过一段时间才能吸收，滞后时间是指给药开始只血液中开始出现药物的那段时间。Css（稳态血药

20、浓度/坪浓度）：指药物进入体内的速率等于体内消除的速率时的血药浓度。达坪分数fss（n）：是指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度Css相比，相当于Css的分数。平均稳态血药浓度：当血药浓度达到平衡后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度-时间曲线下的面积除以间隔时间所得的商。MRT：药物在体内平均滞留时间。负荷剂量：首次给予的较大的剂量，使血药浓度达到稳态血药浓度的90%以上的剂量。也叫冲击量和首剂量生物利用度（Bioacailability，BA）：是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度和程度。绝对生物利用度（absolute bioavailability， Fabs）：是药物吸收进入体循环的量与

21、给药剂量的比值，是以静脉给药制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量。相对生物利用度（relative bioavailability，Frel）：又称比较生物利用度，是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。生物等效性（Bioequivalence，BE）：是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。药学等效性（Pharmaceutical equivalence）：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效性。