环境毒理学讲稿(65页).doc

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1、-环境毒理学讲稿-第 63 页环境毒理学教案2011-2012学年第2学期环境科学 专业2009级计划学时：48学时(理论48)教材：环境毒理学（孟紫强主编）参考书：环境毒理学，惠秀娟主编，化学工业出版社环境生化毒理学，毛德寿主编，辽宁大学出版社环境毒物，何燧源主编，化学工业出版社家庭环保知识问答，孙胜龙主编，化学工业出版社环境污染与生物变异，孙胜龙主编，化学工业出版社（该教案与多媒体课件配套使用）2011.2第一章绪论 要求深刻理解与熟练掌握的重点内容有：环境毒理学基本概念、研究对象、研究方法和内容。 要求一般理解与熟练掌握的重点内容有：环境毒理学的主要任务、应用和主要进展。 第二章 环境污

2、染物体内的生物转运和生物转化要求深刻理解与熟练掌握的重点内容有：1、环境污染物体内的生物转运，包括：生物膜的结构和功能，化学物质通过生物膜的方式，吸收，污染物分布，化学物的排泄；Absorption Distribution and elimination 2、环境污染物体内的生物转化，包括：生物转化的反应机理，生物转化的复杂性，影响生物转化的因素。 要求一般理解与熟练掌握的重点内容有：3、污染物的代谢动力学。 难点：化学物质通过生物膜的方式，生物转化的反应机理。 第三章 环境污染物的毒作用及其影响因素要求深刻理解与熟练掌握的重点内容有：1、环境污染物的毒作用的基本概念和几个剂量参数；2、毒作

3、用类型；3、毒作用机制的研究，包括：毒物的转运，毒物对靶位点（分子）的作用，毒物引起的细胞功能障碍，修复和修复失调。 4、The Dose-Response Relationship 要求一般理解与熟练掌握的重点内容有：1、影响毒性作用的因素，包括：环境化学物质的结构与性质，机体的状况，接触条件，环境因素的影响，环境化合物的联合毒性作用；2、遗传毒理学的研究进展。 难点：毒物的转运，毒物对靶位点（分子）的作用，毒物引起的细胞功能障碍，修复和修复失调。 第四章 环境化学物的一般毒性及其评价要求深刻理解与熟练掌握的重点内容有：1、急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性的基本概念；2、掌握一般毒性的评价方法

4、；3. Survey of toxic subntances; 4. Risk Assessment and Acute exposure treatment. 要求一般理解与熟练掌握的重点内容有：急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性的异同点，试验目的和研究结果的优缺点。第五章 环境化学物的致突变性及其评价要求深刻理解与熟练掌握的重点内容有：1. 致突变作用机理；2. 致突变作用的评价；3. 化学物之癌变作用机理及其评价。 要求一般理解与熟练掌握的重点内容有：1. 遗传损伤的类型；2. 环境化学物的生殖发育毒性及其评价。 难点：对致突变作用评价方法的理解和掌握 第六章 环境化学物的安全性和健康危险度

5、评价要求深刻理解与熟练掌握的重点内容有：1.环境化学物安全评价的内容；2. 环境健康安全性评价的基本步骤；3. 对Biolobical effects oflowlevel exposures的理解 要求一般理解与熟练掌握的重点内容有：1. 安全评价的几个基本概念；2. 儿童的环境健康危险度评价。 第七章 大气环境毒理学和第八章水环境毒理学本章内容以自学为主，补充大气环境污染对健康危害的案例，水环境污染对机体毒害作用的案例。 第九章土壤环境毒理学和第十章重金属的毒性简要介绍土壤环境毒理学的内容， 要求深刻理解与熟练掌握的重点内容有：1、金属与人体的关系；2、环境中金属污染的来源；3、环境中金属

6、的迁移与转化；4、金属的代谢；5、金属的联合作用。要求一般理解与熟练掌握的重点内容有：1.汞、铅、镉、铬、砷污染物的来源及其毒理作用。难点：金属的联合作用。 第十一至十三章，石油，溶剂和农药的毒性 简单介绍石油和溶剂的毒性，重点学习农药的毒性 要求深刻理解与熟练掌握的重点内容有：1、农药在环境中的迁移与分布；2、农药的环境污染及对人体健康的影响。 要求一般理解与熟练掌握的重点内容有：3、几种重要的农药及其毒性，包括：有机氯农药、有机磷农药、氨基甲酸酯类农药和拟除虫菊酯类农药。第十四至十六章 环境内分泌干扰物，电离、电磁辐射 简单介绍电离辐射，电磁辐射对健康的影响，重点学习环境内分泌干扰物。 要

7、求深刻理解与熟练掌握的重点内容有：1、物理因素的定义、分类；2、物理因素的生物学作用以及对人体的影响。 要求一般理解与熟练掌握的重点内容有：3、物理因素危害的预防措施。 难点：紫外辐射对DNA的破坏。 第一章 绪论1、教学目的和要求通过本章的课堂教学，引导学生走进环境毒理学的世界，了解什么是环境毒理学什么？做什么？以及它们与人类的特殊关系；明确环境毒理学作为一门独立学科在环境科学发展中的重要作用和地位；展望未来，激发学生的学习兴趣和明确肩负的重任。2、教学重点、难点难点是： 环境毒理学的研究对象、内容等重点是：环境毒理学的研究方法3、教学进程 ( 含章节教学内容、学时分配、教学方法、 辅助手段

8、)一 . 环境毒理学的定义及其概述 二 . 环境毒理学的研究对象、内容等三 环境毒理学的研究方法第一章 绪论A . 环境毒理学的定义及其概述 一、毒理学(Toxicology)毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素对生物机体的损害作用及其机理的科学。 环境毒理学:研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。由于环境污染物对人类之外其他生物种类包括动物、植物和微生物等的损害作用更加严重。环境毒理学研究已扩展到环境污染物对各种生物机体及其种群的损害作用规律及防治措施的范围。环境生态毒理学：应用毒理学的观点和方法，从环境生态学角度研究环境污染物对生

9、态系统及其组成种群的影响规律的一门科学。环境生态毒理学是应用毒理学的观点和方法，从环境生态学角度研究环境污染物对生态系统及其组成种群影响规律的一门科学。是环境毒理学的一部分，也是环境生态学的分支学科。 环境生态毒理学主要研究对象不是生物个体的变化，而是生物群体的改变；不仅研究环境化学物对某一种群的损害，而且研究环境化学物对生态系统的影响。 毒物：进入生物机体的外源性物质，累积到一定程度后，可以达到干扰机体生理平衡，导致其组织、器官或生理过程受到不良影响的程度。外源性化学物(Xenobiotics): 是一类“外来生物活性物质”，又可称为外来化学物，以区别于机体内代谢过程中形成的产物和中间产物内

10、源化学物。超过800万种，常用65725种。工、商业应用；化妆品；食品添加剂；农药；药品等。环境化学污染物通常简称为环境化学物,是由于人类的生产活动和生活活动人为地进入环境的化学物质，它们属于外源化学物的范畴。 环境毒理学是利用毒理学方法，研究环境污染物对人体健康的影响及其机理的学科。它是环境医学的一个组成部分，也是毒理学的一个分支。环境毒理学主要通过动物实验来研究环境污染物的毒作用。环境污染物对机体的作用一般有接触剂量较小；长时间内反复接触甚至终生接触；多种环境污染物同时作用于机体；接触的人群既有青少年和成年人，又有老幼病弱，易感性差异极大等特点。环境毒理学的任务主要有三项：研究环境污染物及

11、其在环境中的降解和转化产物，对机体造成的损害和作用机理；探索环境污染物对人体健康损害的早期观察指标，即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物作用于机体后最初出现的生物学变化；定量评定有毒环境污染物对机体的影响，确定其剂量与效应或剂量一反应关系，为制定环境卫生标准提供依据。环境毒理学主要研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物在动植物体内的吸收、分布、排泄等生物转运过程，和代谢转化等生物转化过程，阐明环境污染物对人体毒作用的发生、发展和消除的各种条件和机理。环境污染物对机体毒作用的评定，主要是通过以下几种动物实验方法进行的：急性毒性试验：其目的是探明环境污染物与机体作短时间接触后所引起的损害作用，

12、找出污染物的作用途径、剂量与效应的关系，并为进行各种动物实验提供设计依据。一般用半数致死量、半数致死浓度或半数有效量来表示急性毒作用的程度。亚急性毒性试验：研究环境污染物反复多次作用于机体引起的损害。通过这种试验，可以初步估计环境污染物的最大无作用剂量和中毒阈剂量，了解有无蓄积作用，确定作用的靶器官，并为设计慢性毒性试验提供依据。慢性毒性试验：探查低剂量环境污染物长期作用于机体所引起的损害，确定一种环境污染物对机体的最大无作用剂量和中毒阈剂量，为制订环境卫生标准提供依据。为了探明环境污染物对机体是否有蓄积毒作用，致畸、致突变、致癌等作用，随着毒理学的不断进展，人们又建立了蓄积试验、致突变试验、

13、致畸试验和致癌试验等特殊的试验方法。环境毒理学的研究主要以动物实验研究为主，观察实验动物通过各种方式和途径，接触不同剂量的环境污染物后出现的各种生物学变化。实验动物一般为哺乳动物，也可利用其他的脊椎动物、昆虫以及微生物和动物细胞株等。用动物实验来观察环境污染物对机体的毒作用，条件容易控制，结果明确，便于分析，是评定环境污染物毒作用的基本方法。但动物与人毕竟有差异，动物实验的结果，不能直接应用于人。因此，一种环境污染物经过系统的动物毒性试验后，还必须结合环境流行病学对人群的调查研究结果进行综合分析，才能作出比较全面和正确的估价。随着人类对环境污染物认识的不断深入，环境毒理学将在多个方向发展，其中

14、主要是探讨多种环境污染物同时对机体产生的相加、协同或拮抗等联合作用；深入研究环境污染物在环境中的降解和转化产物以及各种环境污染物在环境因素影响下，相互反应形成的各种转化产物所引起的生物学变化；一步研究致畸作用的机理，完善致突变作用的试验方法，找出致癌作用与致突变作用的确切关系；深入研究环境污染物对动物神经功能、行为表现以及免疫机能的早期敏感指标；深入研究环境污染物的化学结构同它们的毒性作用的性质和强度的密切关系，以便根据化学结构，作出毒性的估计，减少动物毒性试验，并为合成某些低毒化合物提供依据。二、毒理学发展简史 古代与中世纪毒理学 毒理学一词源于希腊文字“toxikon” 公元前2735年，

15、神农编辑完成了40卷“本草”典籍 公元前2650年，黄帝撰写了内经 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有 毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒 的知识。 宋代宋慈著洗冤集录(公元1247年)，是世界上第一部法医毒理学 启蒙时代毒理学 16世纪瑞士医生Paracelsus(14931541) 意大利内科医生Ramazzini(16331714) 1775年英国外科医生Pott(1714-1788) 意大利内科医生Fontana(1720-1853)进一步发展了靶器官毒性概念。 西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和体

16、液中鉴定毒物的化学分析方法。 19世纪的Megendie、Bernard对依米丁、士的宁和箭毒、 CO中毒的作用机制进行了研究。 在16世纪，瑞士著名医生Paracelsus提出有毒物的剂量反应。 “Everything is a poisonit is only the dose that makes it not a poison 现代毒理学 1930年实验毒理学的第一本杂志创刊，同年在美国成立了NIH（美国国立卫生研究院（ National Institutes of Health ， NIH ）是世界上从事生命科学研究最重要的研究机构之一） 1937年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”

17、，促使了美国FDA的成立（食品和药物管理局） 1955年，Lehman和他的同事共同出版了食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价 通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会（1965） 1935年药学家们发现磺胺的抗菌作用，各种磺胺片剂、胶囊相继问世。1937年美国一家制药公司的主任药师瓦特金斯为使小儿服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂-即磺胺醑剂，未做动物实验（当时美国法律是允许的）。1938年磺胺醑剂造成107人中毒死亡。后来动物试验证明磺胺本身并无毒性，而造成中毒死亡的是工业用的二甘醇。主任药剂师瓦特金斯也在内疚和绝望中自杀。 美国药事管理部

18、门觉察到，对于新药临床及投入市场的规定有很大漏洞，必须修改条例，加强安全试验。三、毒理学的分类按工作任务范围分： 工作毒理学； 环境毒理学； 生态毒理学； 法医毒理学；临床毒理学。按外源性化合物的类型分： 食品毒理学； 金属毒理学； 药物毒理学； 放射毒理学。按研究手段分： 分子毒理学； 细胞毒理学； 组织毒理学；遗传毒理学；免疫毒理学。四、环境污染物(一) 环境污染物的种类1化学类：主要的有：重金属；有机染料；农用化学品；食品中毒素 添加剂等；医用、日用污染物目前日益受到重视的环境类激素(内分秘干扰物)可分3类：外源性雌激素、外源性雄激素、拟甲状腺激素，特别是前者的作用更引起人们的关注。它可

19、降低精子数，减少精液量，引发生殖发育异常促发一些与激素有关的肿瘤如睾丸癌、乳腺癌等，从而引发环境雌性化，如多氧联苯、多环芳烃、二 口恶 英等。国际癌症研究所(IARC)到1995年为止，已出版了6O多卷专集，共评述了800多种化学物质，按其致癌程度，已确证人类致癌物或生产方式约有600种，如黄曲霉素、砷、石棉、联苯胺等。但当前人类所接触到的化学物质数以l0万计，而对其中绝太部分物质的致癌性仍缺乏了解。可见今后任务的艰巨性。2物理类：主要有：滥用医源电离辐射x、射线，CT等等；环境电离辐射：如氡及其子体，建材中的放射性物质；环境中紫外线的强化；激光与电磁辐射场等。辐射作为环境诱变剂，可诱发畸胎效

20、应，如日本原爆幸存者胎内(妊娠815周)受到照射，可发生严重智力障碍，IQ值下降、小头症等。这是由于受精卵至器官形成期对辐射敏感而发生畸形。辐射诱发癌症包括白血病和实体癌。辐射致癌研究的历史较久，1945年在日本原子弹爆炸后，对1O余万幸存者进行终生观察，发现最主要医学后果是癌症发生。3 生物类：细菌、病毒等，以病毒为主，这些病毒诱发肿瘤亦为主要后果。现已发现有150泉种病毒可诱发肿瘤肿瘤病毒中有DNA病毒、RNA病毒。肿瘤是环境因素、遗传因素和机能因素相互作用所致的多因素作用、多阶段发病和多基因参与的疾病。其中环境因素占肿瘤病因学中的85 以上 我国人口死因中，城市中占首位，每年死亡人数16

21、0万，造成社会负担在200亿以上。(二)环境污染对机体作用的特点1、接触剂量小：剂量环境污染对人类造成的影响，大多数是小剂量长期暴露，污染面广，污染对健康的影响难以准确识别。2、长时间内反复接触甚至终生接触：既有急性效应(大量一次性摄入)，但多数为远后效应，其中以随机性效应中的致突、致癌为主，需要大人群、长时期的、通过流行病学的观察、分析才能确认，因此技术难度大。3、多种污染物同时作用于机体：存在相加、拮抗、协同等联合作用4、接触人群的易感性差异较大：接触的人群既有青少年、成年，又有老幼病弱(三)环境污染物与机体的交互作用人的疾病健康状态在本质上是由环境暴露、个体遗传易感性、个体的衰老过程，通

22、过复杂的相互作用而决定的。编码功能蛋白：适应或代偿环境因素的不利影响细胞基因组信息传递通路环境因子错误应答：周期调控失常人的疾病/健康状态在本质上是由环境暴露、个体遗传易感性、个体的衰老过程，通过复杂的相互作用而决定的。环境毒物对细胞及大分子的直接或间接作用和损害的信息，可通过信息传递通路传递给细胞基因组，后者通过编码各种功能蛋白对环境因子所造成的应激做出应答，以适应或代偿环境因素对细胞或机体不利影响，使细胞得以恢复。因这种适应是有限的，如负荷越过限度，细胞即会由代偿进入不正常失代偿状态，引起细胞损伤或死亡；另一途径，细胞也可做出错误应答，导致周期调控失常，异常增殖，永生化，产生肿瘤或导致细胞

23、损伤坏死。五、环境毒理学的研究对象、任务和内容研究对象：对各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物，包括物理性、化学性及生物性污染物，其中以环境化学物为主要研究对象。 环境污染物的种类繁多 ：物理性污染 :电离辐射、电磁辐射及噪声污染等； * 生物性污染 :细菌、病毒及生物毒素污染等 ;* 化学污染物 :如工业化学品、农用化学品、日用化学品及染料等。 研究内容和任务：(1)研究环境毒物与机体相互作用的一般规律:包括毒物接触机体后的吸收、分布、代谢转化、排泄等过程和毒作用机理，探求其对肌体健康损害的早期反应指标(即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物作用于机体后最初出现的生物学变化，以便及早发

24、现并设法排除)，预测其对健康的潜在危害，以便及早防治(2)研究环境毒物对机体影响的作用条件及其影响因素：除主要通过动物实验外，还应结台现场调查，以观察环境毒物在环境中的浓度、分布、变迁、侵入方式、接触时间以及其他作用条件对肌体反应的影响。(3)研究环境毒物及其转化产物的毒性和评定方法：主要包括各种毒性试验， 测定其急性、蓄积性、亚急性、亚慢性、慢性毒性和“三致性”， 及多种有毒物质共存时的联合毒性。从剂量反应关系中得出对肌体作用的相对安全界限(最大无作用水平)，为制定环境卫生标准提供依据。作用和意义：1.环境有毒物的毒理学评价：毒性鉴定、危险度评估。2.在环境监测和人群健康影响研究中的应用3.

25、在制定环境卫生基准中的应用4.污染物处理保护地球生物圈包括人类在内的各种生物的生存和持续发展环境毒理学在环境监测中的应用：目前，环境毒理学在环境监测中的应用主要可分为以下两类：1 直接用于现场检测，以评价环境污染状况有的国际组织推荐用紫露草四分体微核试验、紫露草雄蕊毛突变实验、蚕豆根尖细胞有丝分裂染色体畸变试验建立全球性的生物监测网以监测大气和水体的污染。这些方法经济、简便、快速、测试结果有效可靠，更重要的是可直接用于现场测试。国外现已分别或联合使用这些方法对机场、停车场、学校、田间、城市烟雾区、高速公路收费处、垃圾场、水库、水井及某些工作处的各种气态和液态污染物进行了监测。这些监测为环境污染

26、状况提供了有说服力的科学依据，有的已引起管理部门的重视2 环境样品的生物测试收集空气、水和固体废弃物等环境样品进行生物测试，以了解环境是否受污染。1986年，我国在北京、上海、天津、青岛等20个城市执行生物监测。至今，生物监测在我国各级环境监测站中尚未很好地开展，影响了环境监测的深入发展。比如现在死鱼污染纠纷较多，环保部门往往测定化学需氧量、溶解氧、重金属等项目，有时这些项目都不超标却造成了死鱼事故，数据不能直接说明事故原因，给纠纷的处理带来一定困难 如果能够开展生物监测，进行鱼类毒性试验，找出某种毒物或工业废水对鱼类半致死浓度与安全浓度，则将给纠纷的处理提供更科学的依据。环境样品的生物测试方

27、法很多可以说现行毒理学的各种方法包括整体动物、体外培养细胞和器官等都可用于测试，测试的重点包括一般毒性、免疫毒性、“三致性”、生殖和发育毒性或其他特异器官的毒性等。目前多采用遗传毒理学方法进行测试。报道最多的有Ames试验、人体外周血淋巴细胞SCE和染色体畸变分析、小鼠骨髓微核试验和染色体畸变分析、果蝇伴性隐性致死试验等。我国不少地区都对水源水和饮用水的致突变性进行了监测和研究。如上海市“饮水与健康”协作组发现黄浦江中有机物含量达700种。由于水中有机物常以混合方式联合作用于人体而致癌物与致突变物之间存在高度相关性故可通过监测水中混合有机物致突变性来评价其致癌危险性。六、环境毒理学的研究方法试

28、验材料：根据研究目的可选用植物、微生物、非哺乳类动物及哺乳类动物。 环境生态毒理学研究上主要对植物和非哺乳类动物群体进行研究，在环境生态毒理学上常常选用水溞做毒性试验，也常常将收集到的毒理学资料通过数学和计算机科学的方法编制生态毒理模型，以预测未来的生态毒理学现象。 在研究环境污染物对动物，尤其是对人体的生物学作用时，常以哺乳类动物为主要研究材料进行体内研究和体外实验。 研究方法:1. 体内实验法：多在整体动物进行，也称整体动物实验。按人体可能接触的剂量和途径使实验动物在一定时间内接触环境污染物，然后观察动物出现的形态和功能的变化。整体动物实验不仅可以反映环境污染物的综合生物学效应，而且可以反

29、映在动物整体状态下环境污染物的各种生物学效应。实验动物（laboratory animal）：指经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。一般的实验动物有:狗、小鼠 、大鼠、家兔、豚鼠、仓鼠。实验动物的毒理学实验资料外推到人群接触的安全性时的不确定性1 实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别2 高剂量向低剂量外推的不确定性3 小数量实验动物到大量人群外推的不确定性4 成年健康动物向年老体弱及患病个体外推的不确定性描述毒理学试验的基本原则1 化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设 人是最敏感的动物物种；人和实验动物的生

30、物学过程与体重 (或体表面积)相关。2 实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。3 成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能的暴露途径基本一致。按照染毒时间的长短可分为：急性毒性试验(acute toxicity)，一次或24小时；亚急性毒性试验(subacute toxicity)，15-30天；亚慢性毒性试验(subchronic toxicity)，1-3个月；慢性毒性试验(chronic toxicity)，6个月-2年，低剂量反复染毒按照实验目的的不同可分为：繁殖实验、蓄积实验、代谢实验及“三致实验”（即致癌变、致畸变和致突变实验）。 * 2.体外试验

31、：植物、微生物、动物体外试验（器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平试验）；可利用器官灌流技术，将受试化学物经过血管流经特定的脏器，观察环境污染物在脏器内的代谢转化和毒性作用。也可以将某种脏器从体内取出再制成原代游离细胞，进行环境污染物对细胞毒性作用的研究。 还可以利用经过在体外多次传代的细胞株，例如HeLa细胞、CHO细胞、V79细胞等对外来化学物进行一般毒性和特殊毒性研究。采用离心技术，可将细胞器或组分，例如内质网、线粒体等分离纯化，研究环境污染物对这些亚细胞组分的毒性作用。* 3.调查研究：以已有试验结果、已有知识为基础，采用医学流行病学的调查方法近代环境毒理学还将生物化学和分子生物学的最新

32、技术引用到实验研究中； 将有关酶、核酸、蛋白质的理论和方法渗透到环境毒理学的多个领域； PCR基因扩增、DNA序列分析、以及单克隆抗体技术等分子生物学的概念和方法已成为环境毒理学研究的重要工具，形成了环境生化与分子毒理学分支。近年来，随着人类基因组、小鼠基因组及水稻基因组的测定和完成，随着各种动、植物基因组学和蛋白质组学的研究进展，环境基因组学、环境蛋白质组学及环境酶学正在兴起。在不久的将来，这些研究领域的迅速发展，将使环境毒理学的面貌为之一新。 毒理学研究方法的优缺点研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件 规定的限定暴露条件 易于控制暴露条

33、件 影响因素少，易于控制 在各化学物之间发生相 在人群中测定反应 能测定多种效应 互作用 对某组人群(如哮喘) 能评价宿主特征的作用 可进行某些深入的研 测定在人群的作用 的研究是有力的 (如：性别、年龄、遗 究(如：机制，代谢) 表示全部的人敏感性 能测定效应的强度 传特征等和其他调控因 人力物力花费较少 素饮食等) 能评价机制缺点 耗资、耗时多 耗资多 动物暴露与人暴露相关 不能全面反映毒作用 多为回顾性，无健康 较低浓度和较短时 的不确定性 不能作为毒性评价和 保护 间的暴露 受控的饲养条件与人的 危险性评价的最后依 难以确定暴露，有混杂 限于较少量的人群 实际情况不一致 据 暴露问题

34、(一般50) 暴露的浓度和时间的模 难以观察慢性毒作用 可检测的危险性增加必 限于暂时、微小、 式显著地不同于人群的 需达到2倍以上 可逆的效应 暴露 测定指标较粗(发病率， 一般不适于研究最 死亡率) 敏感的人群 基因水平上的研究1、识别易感基因环境应答基因(环境易感基因)：对环境因子具有特定的反应，影响人体对有害环境因子（特别是环境化学物）易感性的基因。人类对环境因素易感的基因非常之多，总称为环境基因组。 易感性形成的原因： 代谢酶的遗传多态性； 修复能力的差异； 受体因素； 宿主因素等多方面。2、以癌前病变为主，寻找相关的标志物，为癌的早期诊断、早期预测、早期治疗提供依据。环境基因组 ：

35、人类的某些基因对环境因子具有特定的反应，这些反应影响着人体对有害环境因子（特别是环境化学物）的易感性。这些基因被称为环境应答基因或环境易感基因。人类对环境因素易感的基因非常之多，总称为环境基因组。 然而，环境易感基因是如何与环境相互作用的，环境易感基因的结构或其多态性与人类疾病之间是如何联系的，迄今知之甚少，开展环境基因组学的研究是摆在环境毒理学家面前的重要任务之一。 基因水平上的研究(切入点)1 识别环境反应基因结构与功能的多态性易感基因，阐明个体对环境暴露作出不同反应的遗传学基础，以更好地预测高危人群危险度及易感个体的判定，协助管理机构发展环境保护政策。探究其原因，找出易感基因，是从基因水

36、平上研究的切入点。毒性作用的易感性形成的原因是多方面的，有： 代谢酶的遗传多态性； 修复能力的差异； 受体因素； 宿主因素等多方面。2以癌前病变为主，寻找相关的标志物，为癌的早期诊断、早期预测、早期治疗提供依据。以肺癌为例，正常细胞经诱癌因子作用发展成瘤，要经历一系列组织病理学变化：化生、增生、不典型性增生、严重不典型性增生，发展成癌时间约需1030年。美国国家环境卫生科学研究院(NIEHS)1998年启动环境基因组计划(EGP)。 EGP计划的两个主要目标： 促进识别环境暴露后决定疾病危险差异的环境反应基因结构与功能上的多态性。 促进疾病病因学中基因环境交互作用的流行病学研究。即在强调两者交

37、互作用的基础上，首先研究l大类200种机体耐环境的反应基因。1O类反应基因为：外源性物质代谢与解毒基因，激素代谢基因，受体基因，DNA修复基因，细胞周期基因，控制细胞死亡基因，免疫及炎症反应传递基因，营养因子传导基因，氧化过程中包含的基因及信号转导系统的基因。通过交互作用研究，最终目标是绘制所有环境反应基因中易感基因的多态性结构变异谱并阐明各自的功能，为疾病危险度的评价、病因学研究及痰病防治提供理论依据。环境毒理学的发展方向1、探讨多种环境污染物同时对机体产生的联合作用：相加、拮抗、协同等联合作用2、深入研究环境污染物在环境中的降解和转化产物及其引起的生物学变化3、进一步研究致畸作用的机理，完

38、善致突变作用的试验方法和致癌作用与致突变作用的确切关系4、深入研究早期观察的敏感指标：环境污染物对动物神经功能、行为表现、免疫机能的影响往往出现在一般毒性表现之前，有必要把这些影响作为早期观察的敏感指标，进行深入研究。5、环境污染物化学结构与毒性作用的关系：环境污染物化学结构与毒性作用的性质和强度有密切关系，应深入研究，找出规律，以便根据化学结构，作出毒性的估计，减少动物毒性试验，并为合成某些低毒化合物提供依据。6、吸收分子生物学的最新成就，使环境毒理学的研究由细胞水平研究提高到分子水平第二章 环境化学物的生物转运与生物转化1、教学目的和要求通过本章的课堂教学，引导学生学习环境化学物的生物转运

39、与生物转化，介绍几种生物转运的方式以及环境化学物在生物体内的吸收分布和贮存排泄等，最后介绍生物转化的类型 2、教学重点、难点难点是： 生物转运的方式重点是：生物转化的类型3、教学进程 ( 含章节教学内容、学时分配、教学方法、 辅助手段)一 .生物转运 二 .毒物动力学三 生物转化第二章 环境化学物的生物转运与生物转化环境化学物通过不同途径和方式与机体接触后，在体内可经过吸收、分布、代谢和排泄过程。环境化学物由与机体接触部位进入血液的过程为吸收；然后由血液分散到全身组织细胞中即为分布；化学物的吸收、分布和排泄均是通过生物膜的过程，统称为生物转运。在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质的变化的过

40、程，称为生物转化或代谢转化。第一节 生物转运一 生物转运（Biotransport or Biotransport）：是指环境污染物经各种途径和方式同生物机体接触而被吸收、分布和排泄等过程的总称。这些过程都需要通过细胞的膜结构。1 生物膜的结构与功能细胞膜（生物膜）有多种：细胞质膜、内质网膜、线粒体膜、核膜等； 它们基本的化学组成、分子结构、功能有共同的特征。一般细胞膜由蛋白质分子和脂质分子（主要是磷脂类）组成A生物膜上的蛋白质与物质转运功能有关通道、载体、离子泵与辨认和接受细胞外特异化学物质有关受体与化学物的代谢转化有关酶类与细胞的免疫功能有关免疫球蛋白等B许多毒物在生物膜上都有相应的受体，

41、这些受体即为毒物的毒作用靶。有机磷化合物 膜外表面的乙酰胆碱酯酶氰化钾 线粒体内膜的细胞色素C氧化酶化学物的出胞入胞 膜上的离子通道蛋白、载体蛋白C功能：u 保持细胞和细胞器内部理化性质的稳定;u 选择性地允许或不允许某些物质透过，以便吸收和排出一些物质；u 传递信息;u 酶类的催化作用二 环境化学物通过生物膜的方式 被动转运：扩散、滤过； 特殊转运：主动转运、易化扩散、吞噬作用和胞饮作用(一)被动转运1 简单扩散外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。简单扩散过程，不需要消耗能量，外来化合

42、物与膜不发生化学反应，生物膜不具有主动性，只相当于物理过程，故称为简单扩散。简单扩散是外来化合物在体内生物转运的主要机理。在一般情况下，大部分外来化合物通过简单扩散进行生物转运。除生物膜两则浓度梯度差可以影响简单扩散外，还有其他因素亦可对简单扩散过程发生影响。 、外来化合物在脂质中的溶解度，可以脂水分配系数来表示，即外来化合物在脂相中的浓度与在水相中浓度的比值(脂相中的浓度/水相中的浓度)。脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。但外来化合物在生物转运过程中，除经过脂相外，还要通过水相，因为生物膜的构造包括脂相和水相，所以一种外来化合物如在水中溶解度过低，即使脂水分配系数很大，也不容易透

43、过生物膜进行扩散，只有既易溶于脂肪又易溶于水的外来化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。 、外来化合物的电离或离解状态。呈离子状态的外来化合物不易通过生物膜；反之，非离解状态的外来化合物则容易透过。外来化合物的离解程度决定于本身的离解常数(pK)和所处介质中的酸碱度(pH)。除上述两种主要因素外，还有许多其他因素也可对简单扩散发生影响。定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。 驱动力：浓度梯度转运物质：多数环境化学物转运速率（R）K为扩散系数， A为膜面积，D为膜厚度。影响因素： 生物膜两侧化学物的浓度梯度 脂溶性脂水分配系数； 化学物质的解离度和体液pH：

44、人体体液pH血液口腔胃十二指肠空肠回肠7.3-7.56.2-7.21.0-3.04.8-8.26.3-7.37.6结肠直肠脑液尿液汗水母乳7.8-8.07.87.3-7.44.8-7.54.0-6.86.6-7.0脂/水分配系数化合物非离子化化合物在小肠内的吸收百分率脂/水分配系数（氯仿）戊硫代巴比妥67100苯胺5426.4酰基苯胺437.6乙酰水杨酸212.0巴比妥酸50.008甘露醇20.002 但是，脂溶性过大的物质，如磷脂等，也不易经简单扩散进入细胞。 因为膜两侧存在水相，化学物要想通过膜进出，必须具有一定的水溶性才能实现。 因此，只有脂溶性、水溶性都高的化学物才更容易以简单扩散的方式进出细胞。2 滤过定义：环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程，外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。驱动力：流体静压或渗透压；转运物质：分子直径膜孔的化学物影响因素：膜孔大小:一般0.4nm；肾小球毛细血管内皮细胞7-