2022年第1次新药研究及新药临床试验设计方案 .pdf

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1、第 1 次 新药研究及新药临床实验设计思考题：1. 什么是新药？新药有哪些基本类型？答：你好，根据药品管理法以及 2007 年 10 月 1 日开始执行的新药品注册管理办法，新药（ New Drugs）新药系指 未曾在中国境内上市销售的药品。新药的类型：一类 未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。二类 改

2、变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。三类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/ 或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/ 或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。四类 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。五类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。六类 已有国家药品标准的原料药或者制剂。2. 新药临床实验分几期？各期的主要特点是什么

3、？答：分、期四期特点： i 期主要是评价药物的安全性；ii 期是评价药物的有效性和耐受性；iii 期是进一步评价药物的有效性与安全性；iv 期是已上市药物的再评价。期临床实验在新药开发过程中 ,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的实验,称之为期临床实验 .即在严格控制的条件下 ,给少量实验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者 (对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然生仔细监测药物的血液浓度 排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质. 期临床实验通常要求健康志愿者住院以进行24 小时的密切监护 .随着对新药的安全性了解的增加 ,给药的剂量可逐渐提高 ,并可以多剂量给药 .通

4、过期临床精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 1 页，共 4 页实验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量 .可见,期临床实验是初步的临床药理学及人体安全性评价实验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据. 期临床实验通过期临床研究 ,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息 ,即药代动力学数据 .但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的 . 在临床研究的第二阶段即期临床实验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情

5、况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的 ,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说，期临床实验是对治疗作用的初步评价阶段。期临床实验一般通过随机盲法对照实验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计期临床实验和确定给药剂量方案提供依据。期临床实验在，期临床研究的基础上，将实验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床实验，进一步评价药物的有

6、效性和耐受性（或安全性），称之为期临床实验。期临床实验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期实验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照实验。临床实验将对实验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。实验结果应当具有可重复性。可以说，该阶段是临床研究工程的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有产地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不

7、同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床实验一般放在成人实验的期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许期临床实验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。国对此尚无明确规定。iv 期临床实验对新药上市后的监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应( 注意罕见不良反应 ) 。3.什么是 GCP？实施 GCP的目的是什么？精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 2

8、页，共 4 页答：Good Clinical Practice,中文名称为 “ 药品临床实验管理规范” ， 是规范药品临床实验全过程的标准规定，其目的在于保证临床实验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。4.简述临床药理实验设计的基本原理。答：微核（ micronucleus, 简称 MCN ），也叫卫星核，是真核类生物细胞中的一种异常结构，是染色体畸变在间期细胞中的一种表现形式。微核往往是各种理化因子，如辐射、化学药剂对分裂细胞作用而产生的。在细胞间期，微核呈圆形或椭圆形，游离于主核之外，大小应在主核1/3 以下。微核的折光率及细胞化学反应性质和主核一样，也具合成DNA 的

9、能力。一般认为微核是由有丝分裂后期丧失着丝粒的染色体断片产生的。有实验证明，整条染色体或几条染色体也能形成微核。这些断片或染色体在分裂过程中行动滞后，在分裂末期不能进入主核，便形成了主核之外的核块。当子细胞进入下一次分裂间期时，它们便浓缩成主核之外的小核，即形成了微核。已经证实，微核率的大小是和作用因子的剂量或辐射累积效应呈正相关，这一点与染色体畸变的情况一样。所以许多人认为可用简易的周期微核计数来代替繁杂的中期畸变染色体计数。由于大量新的化合物的合成，原子能的应用，各种各样工业废物的排出等都存在污染环境的可能性，欲了解这些因素对机体潜在的遗传危害，需要有一套高度灵敏，技术简单易行的测试系统来

10、监测环境的变化。只有真核类的测试系统更能直接推测诱变物质对人类或其它高等生物的遗传危害，在这方面，微核测试是一种比较理想的方法。目前国内外不少部门已把微核测试用于辐射损伤、辐射防护、化学诱变剂、新药实验、食品添加剂的安全评价，以及染色体遗传疾病和癌症前期诊断等各个方面。70 年代初， Matter 和 Schmid 首先用啮齿类动物骨髓细胞微核率来测定疑有诱变活力的化合物，建立了微核测定法。此后，微核测定逐渐从动物、人扩展到植物领域。人和动物的微核测试多用骨髓和外周血细胞，这需要一定的培养条件与时间，细胞同步化困难，微核率低，一般只在0.2% 左右。而植物系统则更直接、更简便。如采用高等植物花

11、粉孢子利用其天然的同步性作微核测试材料，取得较好效果，其中70 年代末 Te-Hsiu Ma 用一种原产于美洲的鸭跖草（Tradescantia paludosa），建立的四分孢子期微核率计数（MCN-in-tetrad ）的测试系统是较好的系统之一。华中师范大学生物系自1983年开始，建立了一套蚕豆根尖微核测试，并首次用于监测水环境污染，经鉴定已列入国家生物监测技术规范（水环境部分）。微核是细胞的染色体发生断裂后,细胞进入下一次分裂时,染色体片段不能随有丝分裂进入子细胞,而在细胞浆中形成直径小于主核的,嗜色与主核一致,完全与主核分开的圆形或椭圆形微小核，位于细胞浆中独立于主核的核小体，其染色

12、同主核，但比主核淡，其直径小于主核1/3，主要由外界损害因素(生物、物理、化学)作用细胞后，导致 细 胞 染 色 体 丢 失 或 断 裂 ， 从 而 在 胞 浆 中 形 成1个 或 数 个 小 核 。微核实验微核实验在对外来化合物(如药品、食品添加剂、农药、化妆品、环境污染物等)遗传毒性和职业暴露人群遗传损害监测和现场生态环境检测方面，在诊断和预防肝癌、食管癌、肺癌等恶性肿瘤方面得到了大量的应用。微核实验最大的优点是经济、简单、快速，精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页，共 4 页而国内外大量的对实验研究，比较一致的看法是该方法在

13、敏感性、特异性和准确性方面，与经典的染色体畸变分析方法基本相当川。因而，特别适合作为大量化合物和现场人群初筛的实验方法。微核实验创建于20 世纪 70 年代中期 (19731975)3. ，目前许多国家和国际组织，已将其规定为新药、食品添加剂、农药、化妆品等毒理安全性评价的必做实验5 一 8。近年来，随着分子生物学技术的迅速发展和渗透到微核研究中，大大拓展了微核实验的检测和应用范围，已发展成为能同时检测染色体断裂、丢失、分裂延迟、分裂不平衡、基因扩增、不分离、DNA损伤修复障碍、HPrt 基因突变、凋亡、细胞分裂不平衡等多种遗传学终点的检测，因而近年来国际上有人提出了新微核实验(newmi 一

14、 cronucleustest) 概念田，从而大大拓展了微核实验的应用范围l0 ，。当然，要实现一个实验多个遗传损害终点的检测，需要更多的新的技术手段配合，如FISH 技术、图象分析卜技术等等，这也对我国的实验室条件和研究水平提出了更高的要求。名词解释：1. 伦理委员会：（ Ethics Committee ）由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床实验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床实验组织和实施者的干扰或影响。2. 知情同意书：知情同意书（informed consent for

15、m）是患者表示自愿进行医疗治疗的文件证明。3. 安慰剂：指不含任何药理成分的制剂或剂型，外形与真药相像，如蒸馏水、淀粉片或胶囊等。4. 安慰剂效应：又名伪药效应、假药效应、代设剂效应（英文：Placebo Effect ，源自拉丁文 placebo 解“ 我将安慰 ” ）指病人虽然获得无效的治疗，但却“ 预料 ” 或 “ 相信 ” 治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。5. 双盲法：是用于检验药物效果的实验方法。它将病人随机分为两组，分别给予不同的药物。其中一种是研制出来的药物，一种是对人体没有任何好处或者坏处的仿制品.比如纯淀粉制造的药片。两种药物从外观上完全相同，病人不知道自己吃的是真正的药还是仿制品，同样医生也不知道。这样做出的结果更加准确，最大限度的排除人为因素对结果造成的影响。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页，共 4 页