2022年微波催化药物合成分析研究进展 .pdf

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1、1 / 10 微波催化药物合成研究进展huazi 发表于 2007-5-31 19:46:00 关键词：微波药物合成化学；微波催化；微波氚标记法；微波组合化学；催化方法组合学摘要综述了微波辐照技术在药物合成方面的应用和研究进展，以及微波在药物氚标记、组合化学上的应用，并初步展示了微波化学的发展前景. 微波化学作为化学领域中一门新兴的边缘学科，在即将来临的21 世纪中将方兴未艾、蓬勃发展. 从1986 年 Gedye RN及其合作者发现微波照射可以促进有机反应以来，化学家们对微波的催化机制及其应用研究正趋于成熟与完善。其催化机制在于微波的能级恰好与极性分子的转动能级相匹配，这就使得微波能可以被极

2、性分子迅速吸收，从而与平动能发生自由交换，使反应活化能降低，进而使反应活性大为提高 . 现已有敞开式、密闭式、回流式、管道流动式四种不同类型的微波催化反应装置已进入实验室，并逐步进入药厂、化工厂和其他有关企业. 微波药物合成化学是一门颇具特色的药物化学分支. 微波有机合成化学与微波药物合成化学没有本质的区别，只是后者对象限制在药物和生物活性分子及其中间体等范围内，当然会有些特殊的研究方法，如微波组合化学及微波氚标记方法等. 本文对此领域近几年的研究进展作一综述 . 1 微波催化在药物合成中的应用众所周知，一些传统的药物合成方法有的反应复杂、难度大、费时费力，还有的反应进行得很慢甚至难以发生，选

3、用微波催化方法则可大大优化反应条件，加快反应速度，提高反应选择性和反应收率，使过去难以发生或速度很慢的反应得以高速完成，同时还能大大简化后处理过程. 这方面研究越来越多，下面按有机药物化学反应主要类型分类叙述. 1.1 酰化反应Dayal B 1等利用微波炉由胆汁酸与牛黄酸合成胆汁酸共轭物，整个过程只用了10 min ，而传统的方法则需 3040 h ，且产率低 . 在庚醛与苯甲醛的缩合反应中，Ayoubi SA 等2发现，用微波技术仅用1 min 就可得到 82% 的主产物和 18% 的自缩合副产物，且反应装置简单，后处理过程容易操作. 醇的酰化反应是药物合成的重要反应，也是微波催化研究得最

4、多、最成熟的反应类型之一 3，这方面的例子很多 . 例如： 6，11-二氢 -11- 氰基二苯并 b,e 氧杂 ( 艹/( 卓，经多聚磷酸甲酯( PPEC H3水解后，可以得到三环类高效抗胆碱能药物的重要中间体. 传统的加热需较长时间，而在微波照射下，几分钟内就可顺利完成反应，不但缩短了反应时间，而且优化了反应条件 4. 二苯羟乙酸酯也是合成药物的重要中间体. 传统方法需要对二苯羟乙酸与低碳脂肪醇回流4 h ，方可得到一定产率的酯. 胡文祥5 等用微波照射技术，仅用了10 min 就完成了反应 . 精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 1

5、 页，共 10 页2 / 10 尼泊金酯类防腐剂由于毒性低、无刺激性及适用于较宽pH范围等特点，广泛应用于食品、化妆品、医药工业 . 但其传统生产工艺需反应3 h ，且后处理过程较麻烦，而微波照射则可避免这些问题 6.此外，氰乙酸酯类化合物的合成，通常的加热酯化法需810 h ，改用微波照射后，可缩短到2030 min7 . 被保护的果糖和取代羟乙酸活化酯在正庚烷中进行酯交换反应，采用微波催化改进后8，10 min即得到了 50% 90% 的新型抗胆碱能化合物，而传统方法则需要6 h 也难以完成 . 邻苯二甲酰亚胺己过氧酸是一种优良的漂白剂，它在消毒及卫生保健方面有许多独特的优点，但其合成 (

6、N- 酰化反应 需在 160下，加压160 kPa ，反应 5 h. 胡文祥等9 用微波催化，伴以少量水引发，仅用了 5 min 就得到了 60% 的产率 . 1.2 消除反应Bose AK 2研究发现利用微波技术，可以很容易地将6，6-二溴青霉烷酸转化为主产物cis-6-溴青霉烷酸 . 不饱和吡喃糖苷的合成为大量天然产物的合成及Diels-Alder反应提供了重要中间体. 传统方法需加热 4 h ，产率为44% ，而用微波改进后反应仅需14 min ，产率为 88%. Jones 和 Chapman 2将微波技术应用于含羧基的吲哚进行脱羧反应中，反应几乎定量完成. 该法很容易得到 2- 取代

7、的吲哚，它是一种极有用的药物中间体. 在药物的合成中常常会遇到官能团的保护与脱保护问题，微波可用于加速这类反应.Abenhaim D 等2将该技术应用于三甲基乙酰的脱保护反应中. 精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 2 页，共 10 页3 / 10 1.3 重排反应Abramovitch研究小组对Fischer 成环过程中发生的3.3 - 重排反应使用了微波技术，结果得到了非常高的产率，反应几乎定量完成.Ipaktschi2等对 - 重排反应进行了微波催化，发现仅用5 min 就得到了 95% 的高产率 . 粘土用来催化有机反应，已有不

8、少报道.Villemin等 2采用这种方法并以微波辅助进行了Fischer吲哚的合成，用5 min 得到了 85% 的产率 . 1.4 立体选择性反应Banik 2研究小组利用微波技术，以甘露糖醇二丙酮化合物为原料，仅用数分钟即得到了具有光学活性的抗菌素类的重要中间体- 内酰胺，而且两步产率都很高，分别为75% 和 90%. Villemin D10 利用三氧化二铝 - 氟化钾载体催化与微波照射结合使用，在苯基异口恶唑啉 -5- 酮与噻吩甲醛反应中，仅用15 min 便得到了 92% 的 E式构型产物 . 硫脲衍生物是一类具有多种生物活性的化合物，刘福安等 11采用微波常压反应装置较好地完成了

9、L- 焦谷氨酰 -4- 苯甲酰基硫脲的全合成. 精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页，共 10 页4 / 10 1.5 成环反应Petit A 2等在由吡咯与苯甲醛反应合成具有人体生化意义的四苯基卟啉的实验中，采用微波干反应技术，在10 min 内完成，产率为9.5%. 虽产率没有明显提高，但简化了产物的分离与提纯过程. 胡文祥等12 采用微波湿反应技术也同样取得了成功，且速度和产率均有所提高，加热5 min 就得到了 40%的产率 . 而传统的加热回流需4 h ，且产率低于10%.由于这一反应由8 个分子碰撞在一起形成目标产物，

10、负熵效应大，超声催化反应效果并不理想. 三氮唑化合物与4-二甲氨基苯甲醛在微波照射下3 min ，即可制得产率为90% 的取代噻二唑化合物. 而传统方法则需9 h ，收率为 77% 13 . Fallis等2 在长叶烯的关键合成步骤中，采用微波辅助进行了分子内Diels-Alder反应，反应2 h 得到了 92% 的产率 . Linders和 Kokje 及其合作者在蒂巴因衍生物与甲乙烯基酮的环加成过程中应用了微波技术，在24 h 内得到了 24% 的产率，还简化了后处理过程 2，这是合成某些高效镇痛药的途径之一. 含二茂铁取代基的丙烯醛与酯生成杂环的反应中，Puciovia 2等使用了微波技

11、术，结果产率分别达到 85% 和 35%. Bram G2应用微波技术合成重要的工业原料蒽醌，使其产率较传统方法(50%大为提高 . 取代吡啶并色满酮是药物合成的重要中间体，它一般由取代苯氧烟酸分子内缩合生成，但传统的方法反应时间精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页，共 10 页5 / 10 长，且后处理麻烦. 经改进后，仅用微波催化5 min 就完成了反应，产率可达94% 14. 1.6 差向异构化反应Takano2等在一个因环反转而引发的外消旋反应中发现，使用微波照射仅需20 min 就可完成这个反应，而在传统的加热条件下则很

12、难进行. 1.7 烃化反应在三氯化铝催化下的苯和甲苯的Friedel-Crafts甲锗烷基化反应中，使用微波技术可使反应时间由传统方法的24 h 缩短为 2 h ，产率由 20% 提高到了 25% 2.Herradon等在一缩醛的苯甲酰化反应中采用微波技术，经30 min 产率可达 70% ，而传统加热则需数小时2. 芳香亚甲基丙二酸二乙酯是一类重要的合成中间体，它通过关环反应可以制备具有抗菌生理活性的喹啉衍生物 . 通常它的制备需长时间的加热回流，由黄宪等13 采用微波技术仅用9 min 就高产率地完成了反应，产物的收率在81% 90% 之间 . 将微波技术与相转移催化技术结合运用，可以成功

13、地合成- 氨基酸，反应只需12 min ，且不需溶剂，产率高14 . 磺酰基乙酸酯的二烷基化反应可用于前列腺素类活性化合物和萜类化合物的合成，普通加热条件需16 h ，经微波改进后只需2 min 15. 1.8 金属有机反应在二茂铁肟的制备中，Puciova 与 Toma2发现使用微波催化可以得到热力学稳定的产物，他们在20 s 的时间内就得到了97% 的产率 . 此外，采用微波反应装置，可以在不到1 min 的时间内合成出高产率精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页，共 10 页6 / 10 的铑、铱的二烯类络合物，而传统加热则需

14、几个小时 16. 而且采用这种新技术可以直接由RhCl3*XH2O与C6H5合成阳离子 Rh(-CH52+. 1.9 还原反应Gordon EM 2等在苯甲醛的催化氢化生成苯甲醇的过程中，应用了微波技术，结果发现仅用7 min就完成了反应，而传统回流方法则需3 h.Bose2及其合作者对钯- 炭或 Raney镍催化下的- 内酰胺的氧化，使用了微波技术，使反应得以高速完成，产率在80% 90% 之间. 1.10 糖类化合物的某些反应在半乳糖 1，4-内酯的合成过程中，一般的方法只能得到22% 38% 的产率，而选用微波催化来进行反应，则可得到60% 66% 的产率，反应时间仅需10 min2.S

15、traathof等人2将微波技术运用到淀粉制备 1，6-脱水葡萄糖的反应中，很有推广应用价值. Nakanishi等2用微波催化对低聚糖进行了甲醇解，发现适当的保护可以导致产物的异构变换. 三乙酰基 -D- 葡萄糖同硝基苯酚在微波照射下，仅需1 min 即可得到 2，3- 位不饱和糖苷的产物，产率为 72% ，而传统的方法需7 h ，产率为 75%.微波催化使其速度提高了180 倍2. 精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页，共 10 页7 / 10 长期以来，由于人们只发现微波对需要加热的反应十分有效，使得更多的人相信微波的热机制

16、，然而 Pagnotta2等却发现一个例外，-D- 葡萄糖苷的变旋光反应在微波的照射下同样能有很快的速率，而且溶剂的不同还会导致两者的比例发生变化，使旋光度发生改变. 同时，作者成功地用焓效应阐明了电磁波和机械波的热效应，为熵效应阐明了它们的非热效应. 1.11 其它反应由于微波催化的快速性，美国华盛顿大学Welch M 等利用微波炉生产了半衰期短的放射性标记药物，取得了反应时间短、产率高、杂质少的良好效果. 此外微波还在药物的结晶、提取、制剂和中、西药的干燥及药物样品的溶解、制备等过程中有许多重要应用. 它还可以促进蛋白质的水解及污水中汞的萃取等 . 2 微波组合化学组合化学是近年来发展起来

17、的一种有机合成与生物评价技术，在新药研究中占有重要地位，其基本方法是在高聚物支撑材料上进行大规模多种化合物的合成，以产生大型化合物库，并实施高通量的快速筛选 . 组合化学技术可大大简化新药筛选的过程. 但是由于组合化学要求不同组分的反应能力要尽量相同，而非肽类化合物的合成往往是不能满足这一条件的，这又限制了它的推广应用. 胡文祥和恽榴红教授曾提出微波组合化学概念，合理地运用微波化学与组合化学的优点，可望弥补上述缺陷，合成了一系列重要药物中间体17 ，18 . 这种新颖而又富有创造性的药物合成技术，可以实现小分子药物的组合合成，在组合盘内一次即可完成多种实验条件或正交设计和均匀设计的实验，具有简

18、便、快速、高效、易于实现自动化等特点 . 将两反应物用量( 摩尔数 及催化剂种类等三种因素按5 个水平设置 (3 因素 5 水平 ，全面实验需125(53次，正交设计需作实验25(52次，而均匀设计需5 次. 若运用微波组合化学方法，一次完成正交设计25 次和均匀设计5 次实验，两者所得结果经统计分析处理基本相同. 对于多因素、多水平的实验，合理组合采用均匀设计和微波( 或超声波 组合化学方法，往往一次就能得到较好的结果，这是令人欢欣鼓舞的，必将大大提高工作效率、节省经费、产生巨大的经济和社会效益. 除了微波技术、红外技术和超声波技术可用于组合化学外，其它物理和化学及生物催化方法也可用于组合化

19、学，这必将对新药研究过程中先导化合物的发现和优化两个环节产生重大的影响；同时对于开发超导体和其它新材料、发展有机合成和药物合成化学及分子生物学反应等方面还将产生深远的影响. 3 微波氚标记微波氚标记方法在药物分子与受体结合机理研究中有着重要的作用. 微波氚标记方法是应用微波能在低氚气压力条件下，使氚活化产生自由原子( 基或等离子体，从而发生H-T 交换反应，最终获得氚标记化合物的方法 . 往往标记分子中所有的氢原子都可以被取代，但机率各不相同，被称为全标记( 非均匀全标记 . 其实验技术可分为普通微波氚标记和流气式微波全标记. 其典型反应机理如下：3H 3H3H*+3H* 3H+R HR*+3

20、H HR*+3H2R 3H+3H* 它的特点是反应时间短、标记效率高、方法简便、耗氚量少，且所得的产品保持原有的生物活性.已有许多不同类型的反应应用微波氚标记法. 精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 7 页，共 10 页8 / 10 其放射比度为26.7 GBq/mmol, 放化纯度大于98%19. 其放射性比度大于37 GBq/mmol，放化纯度大于95%20. 微波氚标记化合物是在膜上进行的H-T置换，李德有等21 在研究中发现膜越薄反应效果越好，并实现了许多新药的氚标记反应. 4 催化方法组合学本世纪 80 年代初期胡文祥曾提出：

21、化学、生物和物理三大类催化方法合理相互组合运用，可以克服单一方法的不足之处，充分发挥有关方法的长处. 随后又同恽榴红教授合作通过实验和理论探索，建立了微波催化与化学催化、超声波催化与化学催化、超声波催化与酶促合成等相结合的方法，提出了“微波组合化学”、“超声组合化学”及“催化方法组合学”等概念. 例如在二取代羟乙酸与甲醇或乙醇发生酯化的反应中，用浓硫酸作为化学催化剂，常规回流搅拌4 h 方可使反应完成，倘若在微波的反应器中回流35 min 即可达到同样收率. 研究发现，脂肪酶在50以下超声波作用1 h ，酶的活力仍然保持完好状态，这就为建立酶( 或微生物 促- 超声波催化联用方法提供了依据.

22、例如在用二苯羟乙酸活化酯与单糖或双糖进行选择性酶促酯化反应时，要达到同样产率，超声波只需0.5 1 h ，而常规搅拌反应则需 6 d. 磁场与酶促、磁场与化学催化( 包括相转移催化、磁场与超声或微波、电场与超声、光与超声催化等相结合的方法，以及红外、微波与其它方法的组合运用等将会有广泛的应用前景，可大大提高科研效率，节省经费 . 显然这些催化方法的合理运用或组合运用可以取长补短，从而达到更有效地催化有机、药物及生物化学反应的目的. 随着对微波技术进行广泛的横向研究( 在不影响通讯的情况下，必将会为人们提供更多的技术手段，合理地组合运用微波、红外、磁场、超声波等物理催化手段及新的化学催化方法和生

23、物( 酵母、脂肪酶、酯酶、蛋白酶及我们首次提出的“糖酶” 21等催化方法 2225，将极大地改变现有化学合成反应( 尤其是药物合成的现状，并在即将来临的21 世纪中得到更加广泛的应用. 1通讯联系人北京 9702 信箱 15 号2山西大学化学系，太原030006 3军事医学科学院六所，北京100850 参考文献1Dayl B,Rapole KR,Salen G,et al.Microwave-iduced rapid synthesis of bile acid conjugates.Synlett,1995,8:861862 2Caddick S.Microwave assisted org

24、anic reactions.Tetrahedron,1995,51(38:1040310432 3陆摸文，胡文祥，恽榴红. 有机微波化学研究进展. 有机化学， 1995，15(6：561566 4高守海，恽榴红. 微波条件下的6，11- 二氢 -11- 氰基二苯 b,e 氧杂 ( 艹/( 卓-11- 羧酸精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 8 页，共 10 页9 / 10 甲酯的合成 . 现代应用药学，1995，12(5：2223 5张连锋，胡文祥，恽榴红. 二苯羟乙酸醇酯的微波合成. 第一届全国微波化学学术讨论会论文集，长春：中国电

25、子学会微波分会，1996.52 53 6陈新容，洪品杰，戴树姗. 尼泊金酯类的微波合成. 化学通报， 1993，(5 ：3839 7汪家钰，李辉 . 氰乙酸酯类微波合成法. 全国第六届有机合成化学学术讨论会论文摘要集，上海：中国化学会，1995.18 8胡文祥，张连锋，恽榴红. 二苯羟乙酸葡萄糖酯的微波合成. 第一届全国微波化学学术讨论会论文集，长春：中国电子学会微波分会，1996.48 49 9胡文祥，张连锋，恽榴红，等. 邻苯二甲酰亚胺己过氧酸的合成及其漂白性能的研究. 军事医学科学院院刊，1999，23(2：8183 10Villemin D,Martin B,Garrigues B.P

26、otassium fluoride on alumna:dry condensation of 3-phenylisoxazol-5-one with aldehydes under microwave irradiation.Synth Commun,1993,23(16:2251 2257 11刘福安，李耀先，郭乐. 微波常压合成光学活性的L-焦谷氨酰 -4- 苯甲酰基硫脲 . 全国第六届有机合成化学学术讨论会论文摘要集，上海: 中国化学会， 1995.104 12Lu MW,Hu WX,Yun LHThe rapid synthesis of tetraphenyl porphyrin

27、with microwave irradiation.Proceedings of First National Conference on Microwave Chemistry,1996.5455 13徐才丁，陈国英，黄宪. 微波条件下芳香甲叉丙二酸二乙酯类化合物的制备. 全国第六届有机合成化学学术讨论会论文摘要集，上海: 中国化学会， 1995.24 14邓润华，宓爱巧，蒋耀忠. 微波快速烷基化合成- 氨基酸 . 应用化学， 1993：10(5：108109 15王玉良，王宁，蒋耀忠，等. 微波促进的苯磺酰基乙酸乙酯的二烷基化反应. 第一届全国微波化学学术讨论会论文集，长春：中国电了学会

28、微波分会，1996.44 16Rbaghurst D,Mingos DMP,Watson MJ.Application of microwave dielectric loss heating effects for the rapid and convenient synthesis of organometallic compounds.Organometallic Chem,1989,368:4345 17胡文祥 .广义组合化学 . 化学通报， (in press 18Li WZ,Yun LH,Ding ZK,et al.Microwave promoted nucleophilic s

29、ubstitution reaction of chloride with amines and their application for generation of arylamine livrary with molecular diversity.In:Wu YD,Yan YJ,eds.Proceedings of Symposium on Frontiers of Chemisty in Conjunction with the Second Conference for Worldwide Chinese Young Chemists.Hong Kong:The Hone Kong

30、 University of Science and Technology,1997 19陈兰福，李德有.微波氚标记法与化合物结构的关系. 中国药物化学杂志，1993，3(1 ：69 20李德有，陈兰福，张作恩，等. 微波氚标记化合物的研究. 核技术， 1991，14(8 ：7173 21胡文祥，恽榴红，曹晔. 糖酶的分子设计及其三维构效关系与分子医学研究. 科学 (Scientific American，1998，(6 ：5455 精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 9 页，共 10 页10 / 10 22胡文祥，恽榴红.超声波技术在

31、有机药物化学中的应用. 中国药物化学杂志，1993，3(1 ：7678 23胡文祥 .有机化学反应选择性经验规律. 化学通报， 1995，(5 ：3538，50 24陆摸文，胡文祥.有机磁合成化学研究进展. 有机化学， 1997，17(4 ：289294 25Hu WX,Wang JY,Yun LH,et al.Some applications of physical and biological catalysis in organic or medicinal chemistry.In:Wu YD,Yan YJ,eds.Invited Lecture and Proceedings of Symposium on Frontiers of Chemistry in Conjunction with the Second Conference for Worldwide Chinese Young Chemists.Hong Kong:The Hong Kong University of Science and Technology,1997.45 46 精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 10 页，共 10 页