常用抗菌药物应用.ppt
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1、现在学习的是第1页,共54页 抗菌素应用新理论抗菌素应用新理论 一、一、抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物的药效动力学二、抗菌药物的药效动力学 (Pharmacodynamics,PD)三、抗生素三、抗生素PK/PD综合参数综合参数 四、四、PK/PD对抗菌药物给药方案的指导意义对抗菌药物给药方案的指导意义现在学习的是第2页,共54页剂剂量量用用法法血血清清浓浓度度感染感染部位部位浓度浓度生生物物效效应应Pharmacokinetics 药代动力学药代动力学Pharmacodynamics 药效动力学药效动力学抗菌药物的药动学与药效
2、学抗菌药物的药动学与药效学现在学习的是第3页,共54页抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学(PK)1.吸收:吸收:吸收半衰期吸收半衰期(T1/2)、生物利用度、生物利用度(F)、达峰时间达峰时间(Tmax)、血药峰浓度血药峰浓度(Cmax)等。等。2.分布:分布:表观分布容积表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。、血浆蛋白结合率。3.代谢:代谢:肝微粒体细胞色素肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转酶系统是药物生物转 化的主要酶系。化的主要酶系。4.排泄:排泄:大部分抗菌药物经肾排泄,部分经肝胆系统排出大部分抗菌药物经肾排泄,部分经肝胆系统排出 主要参数为:血浆消除半衰期主要参数为:
3、血浆消除半衰期(T1/2)消除速率常数消除速率常数(Ke)药物清除率药物清除率(CL)。现在学习的是第4页,共54页 脂溶性物质可溶于生物膜的类脂质中而脂溶性物质可溶于生物膜的类脂质中而扩散,故较易吸收;小分子水溶性物质可自扩散,故较易吸收;小分子水溶性物质可自由通过生物膜的膜孔而扩散吸收。由通过生物膜的膜孔而扩散吸收。脂溶性或水溶性小分子药物易于透过毛细血脂溶性或水溶性小分子药物易于透过毛细血管壁及细胞壁;非脂溶性药物透过的速度与其分管壁及细胞壁;非脂溶性药物透过的速度与其分子大小成反比。子大小成反比。影响药物分布的另一因素是药物与血浆蛋影响药物分布的另一因素是药物与血浆蛋白结合的能力,保持
4、自由(游离)状态的药物白结合的能力,保持自由(游离)状态的药物可以通过生物膜。可以通过生物膜。药物的吸收与分布药物的吸收与分布现在学习的是第5页,共54页经典定义:经典定义:是机体对药物的作用即药物体内过程。是机体对药物的作用即药物体内过程。Distribution Oral;IngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV现在学习的是第6页,共54页 定义:定义:药物对机体的作用。着重于研究剂量与药理效应药物对机体的作用。着重于研究剂量与药理效应作用关系,即药物对机体的生理、生化及病理生理等作用关系,即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。功能
5、影响。主要参数:主要参数:MICMIC、MBCMBC、MPCMPC 、PAEPAE、PALEPALE等等现在学习的是第7页,共54页血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血 药 浓 度0时 间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用现在学习的是第8页,共54页抗菌药物的药效动力学抗菌药物的药效动力学(PD)参数参数(抗菌药物合理用药技术平台(抗菌药物合理用药技术平台)(PD反映药物作用于机体发挥药理作用的过程)1.MIC.MBC通常以通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表来表示示 MBC与与MIC值较接近时提示
6、该药可能为杀菌剂。值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.MPC.MSW.SI 3.累积抑菌百分率累积抑菌百分率 以以MIC试验中的药物浓度为横坐标,累积抑菌百分率为试验中的药物浓度为横坐标,累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线,可用于比较不同抗菌药物效价强度纵坐标描记的量效曲线,可用于比较不同抗菌药物效价强度。现在学习的是第9页,共54页图图 浓度浓度-累积抑菌率曲线累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度(抗菌药物浓度(logC)累积抑菌率累积抑菌率(%)累计抑菌百分率现在学习的是第10页,共54页 最低抑菌浓度最低抑菌浓度(minimal i
7、nhibitory concentration,MIC)最低杀菌浓度最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration,MBC)防耐药浓度防耐药浓度(mutant provention concentration,MPC):现在学习的是第11页,共54页现在学习的是第12页,共54页 耐药突变选择窗耐药突变选择窗(mutant selection window,MSW)是指MIC与MPC之间的浓度范围。突变选择指数突变选择指数(selection index,SI)为MPC/MIC之比。SI越小,则抗菌药物抑制耐药突变菌株选择性富集扩增能力越强。现在学习的是第1
8、3页,共54页现在学习的是第14页,共54页 指给药后可以杀灭指给药后可以杀灭99.9%细菌的细菌的最大血清最大血清或或体液稀释体液稀释倍数,倍数,它与血药浓度成正比,与它与血药浓度成正比,与MBC成反比,是反映成反比,是反映PK/PD的综合的综合参数。参数。研究表明研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染,峰值发热等严重感染,峰值SBA应大于应大于8,临床治疗方有效。,临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价,为控制局部感染设计给药方案的参
9、考液等体液杀菌效价,为控制局部感染设计给药方案的参考依据。依据。现在学习的是第15页,共54页l血药浓度血药浓度-时间曲线下面积(时间曲线下面积(AUC)lAUC/MIC=AUICl抗菌素后效应(抗菌素后效应(post antibiotic effect,PAE)l抗生素后促白细胞效应(抗生素后促白细胞效应(PALE)现在学习的是第16页,共54页 指细菌与抗菌药物短暂接触,当药物浓度下降至低于MIC或清除后,细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应,故又称持续效应(persistent effect)。对G+菌,所有抗生素都有PAE。对G-菌,干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故-内酰胺类对该
10、类菌无PAE或很短,但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长。现在学习的是第17页,共54页 在一些抗菌药物作用后,白细胞吞噬活性或胞内杀菌作在一些抗菌药物作用后,白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强,可看作另外一种形式的用表现出明显的增强,可看作另外一种形式的PAEPAE,表现为,表现为PAEPAE延长(体内和体外)。延长(体内和体外)。有较长有较长PAEPAE的抗菌药倾向于显示较好的的抗菌药倾向于显示较好的PALEPALE,如阿奇霉素,这,如阿奇霉素,这是其他大环内酯类药物不具备的,氨基糖甙类和喹诺酮类常可使是其他大环内酯类药物不具备的,氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAEPAE延长一倍(对
11、延长一倍(对G-G-菌)。菌)。现在学习的是第18页,共54页 杀菌曲线杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标,以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。横坐标,以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。曲线一般分三个时相:延迟期、杀菌期和恢复再生曲线一般分三个时相:延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。现在学习的是第19页,共54页现在学习的是第20页,共54页 过去对过去对PK与与PD多是分割看待,近多是分割看待,近年来国外关于年来国外关于PK/PD研究工作已得到许研
12、究工作已得到许多学者的关注,抗菌药物多学者的关注,抗菌药物PKPD理论成理论成为临床优化给药方案的重要依据。为临床优化给药方案的重要依据。现在学习的是第21页,共54页现在学习的是第22页,共54页 Right drug at the right dose for the right duration in the right disease.针对诊断正确的疾病,选用正确的药物,确定正确的用药剂量和疗程现在学习的是第23页,共54页抗菌素优化治疗一、利用上述理论,预防细菌耐药突变 实验证明,MPC通常高于MIC4-8倍。利用MPC值,能预测达到根除感染细菌的同时,又兼顾了耐药菌株的产生。药物浓
13、度低于MIC,达不到预期治疗效果,但也不会选择出耐药菌株。MSW越宽,细菌越容易出现耐药。故治疗窗应高于MSW。现在学习的是第24页,共54页二、缩小或关闭MSW 对大多数药物来说,要获得血浆或组织液药物浓度超过MPC是很困难的。但可通过下列措施缩小或关闭MSW。1、提高给药浓度,缩短抗菌素血清浓度(或组织、器官药物浓度)落在选择窗中的时间 2、尽量选择MSW范围小的药物 3、联合应用抗菌素现在学习的是第25页,共54页时间依赖性抗菌药物PK/PD参数 该类药物主要有-内酰胺类、林可霉素类、大环内酯类等。大于MIC时间(TMIC)占给药间隔的百分比是衡量给药方案合理性的重要参数。一般在40%-
14、50%(青霉素40%、头孢菌素50%、重症感染要求达到70%)可获得最佳临床疗效和微生物疗效。本类药物PAE甚小或无。现在学习的是第26页,共54页浓度依赖性抗菌药物PK/PD参数 Cmax与MIC的比值(即Cmax/MIC)是评价浓度依赖性药物抗菌活性的重要指标之一。其杀菌作用取决于峰浓度,与作用时间关系不密切。要注意Cmax不要超过最低毒性剂量。当Cmax/MIC8-12时,不但起效快,而且能有效杀灭和抑制耐药菌株的产生,临床有效率可高达90%。现在学习的是第27页,共54页 决定临床有效性的变量是24h药物曲线下面积(AUC0-24)。AUC0-24/MIC=AUIC AUIC是评价浓度
15、依赖性药物抗菌活性和预测耐药度的最重要的参数,与细菌学疗效和预防耐药密切相关。AUIC35即可有效杀灭 G+菌;为防止出现耐药菌,需要AUIC100。现在学习的是第28页,共54页依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关,但抗菌活性持续与时间有关,但抗菌活性持续时间较长时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、甲硝唑甲硝唑多数多数-内酰胺
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