制药用水总有机碳和电导率测定法讲稿.ppt

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1、第一页，讲稿共四十页哦主要内容主要内容 一、我国药典制药用水分类一、我国药典制药用水分类 二、国外药典制药用水分类二、国外药典制药用水分类 三、国内、外药典制药用水检验项目的比较三、国内、外药典制药用水检验项目的比较 四、四、20102010年版药典制药用水的增修订情况年版药典制药用水的增修订情况 五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法 六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法 第二页，讲稿共四十页哦一、我国药典制药用水的分类一、我国药典制药用水的分类纯化水 注射用水 灭菌注射用水 第三页，讲稿共四十页哦二、国外药典制药用水分类二、国外药典制药用水分类BP2009/EP6

2、.0 USP32 JPXV版 纯化水In bulkIn containers 注射用水In bulk 灭菌注射用水 高纯水 卫生用水(附录)纯化水灭菌纯化水血液透析用水纯蒸汽注射用水灭菌注射用水 抑菌注射用水灭菌冲洗用水 灭菌吸入水 常水纯化水灭菌纯化水注射用水(灭菌注射用水)双反渗透加超滤和去离子，用于需高生物质量的水的制剂 第四页，讲稿共四十页哦三、国、内外药典制药用水检验项三、国、内外药典制药用水检验项目比较目比较 1 1、中国药典、中国药典20052005年版制药用水检验项目年版制药用水检验项目纯化水灭菌注射用水注射用水性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳

3、易氧化物 不挥发物 重金属 微生物限度 性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属微生物限度 细菌内毒素性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 细菌内毒素其他第五页，讲稿共四十页哦三、国、内外药典制药用水检验三、国、内外药典制药用水检验项目比较项目比较 2 2、国外药典制药用水检验项目、国外药典制药用水检验项目BP2009/EP6.0BP2009/EP6.0纯化水In bulk 过程控制1微生物限度2 TOC或易氧化物3电导率 外观 试验 1硝酸盐2铝盐3重金属4细菌内毒素高纯水 纯化水In co

4、ntainers 注射用水灭菌注射用水外观 试验1酸碱度2易氧化物3氯化物4硫酸盐5氨6钙和镁 7不挥发物8微生物限度过程控制1微生物限度2 TOC3电导率 外观 试验 1硝酸盐2铝盐3重金属4细菌内毒素外观 试验1酸碱度2电导率3易氧化物4氯化物5硫酸盐6氨7铝盐8钙和镁 9不挥发物10细菌内毒素11微粒12无菌 第六页，讲稿共四十页哦三、国、内外药典制药用水检验项三、国、内外药典制药用水检验项目比较目比较 2 2、国外药典制药用检验项目、国外药典制药用检验项目USP32 USP32 纯化水血液透析用水易氧化物电导率无菌总有机碳电导率易氧化物或总有机碳电导率微生物限度细菌内毒素附录：铝盐灭菌

5、纯化水第七页，讲稿共四十页哦三、国、内外药典制药用水检验三、国、内外药典制药用水检验项目比较项目比较 2 2、国外药典制药用检验项目、国外药典制药用检验项目USP32 USP32 总有机碳电导率 细菌内毒素易氧化物电导率(2种情况)无菌细菌内毒素pH 抑菌剂 硫酸盐 钙盐 二氧化碳 细菌内毒素无菌微粒pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 氨 二氧化碳 易氧化物 细菌内毒素无菌微粒注射用水灭菌注射用水抑菌注射用水灭菌冲洗用水灭菌吸入水纯蒸汽第八页，讲稿共四十页哦三、国、内外药典制药用水检验项三、国、内外药典制药用水检验项目比较目比较 2 2、国外药典制药用检验项目、国外药典制药用检验项目JPXV版纯化水性

6、状 纯度1酸碱度2氯化物 3硫酸盐 4硝酸盐 5亚硝酸盐 6氨 7重金属 8易氧化物 9不挥发物 灭菌纯化水注射用水 性状 纯度1酸碱度2氯化物 3硫酸盐 4硝酸盐 5亚硝酸盐 6氨 7重金属 8易氧化物 9不挥发物10无菌 性状 纯度1酸碱度2氯化物 3硫酸盐 4硝酸盐 5亚硝酸盐 6氨 7重金属 8易氧化物 9不挥发物 经反渗透膜-超滤制得的测定TOC 性状 纯度1酸碱度2氯化物 6氨 9不挥发物细菌内毒素装量无菌 贮存在合适的容器中并灭菌的第九页，讲稿共四十页哦三、国、内外药典制药用水检验三、国、内外药典制药用水检验项目比较项目比较3 3 纯化水检验项目比较纯化水检验项目比较Chp200

7、5性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 微生物限度 In bulk微生物限度电导率总有机碳或易氧化物性状硝酸盐 重金属 铝盐细菌内毒素BP2009版/EP6.0In containers性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐和镁盐 氨 易氧化物 不挥发物 微生物限度 USP32 JPXV 总有机碳电导率性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 硝酸盐 亚硝酸盐氨 易氧化物 不挥发物 重金属 第十页，讲稿共四十页哦三、国、内外药典制药用水检验三、国、内外药典制药用水检验项目比较项目比较4 4 注射用水检验项目比较注射用水检验项目比较性状pH 氯化物 硫酸盐 钙

8、盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属微生物限度 细菌内毒素In bulk微生物限度总有机碳 电导率性状硝酸盐 重金属铝盐细菌内毒素总有机碳电导率细菌内毒素酸碱度氯化物硫酸盐硝酸盐亚硝酸盐氨易氧化物不会发物 重金属 第十一页，讲稿共四十页哦三、国、内外药典制药用水检验项三、国、内外药典制药用水检验项目比较目比较5 5 灭菌注射用水检验项目比较灭菌注射用水检验项目比较pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 氨 二氧化碳 易氧化物 细菌内毒素无菌微粒酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐和镁盐 硝酸盐氨 易氧化物 不挥发物重金属 电导率铝盐细菌内毒素无菌微粒性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐

9、亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 细菌内毒素其他第十二页，讲稿共四十页哦三、国、内外药典制药用水检验项三、国、内外药典制药用水检验项目比较目比较 关于关于USPUSP检验项目的选择依据检验项目的选择依据 USP24USP24以前各版以前各版纯化水纯化水：pHpH、氯化物、硫酸盐、钙盐、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体 在在USP24USP24中取消了中取消了pHpH的检测的检测 重金属重金属 美国饮用水标准中一些金属离子的限度为美国饮用水标准中一些金属离子的限度为g/Lg/L级，远比级，远比USPUSP规定严

10、格，加之现有生产工艺也不会规定严格，加之现有生产工艺也不会给制药用水引入重金属，所以此项检测也取消了给制药用水引入重金属，所以此项检测也取消了 USP24USP24对就地生产使用的对就地生产使用的纯化水与注射用水纯化水与注射用水。它删去了。它删去了所有检测项目而代之以总有机碳与电导率所有检测项目而代之以总有机碳与电导率第十三页，讲稿共四十页哦三、国、内外药典制药用水检验项三、国、内外药典制药用水检验项目比较目比较 从英美药典来看，凡是就地生产使用的水，均侧从英美药典来看，凡是就地生产使用的水，均侧重于在线监测，即多使用总有机碳和电导率测定重于在线监测，即多使用总有机碳和电导率测定控制，凡贮存于

11、容器中的水，使用常规检验方法控制，凡贮存于容器中的水，使用常规检验方法控制控制 日本药局方多使用常规检验控制日本药局方多使用常规检验控制 中国药典中国药典20102010年版综合国外药典的情况，主要以年版综合国外药典的情况，主要以英国药典的模式为主，兼顾美国药典的科学性和英国药典的模式为主，兼顾美国药典的科学性和先进性，结合我国国情进行了增修订先进性，结合我国国情进行了增修订 第十四页，讲稿共四十页哦四、中国药典四、中国药典20102010年版中制药用水年版中制药用水的增修订情况的增修订情况u纯化水纯化水 修订：修订：重金属限度重金属限度0.00003%0.00001%0.00003%0.00

12、001%增订：增订：电导率 氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳 总有机碳测定 易氧化物关于铝盐第十五页，讲稿共四十页哦四、中国药典四、中国药典20102010年版中制药用水的年版中制药用水的增修订情况增修订情况u注射用水注射用水 修订：修订：重金属限度重金属限度0.00003%0.00001%0.00003%0.00001%pH pH 加入饱和氯化钾溶液加入饱和氯化钾溶液 增订：增订：电导率 氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳 总有机碳测定 易氧化物第十六页，讲稿共四十页哦四、中国药典四、中国药典20102010年版中制药用水年版中制药用水的增修订情况的增修订情况u灭菌注射用水灭菌注射用水 修订：修订：重金属限度

13、重金属限度0.00003%0.00001%0.00003%0.00001%pH pH 加入饱和氯化钾溶液加入饱和氯化钾溶液 增订：增订：电导率 第十七页，讲稿共四十页哦四、中国药典四、中国药典20102010年版中制药用水年版中制药用水的增修订情况的增修订情况 纯化水注射用水灭菌注射用水性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度 性状、pH值、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度性状、pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、电导率、不挥发物、重金属、细菌内毒素、其他 第十八页，讲

14、稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法1 1、制药用水总有机测定的背景、制药用水总有机测定的背景总有机碳早就用于环境保护的水质测定总有机碳早就用于环境保护的水质测定 制药用水总有机测定法制药用水总有机测定法 USPUSP于于19981998年年5 5月月1515日正式起用日正式起用制药用水总有机测定法制药用水总有机测定法 BPBP于于 19991999年年7 7月月正式生效正式生效JPJPXVXV版也收载了制药用水总有机测定法版也收载了制药用水总有机测定法 第十九页，讲稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法1 1、制药用水总有机测定的背景、制

15、药用水总有机测定的背景我国我国20052005年版药典附录中收载制药用水总年版药典附录中收载制药用水总有机碳测定法有机碳测定法20102010年版正式应用于纯化水和注射用水年版正式应用于纯化水和注射用水势在必行势在必行第二十页，讲稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法2 2、制药用水总有机碳测定法介绍、制药用水总有机碳测定法介绍 有机碳总量有机碳总量 间接控制有机物含量间接控制有机物含量 在线离线制药用水中存在无机碳和有机碳两种第二十一页，讲稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法3 3、制药用水总有机碳测、制药用水总有机碳测定的基本原理定的基

16、本原理氧化CO2测定有机物第一步第二步测定方式通常有两种一种是从测得的总碳中减去无机碳 另一种是在氧化过程前事先除去无机碳 氧化技术燃烧100 /过硫酸盐 紫外 紫外/过硫酸盐 紫外/二氧化钛 检测技术非色散红外光度法直接电导法薄膜电导法 第二十二页，讲稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法4 4、制药用水总有机碳与易氧化物的关系、制药用水总有机碳与易氧化物的关系 易氧化物易氧化物 氧化还原反应，定性检查氧化还原反应，定性检查 总有机碳总有机碳 含有有机碳类物质的间接测定，含有有机碳类物质的间接测定，可以准确反应水质的情况可以准确反应水质的情况 TOCTOC可与还原性

17、物质测定项目互换可与还原性物质测定项目互换 但但TOCTOC不能用于替代细菌内毒素和微生物限不能用于替代细菌内毒素和微生物限度（出于安全性考虑）度（出于安全性考虑）第二十三页，讲稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法5 5、制药用水总有机碳测定对仪器的要求、制药用水总有机碳测定对仪器的要求 (1)(1)应能应能区分区分无机碳与有机碳，并能无机碳与有机碳，并能排除排除无机碳对有机碳测定的干扰无机碳对有机碳测定的干扰(2)(2)应应满足满足系统适用性试验的要求系统适用性试验的要求(3)(3)应具有应具有足够足够的检测灵敏度的检测灵敏度(最低检出限最低检出限为含碳等于或小于

18、为含碳等于或小于0.05mg/L)0.05mg/L)第二十四页，讲稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法6 6、制药用水总有机碳测定系统适用性试验、制药用水总有机碳测定系统适用性试验 总有机碳检查用水rw 蔗糖对照品溶液 rss 1,4-对苯醌对照品溶液 rs响应效率（rss-rw）/（rs-rw）100%85%115%计算时要根据实际情况乘系数 总有机碳低于0.10mg/L电导率低于1.0S/cm（25）0.6280.052 0.75/0.84 例：100%0.5710.052 1.20/1.15111%、95%第二十五页，讲稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五

19、、制药用水总有机碳测定法7 7、制药用水样品测定方法与结果判断、制药用水样品测定方法与结果判断离线测定：取供试制药用水适量，直接测离线测定：取供试制药用水适量，直接测定定在线测定：将总有机碳在线检测装置与制在线测定：将总有机碳在线检测装置与制水系统连接妥当进行测定水系统连接妥当进行测定 限度：限度：目前全球公认的制药用水的限度均目前全球公认的制药用水的限度均为为0.50mg/L 0.50mg/L 结果判断结果判断：TOCTOC的的极限并极限并不是不是 0.50mg0.50mgL LlTOCTOC极限极限是是响应响应限度限度它它来来自自于测于测得的得的 (r(rs s-r-rw w)例：0.57

20、1-0.052=0.52 第二十六页，讲稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法8 8、制药用水总有机碳测定法注意事项、制药用水总有机碳测定法注意事项 各个环节避免各个环节避免有机物污染有机物污染和和二氧化碳二氧化碳影响影响(1)(1)离线测定使用的玻璃器皿必须严格离线测定使用的玻璃器皿必须严格清除有清除有机残留物机残留物，用总有机碳检查用水做最后淋洗，用总有机碳检查用水做最后淋洗(2)(2)离线测定取样应采用离线测定取样应采用密闭容器密闭容器，容器顶空，容器顶空应应尽量小尽量小，取样后，取样后及时测试及时测试(3)(3)在线测定应注意仪器安放的在线测定应注意仪器安放的

21、位置位置 (4)(4)在线测定时取水及测定系统都须进行在线测定时取水及测定系统都须进行充分充分的清洗的清洗第二十七页，讲稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法9 9、制药用水、制药用水TOCTOC测定所使用玻璃仪器清洗测定所使用玻璃仪器清洗的有效方法的有效方法铬酸铬酸-硫酸洗液硫酸洗液不再推荐不再推荐过去曾用过去曾用热硝酸热硝酸，须加热过程，须加热过程，烦琐烦琐磷酸三钠和合成洗涤剂磷酸三钠和合成洗涤剂是较安全的洗涤，是较安全的洗涤，但但冲洗时间长冲洗时间长，可在冲洗前先用稀硝酸或，可在冲洗前先用稀硝酸或稀硫酸冲洗稀硫酸冲洗JP JP 建议建议用硬质玻璃，用用硬质玻璃，

22、用稀过氧化氢和稀硝稀过氧化氢和稀硝酸酸混合液浸泡混合液浸泡无论用何法，均须验证是否适合所进行的检验，清洗是否彻底 第二十八页，讲稿共四十页哦五、制药用水总有机碳测定法五、制药用水总有机碳测定法 1010、总有机碳测定在制药行业的其他应用、总有机碳测定在制药行业的其他应用 清洁验证清洁验证 总有机碳测定是一种不需探索活总有机碳测定是一种不需探索活性成份的非专属性检测方法。关于清洁验证性成份的非专属性检测方法。关于清洁验证，TOCTOC具有独到的优势具有独到的优势 含量测定含量测定 国内有用国内有用TOCTOC测定仪测定氟康唑测定仪测定氟康唑注射液含量的报道注射液含量的报道 第二十九页，讲稿共四十

23、页哦六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法 1 1、各国药典制药用水电导率测定收载情况、各国药典制药用水电导率测定收载情况 采用与采用与BP2009BP2009一致的方法和限度一致的方法和限度BP2009版/EP6.0USP32版 纯化水通过温度-电导率限度表判定结果 如：25时限度为5.1S/cm分3个步骤进行：如25步骤1不得过1.3S/cm，注射用水分3个步骤进行：如25步骤1不得过1.3S/cm，分3个步骤进行：如25步骤1不得过1.3S/cm，灭菌注射用水标示装量 10ml，不得过25s/cm（25）；标示装量为10ml以上，不得过5s/cm-第三十页，讲稿共四十页哦六、制

24、药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法 2 2、我国制药用水电导率测定现状、我国制药用水电导率测定现状 制药企业需定时监测纯化水的电导率制药企业需定时监测纯化水的电导率之前我国各版药典均未收载制药用水电导之前我国各版药典均未收载制药用水电导率测定法率测定法按照按照GMPGMP的要求，药典滞后的要求，药典滞后20102010年版正式将其列入年版正式将其列入第三十一页，讲稿共四十页哦六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法3、制药用水电导率测定法介绍制药用水电导率测定法介绍 电导率电导率 电解质总量电解质总量纯水的导电能力尽管很弱，但可测定纯水的导电能力尽管很弱，但可测定水的电导率与水

25、的纯度有关水的电导率与水的纯度有关u当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使电导率增加电导率增加u水中含有其他杂质离子，会使电导率增加水中含有其他杂质离子，会使电导率增加另外电导率与另外电导率与pHpH值、水温度等有关值、水温度等有关 第三十二页，讲稿共四十页哦六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法4 4、制药用水电导率可替代的检验项目、制药用水电导率可替代的检验项目 电导率规定最小分辨率为电导率规定最小分辨率为0.1S/cm0.1S/cm 从两个方面考虑：被控制指标的安全性和电从两个方面考虑：被控制指标的安全性和电导率仪的检测灵敏度导率仪的检测灵敏度

26、 如如BPBP中就地生产使用的水尽管控制电导率，中就地生产使用的水尽管控制电导率，但仍控制硝酸盐和重金属。当水中的微生物但仍控制硝酸盐和重金属。当水中的微生物增加后，其硝酸盐量增加，也是一种信号杂增加后，其硝酸盐量增加，也是一种信号杂质质第三十三页，讲稿共四十页哦六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法 4 4、制药用水电导率可替代的检验项目、制药用水电导率可替代的检验项目 BPBP铝盐限度为铝盐限度为ppbppb级，是电导率无法控制级，是电导率无法控制得了的，所以单独控制得了的，所以单独控制 USPUSP重金属、重金属、pHpH均不要求测定均不要求测定 中国药典中国药典2010201

27、0年版纯化水和注射用水电年版纯化水和注射用水电导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐和二导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐和二氧化碳，灭菌注射用水参照氧化碳，灭菌注射用水参照BPBP的情况不的情况不替代其他项替代其他项第三十四页，讲稿共四十页哦六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法5 5、纯化水电导率测定方法、纯化水电导率测定方法 在线或离线 温度和电导率限度表 温度（）电导率（S/cm）02.4103.6204.3255.1305.4406.5507.1608.1709.1759.7809.7909.710010.2表中温度 内插计算公式：=(1-0)+0 T-T0 T1-T0 T224.6T

28、0 T1 01第三十五页，讲稿共四十页哦六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法6 6、注射用水电导率测定方法、注射用水电导率测定方法 在线或离线 温度和电导率限度表 温度（）电导率（S/cm）00.650.8100.9151.0201.1251.3301.4351.5401.7451.8501.9552.1602.2652.4702.5找到不大于测定温度的最接近温度值的电导率值 步骤1符合规定进行步骤222第三十六页，讲稿共四十页哦六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法6 6、注射用水电导率测定方法、注射用水电导率测定方法 步骤2至少100ml在25，剧烈搅拌 每5min电

29、导率值的变化小于0.1S/cm 记录电导率值 符合规定进行步骤3第三十七页，讲稿共四十页哦六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法6、注射用水电导率测定方法注射用水电导率测定方法 步骤3在步骤2测定后5分钟内进行 步骤2测定的同一份水中每100ml水样中加入0.3ml饱和氯化钾溶液 在25测定pH值 pH电导率（S/cm）5.04.75.14.15.23.65.33.35.43.05.52.85.62.65.72.55.82.45.92.46.02.46.83.16.93.87.04.6pH和电导率限度表 符合规定不符合规定第三十八页，讲稿共四十页哦六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法7 7、灭菌注射用水电导率测定方法、灭菌注射用水电导率测定方法25测定样品测定结果可按下式计算得到校正温度后电导率值：K25=Kt/1+a(t-25)a=0.022/建议控制水温 第三十九页，讲稿共四十页哦六、制药用水电导率测定法六、制药用水电导率测定法8、电导率仪的校正电导率仪的校正 电导率仪应在使用前使用电导率仪应在使用前使用标准溶液直接校标准溶液直接校正正或间接进行仪器间的校正或间接进行仪器间的校正Hamilton 低电导率标准溶液:1.3 s/cm、5 s/cm、15s/cm和84s/cm第四十页，讲稿共四十页哦