毕业设计（论文）-非布索坦的合成(145页).docx

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1、-毕业设计（论文）-非布索坦的合成-第 128 页非布索坦的合成目录摘要：IAbstract:II第1章 前言11.1痛风的发生和主要症状11.2痛风的发病机理11.3治疗痛风药物非布索坦21.4国内外研究动态31.4.1以对羟基苯甲腈为起始原料31.4.2以对羟基苯甲酸甲酯为起始原料31.4.3以4-羟基-3-硝基苯甲醛为起始原料41.4.4以4-硝基苯甲酸乙酯为起始原料51.4.5以对羟基苯甲醛为原料61.4.6以对硝基苯甲酰胺为起始原料6第2章 实验部分82.1实验仪器与药品82.1.1实验仪器82.1.2实验药品82.2反应路线92.3反应操作102.3.1化合物33的合成102.3.

2、2化合物34的合成112.3.3化合物35的合成142.3.4化合物7的合成162.3.5化合物1的合成18第3章 结果与讨论203.1化合物33的合成203.2化合物34的合成203.3化合物35的合成203.4化合物7的合成203.5化合物1的合成20结论21致谢22参考文献23非布索坦的合成摘要：非布索坦(Febuxoatat)是由日本帝人公司研发的一种选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要用于治疗痛风，化学名称为2-( 3-氰基-4-异丁氧基苯基) -4-甲基噻唑-5-甲酸。本课题以3-溴-4-羟基苯腈为起始原料经醚化、硫代甲酰化反应，生成中间体3-溴-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体和2

3、-氯乙酰乙酸乙酯环合，生成2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，然后再经过取代、碱性水解，得到产物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸。本实验合成路线共五步反应，易操作，收率高，且原料易得，是合成非布索坦比较理想的路线，易于工业化生产。关键词：非布索坦 痛风 合成Synthesis of FebuxostatAbstract: Febuxostat is a selective xanthine oxidase inhibitor developed by Teijin Teijin, which is used primarily for the

4、 treatment of gout with a chemical name of 2- (3-cyano-4-isobutoxyphenyl ) -4-methylthiazole-5-carboxylic acid. In this paper, 3-bromo-4-hydroxybenzonitrile was used as the starting material was etherificated and thioformylated to form intermediate 3-bromo-4-isobutoxyphenylthioformamide. The interme

5、diate and ethyl 2-chloroacetoacetate to give ethyl 2- (3-bromo-4-isobutoxy phenyl) -4-methylthiazole-5-carboxylate, followed by substitution, and then after replacing, alkaline hydrolysis, to give the product 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methylthiazole-5-carboxylic acid.The synthesis route of

6、 this experiment is a five-step reaction, easy to operate, high yield, and easy to obtain raw materials, is the ideal route for the synthesis of non-Busenson, easy to industrial production.Key words: febuxostat; gout; synthesis第1章 前言1.1痛风的发生和主要症状随着经济的发展，人们的生活水平也逐渐提高，由于人们饮食结构的不平衡，导致人体内嘌呤类物质代谢紊乱，因而痛风的

7、发病率也随之提高。痛风的产生是由于人体内所合成的尿酸过多，而体内尿酸过多是由于人体内嘌呤物质代谢发生异常，导致尿酸在人体内的生成量过多，排出体外的尿酸量减少，而使尿酸在体内不断的堆积，当尿酸的浓度达到一定程度时，就会形成尿酸盐结晶，这些结晶沉积于人体内的关节等部位，就会形成痛风病。当今，痛风已经成为世界上第二大代谢疾病，在临床上的表现为高尿酸症、急性关节炎等。尿酸盐结晶不仅沉积在关节处，而且会沉积在肾脏处，引发尿酸性结石、尿酸盐肾病等等，而且出现肥胖、结石、肾炎和心脏病等并发症。痛风给人们的生活带来很多不便。根据相关部门的统计数据，目前我国痛风病的患者大约有1200多万人，在一般人群中占有比例

8、为0.83 0.88%之间。其中，接近95%患者为男性，男女比例为20:1。我国约10%的人口患有高尿酸症，大约有1.2亿人，其中男性发病率高的年龄段为50 60岁。其中，大约有512%的高尿酸症患病人口病情进一步恶化发展成为痛风病。痛风的发病有一定的区域差异，自古以来，痛风在欧美地区的发病率普遍较高，而亚洲发病率则比较低，我国在1985年以前报道的痛风病例非常少，且内陆要比沿海地区的发病率低很多。但在日本地区已经成为常见病，发病率比同一时期的中国高出很多。造成这种差异的主要因素为：饮食结构：对于经常摄入海鲜类、肉类、高脂肪和高嘌呤的食物，则发病率高。另一方面，以蔬菜和大米为主要食物，则发病率

9、低。也就是说，生活水平越高的地区，发病率就越高。痛风病虽然存在着地区差异，但随着经济全球化的发展，各个国家的患病率都有所上升。遗传因素：高尿酸症和痛风病有着明显的家族遗传的趋势，世界各国的发病率有着显著差异1。1.2痛风的发病机理痛风发生的主要原因是体内嘌呤代谢紊乱，导致人体中尿酸的含量越来越多。人体内尿酸的生成有内源性和外源性两种。其中内源性为人体自身代谢后产生的一些核酸和嘌呤类物质，这些物质在某种酶催化后生成。这种酶可以分为两大类：促进尿酸合成的酶和抑制尿酸合成的酶。经过体内这两种酶的调节来控制人体内尿酸的浓度。除此之外，如果肾脏排尿酸发热功能有障碍，也会使人体内的尿酸浓度增大，产生高尿酸

10、症。外源性尿酸是指我们每天从食品中摄入的含有嘌呤和核酸等物质，在体内酶的催化下产生的。外源性尿酸是痛风发病的主要原因，即使人体尿酸的八成为自身产生，但大都被人体本身所利用，而由食物中摄入的嘌呤类等合成的尿酸，虽然只占人体总尿酸含量的20%，但被人体所利用的很少，从而尿酸在人体内堆积，摄入含嘌呤类、核酸类等的食物越多，生成的尿酸就越多，体内尿酸浓度随之升高，所以外源性尿酸是导致高尿酸症的主要原因之一2。1.3治疗痛风药物非布索坦非布索坦(Febuxoatat)，商品名：Adenuric®。化学名称2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸。分子式：C16H16N2O3S，分

11、子量：316.37。分子结构式如下(图1.1)所示：图1.1 非布索坦治疗痛风的药物可以分为以下几种：第一种是减少尿酸的合成，如别嘌呤和非布索坦；第二种药物是加快尿酸的排出，如丙磺舒等；第三种是抑制粒细胞浸润的药，如秋水仙碱；第四种是非甾体抗炎药，如保泰松等；第五种是糖皮质激素类药，如强的松等。别嘌呤为减少尿酸合成的药物，效果显著，但有副作用，如发热、腹痛、腹泻等，在临床上限制使用。非布索坦为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，是非嘌呤类药物，用于治疗痛风，使用过量也不会对体内有关酶的活性有影响，所以毒性比较低。别嘌呤只对还原型的黄嘌呤氧化酶（XOR）产生效果，而非布索坦还对还原型XOR产生效果，所以非

12、布索坦有显著的优势，是治疗痛风的首选药物3。1.4国内外研究动态非布索坦治疗痛风效果显著。当前，报道的合成非布索坦的文献也越来越多，本文主要根据起始原料的不同，列出几种典型的合成路线。1.4.1以对羟基苯甲腈为起始原料用对羟基苯甲腈2和硫代乙酰胺发生硫代甲酰化反应，得到对羟基硫代苯甲酰胺3，3再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合成噻唑环，得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯4，4再与乌洛托品或五氧化二磷反生甲酰化反应得到5， 5再与盐酸羟胺进行氰基化反应得到6，6再和溴代异丁烷反应成醚7，最后经过碱性水解得到非布索坦(febuxostat)14, 5。合成路线如下(图1.2)：图1.2

13、非布索坦的合成路线11.4.2以对羟基苯甲酸甲酯为起始原料陈艳课题组完成两条非布索坦的合成路线。该两条合成路线均以对羟基苯甲酸甲酯8为原料，经过溴化、醚化得到关键中间体3-溴-4-异丁氧基苯甲酸甲酯10。合成路线如下(图1.3)所示：图1.3 中间体10的合成第一条合成路线将其与氰化亚铜反应引入氰基，得到3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸甲酯11。然后环合成噻唑环得到7，7经碱性水解再调酸得到产物1，总收率为35%。合成路线如下(图1.4)所示：图1.4 非布索坦的合成路线2第二条合成路线将10环合得到12，然后12和氰化亚铜反应得到7，7碱性水解得到产物1，总收率为38%6。合成路线如下(图1.5

14、)所示：图1.5 非布索坦的合成路线31.4.3以4-羟基-3-硝基苯甲醛为反应原料以4-羟基-3-硝基苯甲醛13为反应的原料，首先与溴盐酸羟胺进行反应生成4-羟基-3-硝基苯腈14，14再与硫代乙酰胺发生硫代甲酰化反应，生成4-羟基-3-硝基苯基硫代甲酰胺15，15再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合，生成2-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯16，16与溴代异丁烷反应成醚17，17在H2/Pt下发生还原反应生成2-(3-氨基-4-异丁氧基苯基)-4-甲级噻唑-5-甲酸乙酯18，18在氰化钾或氰化钠条件下将氨基取代成氰基7，再水解得到产物非布索坦17。合成路线如下(图1.6)所

15、示：图1.6 非布索坦的合成路线41.4.4以4-硝基苯甲酸乙酯为起始原料以4-硝基苯甲酸乙酯19为起始原料，先与氰化钾发生氰基化反应，生成3-氰基-4-硝基苯甲酸乙酯20，20再与溴代异丁烷醚化，得到3-氰基-4-异丁氧基苯甲酸乙酯21，21在碱性条件下水解成酸22，22与氯化亚砜进行酰基化反应得到3-氰基-4-异丁氧基苯甲酰氯23，23再与羟胺反应得到甲酰胺24，24再与五硫化二磷反生取代反应，生成3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺25，25再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合，最后水解得到目标产物非布索坦8。合成路线如下(图1.7)所示：图1.7 非布索坦的合成路线51.4.5以对羟基苯甲醛为原料

16、董海龙课题组选择对羟基苯甲醛26为反应起始原料，先与盐酸羟胺反应生成对羟基苯腈2，然后氰基和硫代乙酰胺反应得到对羟基硫代苯甲酰胺3，3再和2-氯乙酰乙酸乙酯环合，生成2-(羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯4，4再和乌洛托品发生甲酰化反应5，5再和溴代异丁烷醚化，生成2-(3-甲酰基-4-异丁氧基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯27，27再和盐酸羟胺反应，后最经碱性水解、调酸得到最总产物3 。合成路线如下(图1.8)所示：图1.8 非布索坦的合成路线61.4.6以对硝基苯甲酰胺为起始原料以对硝基苯甲酰胺28为起始原料，先与五硫化二磷发生取代反应，生成对硝基硫代苯甲酰胺29，然后29与2-氯乙

17、酰乙酸乙酯环合成噻唑环，生成2-（4-硝基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯30，30再与氰化钾发生取代反应生成，2-(3-氰基-4-硝基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯31，之后与溴代异丁烷反应，7经水解得到目标产物非布索坦1 。合成路线如下(图1.9)所示：图1.9 非布索坦的合成路线7从已报道的合成路线来看，大多产率都偏低，或路线过长、反应条件复杂，不适合工业化生产。因此，寻找一条简单而且产率高的合成路线具有重要意义。第2章 实验部分2.1实验仪器与药品2.1.1实验仪器表2.1实验主要仪器仪器名称型号生产厂家核磁共振仪DRX-400MHZ德国bruker公司薄层层析硅胶板0.15-0

18、.2 mm乳山市太阳干燥器有限公司恒温磁力搅拌器85-2上海司乐仪有限公司暗箱式紫外分析仪ZF-2D上海强运科技有限公司吹风机PH7180上海奔腾电工有限公司广泛PH试纸/杭州特种纸业有限公司循环水真空泵SHB-111郑州长城科技有限公司质液色谱联用仪LCMSHPLC-1200 LC-6120安捷伦旋转蒸发仪BC-R203上海贝凯生化设备有限公司高度精密电子天平JJ-500常熟市测试仪器厂恒温水浴锅BC-W203上海贝凯生化设备有限公司油浴锅BC-W2001山东烟台龙口高真空硅脂HFV-7501苏州惠丰润滑油有限公司玻璃点样毛细管0.3*200上海新北玻璃仪器厂无菌注射器2.5 mL, 5 m

19、L, 10 ml, 20 mL常州远东医疗器械材有限公司2.1.2实验药品表2.2实验药品药品名称规格生产厂家3-溴-4-羟基苯甲腈CP上海韶远试机有限公司溴代异丁烷CP上海润捷化学试剂有限公司氢氧化锂AR上海合全药业有限公司硫化铵CP上海阿拉丁生化有限公司碳酸钾AR上海实验试机有限公司氰化亚铜CP上海诺合化工科技有限公司碘化亚铜CP上海诺合化工科技有限公司无水甲醇AR国药集团化学试剂有限公司四氢呋喃AR国药集团化学试剂有限公司2-氯乙酰乙酸乙酯CP上海韶远试机有限公司二甲基甲酰胺AR国药集团化学试剂有限公司乙酸乙酯AR国药集团化学试剂有限公司石油醚AR国药集团化学试剂有限公司丙酮AR国药集团

20、化学试剂有限公司2.2反应路线图2.1 非布索坦的合成路线2.3反应操作2.3.1化合物33的合成反应方程式如下(图2.2)所示：图2.2 化合物33的合成准备实验装置，100 mL的圆底烧瓶，磁子，搅拌器，三通，气球，1 L的分液漏斗，1L的锥形瓶，80 oC的油浴，冷凝管，旋转蒸发仪。将原料3-溴-4-羟基苯腈(15 g, 75.75 mmoL, 1 eq)放入100mL单口烧瓶中，将烧瓶放到磁力搅拌器上，加入无水DMF(75 mL)，放入磁子，在搅拌的情况下加入溴代异丁烷(20.76 g, 151.50 mmoL, 16.48 mL, 2 eq)和碳酸钾(20.94 g, 151.50

21、mmoL, 2 eq)，加上冷凝管，用氮气保护，在80 oC下冷凝回流反应16个小时得到黄色混合物9-11。反应的原料和产物都易溶于乙酸乙酯，各取一点溶于乙酸乙酯，用毛细管在TLC板上爬板，检测原料是否完全反应掉。(以下点板均相同)，展开剂的比例为为石油醚/乙酸乙酯=3/1，原料的Rf值为0.3，产物的Rf值为0.8。如图：图2.3 合成化合物33反应液TLC板图中S点为原料点，M点为原料和产物的交叉点，R点为产物点，由反应方程可知产物极性变小，由图可见该反应已经反应完全。将反应液用400 mL乙酸乙酯稀释，充分搅拌，然后用布氏漏斗抽滤，取其滤液，将滤液倒入分液漏斗中，加入400 mL的水充分

22、摇匀，洗三次，然后再用饱和食盐水洗一次，将有机相倒入锥形瓶中，加入适量无水硫酸钠干燥，之后将无水硫酸钠抽滤掉，将有机相放到旋转蒸发仪上将乙酸乙酯旋干，得到黄色油状物。计算产物收率，即产物3-溴-4-异丁氧基苯腈(15.71 g, 61.81 mmoL, 81.59 % yield)。采用核磁共振氢谱进行表征，溶剂为氘代氯仿，HNMR图谱如下：图2.4 化合物33核磁谱图HNMR图谱中氢的出峰位置为：1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) ppm 1.09 (d, J=6.78 Hz, 6 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 3.85 (d, J=6.53 Hz, 2 H

23、) 6.90 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.01 Hz, 1 H)。实验注意事项，在后处理过程中，如萃取或干燥时需要将有机相转移，此时为了减少产品的损失，需将分液漏斗或烧瓶用乙酸乙酯冲洗3次。在将有机相用旋转蒸发仪旋干时，水域温度不要过高，控制在45到50摄氏度即可，防止溶液爆沸而将有机相冲到仪器中。在萃取后，要点板检测水相中是否有产物。后处理完成后要记得留标样，用于下一步反应检测。2.3.2化合物34的合成反应方程式如下(图2.5)所示：图2.5 化合物34的合成准备实验装置，500 mL的圆

24、底烧瓶，搅拌器，三通，气球，2 L的分液漏斗，磁子，1 L的锥形瓶，50 oC的油浴，旋转蒸发仪。在500 mL圆底烧瓶中将3-溴-4-异丁氧基苯腈(25.9 g ,101.92 mmoL, 1 eq)溶解于无水DMF(165 mL)中，放入磁子，将烧瓶放到磁力搅拌器上，用注射器量取硫化铵(34.65 g, 509.60 mmoL, 5 eq)，慢慢滴加入烧瓶中，将充满氮气的气球固定到三通上，将三通固定到烧瓶上，使体系搅拌的同时，在50 oC下反应16个小时，得到黄色混合物9, 12-15。点板时展开剂比例为石油醚/乙酸乙酯=5/1，原料的Rf值为0.4，产物的Rf值为0.45。如(图2.6)

25、所示：图2.6 合成化合物34反应液TLC板由反应方程式可知产物极性变小，而且原料和产物的极性相差很小，需要多爬几遍，由图可见该反应已经反应完全。将反应液溶解于800 mL的乙酸乙酯中，放在搅拌器上充分搅拌，倒入分液漏斗中，加入1 L的水，摇匀，分层后，将水相从下端放出，重复用水洗两次，之后再用1 L的饱和食盐水洗一次，将有机相倒入1 L的锥形瓶中，加入适量的无水硫酸钠固体，充分搅拌，使有机相中的水分被吸收干净，将无水硫酸钠抽去，将有机相转移到圆底烧瓶中，旋干，得到黄色固体混合物。产物是固体，溶解性变差，在石油醚里几乎不溶，而原料是液体，在石油醚里具有良好的溶解性。所以可用打浆的方法将产物提纯

26、。将粗产品中加入60 mL的石油醚，将固体产物在石油醚中充分搅碎，大约搅拌20分钟后，将混合物用布氏漏斗抽干，得到的滤饼即为产物。计算产物收率，即产物3-溴-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺(24.49 g，84.97 mmoL，83.37 %yield)。采用核磁共振氢谱进行表征，溶剂为氘代氯仿，HNMR图谱如下：图2.7 化合物34核磁图谱HNMR图谱中氢的出峰位置为：1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) ppm 1.09 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 2.12 - 2.25 (m, 1 H) 3.85 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=8.78

27、 Hz, 1 H) 7.07 (br s, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 1 H) 7.89 (dd, J=8.66, 2.38 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。将少量产物溶解于甲醇中，通过液相色谱-质谱联用仪得到图谱如下：图2.8化合物34LCMS谱图3-溴-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺，分子式：C11H14BrOSN，分子量为288.20。基峰为289.7，为目标化合物的分子离子峰(M+H+)，结合薄层色谱分析，可判定该化合物为产物。实验注意事项，硫化氨有刺激性气味，称量和加料时要保持通风良好。纯化过后，滤饼上的固体产物可能含有有机溶剂没有抽干，

28、要放到旋转蒸发仪上继续旋干，旋蒸时要在缓冲球末端塞入棉花，以免固体产物粉末被抽到旋转蒸发仪中，从而影响产率。在萃取后，要点板检测水相中是否有产物。后处理完成后要记得留标样，用于下一步反应检测。2.3.3化合物35的合成反应方程式如下(图2.9)所示：图2.9 化合物35的合成准备实验装置，500 mL的圆底烧瓶，搅拌器，三通，气球， 2 L的分液漏斗，1 L的锥形瓶，90 oC的油浴，磁子，冷凝管，旋转蒸发仪。在500 mL圆底烧瓶中将3-溴-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺(24.49 g, 84397 mmoL, 1 eq)溶解于无水乙醇(165 mL)中，加入磁子，放到搅拌器上搅拌，然后加入2-

29、氯乙酰乙酸乙酯(13.99 g，84.97 mmoL, 11.75 mL, 1eq)。加上冷凝管和氮气球，是体系在90oC的油浴中反应16个小时得到淡黄色的混合物12, 16, 17。点板时展开剂比例为石油醚/乙酸乙酯=3/1，原料的Rf值为0.3，产物的Rf值为0.6。由(图2.10)左图可知有部分原料没有反应完，所以在反应中补加0.2当量的2-氯乙酰乙酸乙酯，继续反应4个小时，TLC板如(图2.10)右图可知原料已经反应完全。图2.10 合成化合物35反应液TLC板将反应液冷却至室温后，加入无水乙醇(50 mL)，充分搅拌大约20分钟，将瓶中的固体搅碎，然后用布氏漏斗抽干，将滤饼用旋转蒸发

30、仪将残留的有机溶剂旋干，得到淡黄色固体产物。计算产物收率，即产物2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(25.47 g，63.94 mmoL，75.25 %yield)。采用核磁共振氢谱进行表征，溶剂为氘代氯仿，HNMR图谱如下：图2.11 化合物35核磁谱图HNMR图谱中氢的出峰位置为：1H NMR (400 MHz, C CDCl3-d) ppm 1.10 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 1.39 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.19 (dquin, J=13.38, 6.63, 6.63, 6.63, 6.63 Hz, 1 H) 2.77 (s,

31、 3 H) 3.85 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 4.36 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.26 Hz, 1 H)。实验注意事项，乙醇的沸点为78.4 oC，反应油浴为90 oC，为了防止乙醇挥发影响反应正常进行，需要加冷凝管回流。在反应后处理时，要用乙醇冲洗搅拌子上残留的反应液，以免影响反应产率。后处理完成后要记得留标样，标样要做好标记，以免与其他反应标样相混淆，用于下一步反应检测。2.3.4化合物7的合成反应方程式如下(图2.12)

32、所示：图2.12 化合物7的合成准备实验装置，500 mL的圆底烧瓶，搅拌器，三通，气球，3 L的分液漏斗，3L的锥形瓶，磁子，130 oC的油浴，旋转蒸发仪。在500mL的圆底烧瓶中将2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(15 g，37.66 mmol，1 eq)溶解于无水DMF(150 mL)中，加入磁子，将烧瓶放在搅拌器上搅拌，再向烧瓶中加入氰化亚铜(5.06 g, 56.49 mmoL, 12.34 mL, 1.5 eq)和碘化亚铜(7.17 g, 37.66 mmoL, 1 eq)，在反应装置上加冷凝管和氮气球，将三通连到泵上，现将装置中的气体抽出，然后将氮气

33、放入，这样重复5次左右，可将装置中的气体置换成氮气。将实验装置放在130 oC的油浴中搅拌下反应16个小时得到棕色混合物18。点板时展开剂比例为石油醚/乙酸乙酯=3/1，原料的Rf值为0.6，产物的Rf值为0.5。TLC板如下图：图2.13 合成化合物7反应液TLC板产物极性变大，由(图2.13)可见该反应已经反应完全。将反应液冷却后，倒入3 L的锥形瓶中，加2 L的水淬灭，然后加入1 L的乙酸乙酯，充分搅拌，用布氏漏斗将固体抽出，将滤液倒入分液漏斗中萃取，得有机相，再用1 L的水洗三次，饱和食盐水洗一次，将有机相倒入锥形瓶中，用适量的无水硫酸钠干燥，然后将硫酸钠抽掉，把有机相旋干。得到白色固

34、体产物。反应纯化，将固体产物中加入石油醚100 mL，乙酸乙酯5 mL，放在搅拌器上将固体颗粒搅碎，用布氏漏斗将有机相抽去，用旋转蒸发仪将残留的有机溶剂旋干，得到白色固体产物。计算产物收率，即产物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(11.40 g, 33.10 mmoL, 87.89 %yield)。采用核磁共振氢谱进行表征，溶剂为氘代氯仿，HNMR图谱如下：图2.14 化合物7核磁谱图HNMR图谱中氢的出峰位置为：1H NMR (400 MHz, C CDCl3-d) ppm 1.10 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 1.40 (t, J=7.15 Hz,

35、 3 H) 2.17 - 2.28 (m, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 3.91 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 4.37 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.26 Hz, 1 H)。实验注意事项，反应所需油浴温度过高，容易发生爆炸，实验时要提前将油浴温度稳定好。本步反应需要无水无氧条件，在反应前将烧瓶用丙酮或乙醇冲洗，然后吹干，在投料后要进行气体的置换，将反应装置中的空气抽出，置换成氮气保护。后处理完成后要记得留标样，标样要做好标记

36、，以免与其他反应标样相混淆，用于下一步反应检测。2.3.5化合物1的合成反应方程式如下（图2.15）所示：图2.15 化合物1的合成准备实验装置，500 mL的圆底烧瓶，搅拌器，三通，气球，2 L的锥形瓶，40 oC的油浴，磁子，旋转蒸发仪。在500mL的圆底烧瓶中将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(17.47 g，50.72 mmol，1eq)溶解于无水甲醇(155 mL)、无水四氢呋喃(155 mL)和水(155 mL)中，加入磁子，放在搅拌器上搅拌，然后加入一水合氢氧化锂(2.55 g, 60.87 mmoL, 1.2 eq)。将反应体系放在40 oC油浴中

37、反应16个小时得到白色乳浊液19-21。点板时展开剂体积比例为石油醚/乙酸乙酯=3/1，原料的Rf值为0.6，产物的Rf值为0.0。TLC板如下图：图2.16 合成化合物1反应液TLC板产物为酸，极性变大，爬不起来。由图可见该反应已经反应完全。将反应冷却后，倒入2 L的锥形瓶中，加入1 L的水，放在搅拌器上充分搅拌，然后用1 moL/L的盐酸将体系的pH值调到4调酸时体系有白色固体出现。将体系中的水用布氏漏斗抽干，将滤饼用旋转蒸发器旋干，得到白色固体产物。计算产物收率，即产物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(14.70 g, 46.46 mmoL, 91.61 %yi

38、eld)。采用核磁共振氢谱进行表征，溶剂为氘代二甲亚砜，HNMR图谱如下：图2.17 化合物1核磁谱图HNMR图谱中氢的出峰位置为：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.02 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 2.09 (dt, J=13.24, 6.56 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 4.00 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.26 Hz, 1 H)。实验注意事项，该反应为水解反应，反应时温度不宜过高

39、，应为溶剂中加有甲醇，温度过高会发生酯交换反应，生成2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯。反应后处理时加水调酸，在调pH值时溶液要搅拌均匀，酸要慢慢滴加。第3章 结果与讨论3.1化合物33的合成本反应是3-溴-4-羟基苯腈和溴代异丁烷生成醚，碳酸钾在反应中作碱，夺去苯环上羟基上面的氢，形成氧负离子进而进攻溴代异丁烷上与溴相连的碳，发生SN2反应生成产物。反应溶剂DMF在水中的溶解性比在乙酸乙酯中的好，所以DMF可以用水洗掉。产物经过点板和核磁进行了结构的分析和确证。3.2化合物34的合成该反应时苯环上的氰基与硫化铵发生硫代甲酰化反应。本实验经过多次小试，发现当硫化铵的

40、当量数为1、2或3时，点板发现均有原料没有反应，且产物产率较低，当量数为5时，原料可以反应完全，且产率较高。溶剂DMF依然是用水洗掉，用饱和食盐水洗和加无水硫酸钠的目的都是为了除去有机相中的水分。产物经过点板检测、LCMS检测和核磁共振氢谱进行了结构的分析和确证。3.3化合物35的合成该反应是硫代甲酰基与2-氯乙酰乙酸乙酯发生的关环反应，产物经过点板和核磁进行了结构的分析和确证。3.4化合物7的合成产物经过点板和核磁进行了结构的分析和确证。3.5化合物1的合成本实验为酯的碱性水解反应，产物为酸性，所以处理时要用稀盐酸将体系调为酸性。做核磁时，该产物氘代氯仿不好溶，用氘代二甲亚砜比较好溶。产物经

41、过点板和核磁进行了结构的分析和确证。结论本实验以3-溴-4-羟基苯腈为起始原料经醚化、硫代甲酰化反应，生成中间体3-溴-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺，该中间体和2-氯乙酰乙酸乙酯环合，生成2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，然后再经过取代、碱性水解，得到目标产物非布索坦，各步反应的收率都比较高。在合成3-溴-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺时，通过多次改变投入硫化铵的当量数，来确定产物收率最高时的投料比，发现当加入硫化铵当量数为5时，原料可以反应完全，且收率较高。本实验所确立的非布索坦的合成路线，反应条件温和，后处理及纯化简单，产率高，易于工业化生产参考文献1 闫明. 非布索坦

42、的合成及工艺研究D. 河北科技大学，20122解鹏, 张瑾, 金华, 等. 抗痛风药非布索坦的合成工艺研究J. 中国药物化学杂志, 2012,(05): 369-3723董海龙. 非布索坦及其中间体的合成研究D. 南京理工大学，20134蔡志强, 侯旭, 侯玲, 等. 抗痛风药物非布索坦的合成J. 广西大学学报(自然科学版), 2016,(06): 2044-20485刘建坡. 非布索坦的合成新工艺研究D. 济南大学，20146陈艳, 罗宇, 吕伟. 非布索坦的合成J. 中国医药工业杂志, 2009,(01): 1-57余勇. 非布索坦的工艺更新D. 重庆医科大学，20148徐斌, 程锦涛.

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