医疗器械生物学检验培训讲稿.ppt

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1、医疗器械生物学检验培训第一页，讲稿共二十六页哦GB 8368-2005生物学要求生物学要求与与GB 8368-1998的差异性：的差异性：1.“8.2 无菌无菌”规定输液器应经过确认过的规定输液器应经过确认过的灭菌过程。（无菌试验不再适宜作为出厂灭菌过程。（无菌试验不再适宜作为出厂检验）检验）2.“8.5”由由“急性全身毒性急性全身毒性”改为改为“毒性毒性”，涵盖涵盖“细胞毒性、致敏、皮内反应、急性细胞毒性、致敏、皮内反应、急性全身毒性、血液相容性全身毒性、血液相容性”等多项生物学试等多项生物学试验。验。第二页，讲稿共二十六页哦GB 8368-2005GB 8368-20058 8 生物要求生

2、物要求8.1 8.1 总则总则 输液器按附录输液器按附录C.2C.2给出的指南进行生物相给出的指南进行生物相容性评价。容性评价。根据根据GB/T 16886.1-2001GB/T 16886.1-2001，输液器分类为与，输液器分类为与血路间接短期接触的外部接入器械。血路间接短期接触的外部接入器械。应根据应根据GB/T 16886.1GB/T 16886.1要求进行生物学评价要求进行生物学评价。第三页，讲稿共二十六页哦8.2 8.2 无菌无菌（无菌保证水平（无菌保证水平1010-6-6）一、灭菌过程确认：一、灭菌过程确认：根据输液器灭菌方式，按根据输液器灭菌方式，按GB18278GB18278

3、（蒸汽）、（蒸汽）、GB18279GB18279（环氧乙烷）或（环氧乙烷）或GB18280GB18280（辐射）规定进（辐射）规定进行。行。二、无菌试验二、无菌试验：（无菌保证水平（无菌保证水平1010-2-2）1.1.不适宜作为出厂检验，仅适用于检验机构。不适宜作为出厂检验，仅适用于检验机构。2.GB/T 14233.2-20052.GB/T 14233.2-2005采用采用20052005年版中国药典方法，年版中国药典方法，培养周期改为培养周期改为1414天。天。第四页，讲稿共二十六页哦8.3 8.3 热原热原包括两项试验：包括两项试验：热原试验热原试验（家兔法，检验材料（家兔法，检验材料

4、致热性）、致热性）、细菌内毒素试验细菌内毒素试验（检验生产过程微生（检验生产过程微生物污染情况）；物污染情况）；细菌内毒素试验用于常规检验，细菌内毒素细菌内毒素试验用于常规检验，细菌内毒素限量改为每套输液器不超过限量改为每套输液器不超过20EU20EU。（。（GB8368-GB8368-19981998规定小于规定小于5EU/5EU/套，家兔法为仲裁法）。套，家兔法为仲裁法）。第五页，讲稿共二十六页哦 与与19981998版输液器标准相比，试版输液器标准相比，试验方法和判定指标均未变。验方法和判定指标均未变。按按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法检规定

5、方法检验，溶血率应小于验，溶血率应小于5 5。8.4 8.4 溶血溶血第六页，讲稿共二十六页哦8.5 8.5 毒性毒性 根据根据GB/T 16886.1-2001,输液器输液器应考虑应考虑的生物学评价项目包括：的生物学评价项目包括：细胞毒性、致敏细胞毒性、致敏、皮内反应、急性全身毒性、血液相容性、皮内反应、急性全身毒性、血液相容性。根据。根据GB/T 16886.4-2003，输液器血液相输液器血液相容性包括容性包括“凝血、血小板凝血、血小板”方面评价。方面评价。第七页，讲稿共二十六页哦按按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法，输液器毒性规定方法，输液器

6、毒性要求判定指标：要求判定指标：1.1.细胞毒性：细胞毒性：浸提液法，应不大于浸提液法，应不大于2 2级级2.2.致致 敏：敏：最大剂量法，应无致敏反应最大剂量法，应无致敏反应3.3.皮内反应：皮内反应：应无皮内刺激反应应无皮内刺激反应4.4.急性全身毒性：急性全身毒性：应无急性全身毒性反应应无急性全身毒性反应5.5.血液相容性：血液相容性：凝血和血小板试验与阴性对照品相比凝血和血小板试验与阴性对照品相比无明显差异。无明显差异。注：阴性对照品系指同类型已经临床认可的器械。注：阴性对照品系指同类型已经临床认可的器械。第八页，讲稿共二十六页哦GB/T 16886.1-2001GB/T 16886.

7、1-2001中第中第3 3章规定了医疗器械生章规定了医疗器械生物学评价基本原则：物学评价基本原则：3.73.7在下列任一情况下，应考虑对材料或最终产品重新进行生在下列任一情况下，应考虑对材料或最终产品重新进行生物学评价：物学评价：a)a)制造产品所用材料来源或技术条件改变时；制造产品所用材料来源或技术条件改变时；b)b)产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时；产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时；c)c)贮存期内最终产品中的任何变化；贮存期内最终产品中的任何变化；d)d)产品用途改变时；产品用途改变时；e)e)有迹象表明产品用于人体时会产生不良作有迹象表明产品用于人体时会产生不良作 用。用。第九

8、页，讲稿共二十六页哦GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005内容简介内容简介与与1993年版的主要差异性：年版的主要差异性：与与GB/T 16886GB/T 16886系列标准具有方法学等同性。针对输液（系列标准具有方法学等同性。针对输液（血）器具生物学评价需求增加了亚急性（亚慢性）全身毒血）器具生物学评价需求增加了亚急性（亚慢性）全身毒性和血液性和血液/器械相互作用试验。器械相互作用试验。注：注：ISO 10993-1:2003ISO 10993-1:2003中增加了需进行亚急性（亚慢性）全中增加了需进行亚急性（亚慢性）全身毒性评价的器械种类。身毒性评价的器械种类

9、。第十页，讲稿共二十六页哦ISO 10993-1:2003ISO 10993-1:2003中规定需进行亚急性（中规定需进行亚急性（亚慢性）全身毒性评价的器械种类亚慢性）全身毒性评价的器械种类：1.1.表面器械：与粘膜和损伤表面持久接触（超过表面器械：与粘膜和损伤表面持久接触（超过3030日日）的器械。）的器械。2.2.外部接入器械：与外部接入器械：与组织组织和和循环血液循环血液接触接触2424小时以上小时以上的器械。的器械。3.3.植入器械：与植入器械：与组织接触组织接触2424小时以上小时以上、与、与血液接触血液接触的器械。的器械。第十一页，讲稿共二十六页哦与与1993年版的主要差异性：年版

10、的主要差异性：2.2.正文中取消了合格判定指标。正文中取消了合格判定指标。注：产品标准引用时注意规定判定指标注：产品标准引用时注意规定判定指标。第十二页，讲稿共二十六页哦GB/T 14233.2-2005简介：简介：无菌、热原、细菌内毒素试验：无菌、热原、细菌内毒素试验：直接引用中国药典方直接引用中国药典方法，并针对输液（血）器具特性增加了供试液制备等相法，并针对输液（血）器具特性增加了供试液制备等相应内容。应内容。2.2.急性全身毒性试验急性全身毒性试验：增加了植物油浸提液腹腔注射：增加了植物油浸提液腹腔注射，与当前国际通用急性全身毒性试验方法一致。，与当前国际通用急性全身毒性试验方法一致。

11、3.3.溶血试验溶血试验：增加了对低密度材料或其他不适宜采用：增加了对低密度材料或其他不适宜采用称重取样的器械的取样量要求。称重取样的器械的取样量要求。第十三页，讲稿共二十六页哦GB/T 14233.2-2005简介：简介：4.4.细胞毒性试验细胞毒性试验：有较大改动。针对输液（血）器具特性，：有较大改动。针对输液（血）器具特性，对对GB/T 16886.5GB/T 16886.5中规定的浸提液法进行了细化规定。中规定的浸提液法进行了细化规定。毒性分级与当前国际上各实验室一致。毒性分级与当前国际上各实验室一致。2.2.致敏试验致敏试验：有较大改动。对：有较大改动。对GB/T 16886.10G

12、B/T 16886.10中规定的最大中规定的最大剂量致敏试验进行了细化规定。剂量致敏试验进行了细化规定。3.3.皮内反应试验皮内反应试验：有较大改动。对：有较大改动。对GB/T 16886.10GB/T 16886.10中规定中规定的方法进行了细化规定。的方法进行了细化规定。第十四页，讲稿共二十六页哦GB/T 14233.2-2005简介：简介：5.5.植入试验植入试验：对：对GB/T 16886.6GB/T 16886.6中规定的皮下和肌肉植入中规定的皮下和肌肉植入方法进行了细化规定，仅适用于非降解聚合物材料。可方法进行了细化规定，仅适用于非降解聚合物材料。可设计为同时进行亚急性（亚慢性和慢

13、性）全身毒性试验设计为同时进行亚急性（亚慢性和慢性）全身毒性试验。注：注：ISO 10993-1:2003ISO 10993-1:2003推荐扩展型试验方案，如在一扩推荐扩展型试验方案，如在一扩展型方案中将致敏、刺激和皮内反应试验结合，或将急展型方案中将致敏、刺激和皮内反应试验结合，或将急性、亚急性（亚慢性或慢性）全身毒性和植入试验结合性、亚急性（亚慢性或慢性）全身毒性和植入试验结合起来。起来。第十五页，讲稿共二十六页哦GB/T 14233.2-2005简介：简介：6.6.亚急性（亚慢性）全身毒性试验亚急性（亚慢性）全身毒性试验：新增试验。依据最：新增试验。依据最新新ISO 10993-11I

14、SO 10993-11草案稿设计，可结合植入试验进行，延长接草案稿设计，可结合植入试验进行，延长接触期可评价慢性全身毒性作用。触期可评价慢性全身毒性作用。试验接触期：试验接触期：亚急性毒性为亚急性毒性为1414天天2828天，静脉注射天，静脉注射 时小时小于于1414天；亚慢性毒性为天；亚慢性毒性为9090天（不超过动物寿命的天（不超过动物寿命的1010），静脉注射时为，静脉注射时为1414天天2828天；慢性毒性一般为天；慢性毒性一般为6 6个月个月1212个月。个月。注：因不是成熟的规范性方法，作为资料性附录给出。注：因不是成熟的规范性方法，作为资料性附录给出。第十六页，讲稿共二十六页哦G

15、B/T 14233.2-2005简介：简介：7.7.与血液与血液/器械相互作用试验器械相互作用试验：新增试验，对：新增试验，对GB/T GB/T 16886.416886.4中规定的方法进行了细化规定。包括中规定的方法进行了细化规定。包括4 4类类6 6项试项试验：验：血栓形成血栓形成：半体内试验；：半体内试验；凝血凝血：体外试验，包括全血凝固时间、：体外试验，包括全血凝固时间、PTTPTT试验；试验；血小板血小板：体外试验，包括血小板聚集、血小板粘附试验；：体外试验，包括血小板聚集、血小板粘附试验；补体激活补体激活：体外试验。：体外试验。注：因不是成熟的规范性方法，作为资料性附录给出。注：因

16、不是成熟的规范性方法，作为资料性附录给出。第十七页，讲稿共二十六页哦产品标准中引用示例产品标准中引用示例(仅供参考）仅供参考）1.1.无菌无菌：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定规定方法试验，应无菌生长。方法试验，应无菌生长。2.2.热原热原：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定规定方法试验，应无热原。方法试验，应无热原。第十八页，讲稿共二十六页哦产品标准中引用示例产品标准中引用示例3.3.细菌内毒素细菌内毒素：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法试规定方法试验，

17、每套产品细菌内毒素限量应小于验，每套产品细菌内毒素限量应小于20EU20EU。或或：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法试验，每套产规定方法试验，每套产品内腔注入浸提介质品内腔注入浸提介质40mL40mL，细菌内毒素限量应小，细菌内毒素限量应小于于0.5EU/mL0.5EU/mL。注注：细菌内毒素限值在产品标准中规定，宜尽可能低。推荐输液、输血细菌内毒素限值在产品标准中规定，宜尽可能低。推荐输液、输血、注射器具细菌内毒素限量每件不超过、注射器具细菌内毒素限量每件不超过20EU20EU，与脑脊液接触和胸内应用，与脑脊液接触和胸内应用医疗器械每件不超过

18、医疗器械每件不超过2.15EU2.15EU。第十九页，讲稿共二十六页哦产品标准中引用示例产品标准中引用示例4.4.急性全身毒性急性全身毒性：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方规定方法试验，应无急性全身毒性。法试验，应无急性全身毒性。5.5.溶血溶血：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法试验，规定方法试验，溶血率应小于溶血率应小于5 5。6.6.细胞毒性细胞毒性：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法试验规定方法试验，细胞毒性应不大于，细胞毒性应不大于2 2级。

19、级。第二十页，讲稿共二十六页哦产品标准中引用示例产品标准中引用示例7.7.致敏致敏：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法试验，应规定方法试验，应无致敏反应。无致敏反应。8.8.皮内反应皮内反应：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法试验规定方法试验，应无皮内刺激反应。，应无皮内刺激反应。9.9.植入植入：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定的肌肉植入方规定的肌肉植入方法试验，植入法试验，植入4 4周炎性反应不大于周炎性反应不大于 级，纤维囊腔级，纤维囊腔形成不大于

20、形成不大于级级 。第二十一页，讲稿共二十六页哦产品标准中引用示例产品标准中引用示例10.10.亚急性全身毒性亚急性全身毒性：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法试验，采用大白规定方法试验，采用大白鼠静脉注射鼠静脉注射12d12d，设定单剂量组，采用按，设定单剂量组，采用按GB/T 16886.12GB/T 16886.12要求制备的要求制备的剂量浓度。试验期间每日观察动物一般状况，试验终结时进行临床病剂量浓度。试验期间每日观察动物一般状况，试验终结时进行临床病理学检查（血液学、肝、肾功能）和组织病理学检查（肝、肾）。分理学检查（血液学、肝、肾功能）

21、和组织病理学检查（肝、肾）。分析评价供试品组与对照组动物的反应，应无毒性反应。析评价供试品组与对照组动物的反应，应无毒性反应。或或：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法试验，采用大白鼠规定方法试验，采用大白鼠皮下植入皮下植入28d28d，试验期间每日观察动物一般状况，试验终结时进行临床病理学检查（血液试验期间每日观察动物一般状况，试验终结时进行临床病理学检查（血液学、肝、肾功能）和组织病理学检查（肝、肾）。分析评价供试品组与对学、肝、肾功能）和组织病理学检查（肝、肾）。分析评价供试品组与对照组动物的反应，应无毒性反应。照组动物的反应，应无毒性反应。

22、第二十二页，讲稿共二十六页哦11.11.亚慢性全身毒性亚慢性全身毒性：按按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法试验规定方法试验，采用大白鼠腹腔注射，采用大白鼠腹腔注射90d90d，设定单剂量组，采用按，设定单剂量组，采用按GB/T 16886.12GB/T 16886.12要要求制备的剂量浓度。试验期间每日观察动物一般状况，试验终结时进行临求制备的剂量浓度。试验期间每日观察动物一般状况，试验终结时进行临床病理学检查（血液学、肝、肾功能）和组织病理学检查（肝、肾）。分床病理学检查（血液学、肝、肾功能）和组织病理学检查（肝、肾）。分析评价供试品组与对照组动物

23、的反应，应无毒性反应。析评价供试品组与对照组动物的反应，应无毒性反应。或或：按：按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定方法试验，采用家兔规定方法试验，采用家兔肌肉植入肌肉植入90d90d，试验期间每日观察动物一般状况，试验终结时进行临床病理学检查（试验期间每日观察动物一般状况，试验终结时进行临床病理学检查（血液学、肝、肾功能）和组织病理学检查（肝、肾）。分析评价供试血液学、肝、肾功能）和组织病理学检查（肝、肾）。分析评价供试品组与对照组动物的反应，应无毒性反应。品组与对照组动物的反应，应无毒性反应。产品标准中引用示例产品标准中引用示例第二十三页，讲稿共二十六

24、页哦产品标准中引用示例产品标准中引用示例12.12.体内静脉血栓形成体内静脉血栓形成 ：按按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2-2005规定规定方法试验，采用两只成年犬，试验样品和对准品在犬静脉方法试验，采用两只成年犬，试验样品和对准品在犬静脉内留置内留置6h6h后取样观察。分析评价试验样品与对照品血栓形成情后取样观察。分析评价试验样品与对照品血栓形成情况，两者应无明显差异。（况，两者应无明显差异。（或或：试验样品血栓形成应不大于：试验样品血栓形成应不大于2 2级）级）13.13.全血凝固时间全血凝固时间 ：按按GB/T 14233.2-2005GB/T 14233.2

25、-2005规定的规定的“试管试管法法”试验，试验样品组凝血时间与对照组应无明显差异。试验，试验样品组凝血时间与对照组应无明显差异。第二十四页，讲稿共二十六页哦产品标准中引用示例产品标准中引用示例14.14.部分凝血激活酶时间（部分凝血激活酶时间（PTTPTT）：按：按GB/T GB/T 14233.2-200514233.2-2005规定方法试验，分析比较试验样品与规定方法试验，分析比较试验样品与阴性对照品平均凝血时间，两者应无明显差异。阴性对照品平均凝血时间，两者应无明显差异。（或或：试验样品平均凝血时间应不小于空白对照的：试验样品平均凝血时间应不小于空白对照的5050）第二十五页，讲稿共二十六页哦产品标准中引用示例产品标准中引用示例15.15.体外自发性血小板聚集体外自发性血小板聚集：按：按GB/T 14233.2-GB/T 14233.2-20052005规定方法试验，分析比较试验样品与阴性对规定方法试验，分析比较试验样品与阴性对照品血小板聚集率，两者应无明显差异。照品血小板聚集率，两者应无明显差异。（或或：试验样品血小板聚集率应不大于：试验样品血小板聚集率应不大于X X）第二十六页，讲稿共二十六页哦