抗慢性心功能不全药已打印药理学.ppt

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1、关于抗慢性心功能不全药已打印药理学现在学习的是第1页，共42页慢性心功能不全慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）多多种病因引起的心脏疾病的终种病因引起的心脏疾病的终末阶段。末阶段。由于心脏泵血功能低由于心脏泵血功能低下，心排出量下，心排出量绝对绝对/相对相对减少，减少，不能满足机体、组织所需的一种不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时又是一种病理状态，同时又是一种超负荷超负荷心脏病心脏病,心肌心肌收缩收缩/舒张功能舒张功能下降下降，最终致体，最终致体/肺循环淤血，肺循环淤血，称为称为CHFCHF。现在学习的是第2页，共42页 病因

2、病因 各种原因引起的各种原因引起的心脏负荷加重心脏负荷加重和和心肌病变心肌病变都可导致慢性心功能都可导致慢性心功能不全。不全。现在学习的是第3页，共42页影响心功能的几种因素：影响心功能的几种因素：1.收缩性收缩性 收缩性由兴奋收缩性由兴奋收缩偶联决定，关收缩偶联决定，关键物质是键物质是钙钙。心肌细胞内钙增多，收。心肌细胞内钙增多，收缩性增强，相反则减弱。缩性增强，相反则减弱。收缩性反映在收缩时心肌的张力和收缩性反映在收缩时心肌的张力和肌纤维缩短的速率上。肌纤维缩短的速率上。心功能不全时，心肌的收缩性下降。心功能不全时，心肌的收缩性下降。现在学习的是第4页，共42页影响心功能的几种因素：影响心

3、功能的几种因素：2.心率心率 每分输出量是每搏输出量与心率的乘每分输出量是每搏输出量与心率的乘积。积。心率加快在一定范围内能增加每分输出心率加快在一定范围内能增加每分输出量，但超过一定限度，如超过量，但超过一定限度，如超过120次次/分，分，反而使每分输出量减少。反而使每分输出量减少。心功能不全时，心率是加快的心功能不全时，心率是加快的。现在学习的是第5页，共42页影响心功能的几种因素：影响心功能的几种因素：3.前负荷前负荷 肌纤维在收缩前受到的牵引力，即肌纤肌纤维在收缩前受到的牵引力，即肌纤维处于被拉长的状态，在一定的初长度下进维处于被拉长的状态，在一定的初长度下进入收缩。入收缩。心肌的初长

4、度取决于收缩前进入心室的心肌的初长度取决于收缩前进入心室的血液量，或由这些血量在心室内所形成的血液量，或由这些血量在心室内所形成的侧压力。侧压力。心功能不全时，前负荷增加。心功能不全时，前负荷增加。现在学习的是第6页，共42页影响心功能的几种因素：影响心功能的几种因素：4.后负荷后负荷 是肌纤维在收缩时所遇到的负荷或阻是肌纤维在收缩时所遇到的负荷或阻力，后负荷能阻碍肌肉收缩时的缩短。力，后负荷能阻碍肌肉收缩时的缩短。对心室肌而言，后负荷是主动脉压或全身对心室肌而言，后负荷是主动脉压或全身血管阻力。血管阻力。心功能不全时，后负荷常有所增加心功能不全时，后负荷常有所增加。现在学习的是第7页，共42

5、页心心 肌肌 病病 变变心脏前、后负荷心脏前、后负荷交感神经系统激活交感神经系统激活心肌收缩力心肌收缩力心输出量心输出量血管收缩血管收缩后负荷后负荷肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系系 统统 激激 活活水钠潴留、血容量水钠潴留、血容量前负荷前负荷心肌心肌 1-受体下调受体下调心肌收缩力心肌收缩力心率心率、耗氧量、耗氧量心脏肥大、变形心脏肥大、变形心室重构心室重构 静脉淤血静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药扩血管药）（利尿药，利尿药，醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂）(ACEI (ACEI，ATA

6、T1 1拮抗药拮抗药)（受体阻断药）受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物正性肌力药物）CHF CHF的病理生理机制及药物作用环节的病理生理机制及药物作用环节现在学习的是第8页，共42页治疗治疗CHFCHF药物的分类药物的分类作用于血管紧张素系统的药物作用于血管紧张素系统的药物血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药 卡托普利等血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 氯沙坦、缬沙坦等强心苷类强心苷类 地高辛等利尿药利尿药 噻嗪类 受体阻断药受体阻断药 美托洛尔等血管扩张药血管扩张药 硝普钠等现在学习的是第9页，共42页治疗治疗CHFCHF药物的分类药物的分类l其他治疗CHF药 受体激动药

7、：受体激动药：多巴酚丁胺 多巴胺类：多巴胺类：异波帕明 磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药钙通道阻滞药：氨氯地平 现在学习的是第10页，共42页强心苷类强心苷类 cardiac glycosides l来源于玄参科和夹竹桃科植物如来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，夹竹桃等，故又称洋地黄类故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有药物。临床常用的有地高地高辛辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。现在学习的是第11页，共4

8、2页甾核甾核Steroid 不饱和不饱和内酯环内酯环Lactone ring三分子洋地黄毒三分子洋地黄毒糖糖 tri-digitoxose(苷元的作用强度和时间）苷元的作用强度和时间）Chemical structure of Digoxin 苷元苷元aglycone(正性肌力正性肌力)（C3、C14)OH；C17具具构型。否则苷元构型。否则苷元失去强心作用。失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O53 314141717BACD现在学习的是第12页，共42页不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表 药物药物 羟基羟基 吸收率吸收率

9、 蛋白结合蛋白结合 肝肠循环肝肠循环 生物转化生物转化 肾排出肾排出 血浆血浆 (%)(%)(%)(%)(%)t1/2 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛地高辛 2 6085 30 6.8 510 6090 3336h 毛花苷丙毛花苷丙 多个多个 2040 5 少少 极少极少 90100 33h毒毛花苷毒毛花苷K 多个多个 25 5 少少 0 90100 1219h强心苷强心苷体内过程体内过程现在学习的是第13页，共42页【Effect and Mechanisms】l对心脏的作用对心脏的作用对心肌收缩力作用对心肌收缩力作用对心率影响对心率影响对心

10、肌耗氧量影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响心肌电生理特性影响对对ECG影响影响l对神经对神经-内分泌作用内分泌作用l对血管及肾脏的作用对血管及肾脏的作用地高辛地高辛（digoxin）现在学习的是第14页，共42页 Positive inotropic action:心肌收缩敏捷而有力心肌收缩敏捷而有力表现表现：（1）心肌缩短速度，使收缩期心肌缩短速度，使收缩期，舒张期，舒张期。（2 2）心肌收缩最大张力，心肌收缩最大张力，张力上升速度张力上升速度（3 3）CHFCHF心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射血分数心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射血分数。特点：特点：（1 1）直接直接

11、心肌收缩性；心肌收缩性；（2 2）对正常及）对正常及CHFCHF心脏均有作用；心脏均有作用；（3 3）CHF心脏心脏CO，不，不正常心脏正常心脏CO。1.1.对心脏的作用对心脏的作用现在学习的是第15页，共42页 心室功能曲线心室功能曲线 现在学习的是第16页，共42页 强心苷强心苷 Na+,K+ATPase Na+,K+交换交换 Cell内内Na+短暂短暂 C内内Na+超负荷，超负荷，失失K+影响影响Na+-Ca2+交换机制交换机制 Ca2+超负荷超负荷 异位节律点异位节律点 自律性自律性 Na+外流外流，Ca2+内流内流 迟后去极迟后去极 Na+内流内流，Ca2+外流外流 C内内 Ca2+

12、i 心律失常心律失常 正性肌力正性肌力治疗量治疗量中毒量中毒量强心苷正性肌力作用机制强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calcium induced calcium release现在学习的是第17页，共42页现在学习的是第18页，共42页1.1.对心脏的作用对心脏的作用 Negative chronotropic action：特点：特点：只减慢只减慢CHF心脏窦性频率心脏窦性频率机制：机制：治疗量治疗量 CO敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状N节及SAN对ACh敏感性。大量大量 直接抑制窦房结意义：意义：负性频率负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于CO

13、;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。现在学习的是第19页，共42页1.1.对心脏的作用对心脏的作用CHFCHF心脏耗氧量：心脏耗氧量：正常心脏耗氧 影响心肌氧耗量的主要因素：影响心肌氧耗量的主要因素：心室壁肌张力心室壁肌张力(或或心室容积心室容积)心肌收缩力心肌收缩力 心率心率 心室容积变化最重要。心室容积变化最重要。现在学习的是第20页，共42页1.1.对心脏的作用对心脏的作用CHFCHF心脏耗氧量：心脏耗氧量：正常心脏耗氧（1）对CHF心脏收缩力耗氧量耗氧量;（2）CO心室内残余血量心室容积 室壁张力耗氧量耗氧量;（3）负性频率负性频率耗氧量总耗氧量总耗氧量；现在学习的是第21页，共

14、42页对心肌电生理特性的影响l窦房结自律性窦房结自律性l房室传导房室传导l心房心房ERPERPl浦肯野纤维自律性，浦肯野纤维自律性，ERPERP 机制机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）1.1.对心脏的作用对心脏的作用与增加迷走神经活性有关与增加迷走神经活性有关现在学习的是第22页，共42页【临床应用临床应用】一、治疗一、治疗CHF：各型各型药理学基础：药理学基础：（1 1）加强心肌收缩性，增加）加强心肌收缩性，增加COCOCOCO缓解缓解CHFCHF时时A A供血不足症状供血不足症状COCO肾血流肾血流尿

15、量尿量水钠潴留水钠潴留血容量血容量缓解缓解V V淤血症状淤血症状COCO收缩末期心室残血量收缩末期心室残血量心室舒张末期压力心室舒张末期压力和容积和容积回心血量回心血量缓解全身缓解全身V V淤血症状淤血症状（2 2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能心肌耗氧量，改善心脏泵血功能强心苷强心苷现在学习的是第23页，共42页强心苷对不同病因引起的强心苷对不同病因引起的CHFCHF疗效有差异疗效有差异1.1.伴有房颤及心室率快伴有房颤及心室率快：疗效最好疗效最好2.2.继发于继发于高血压高血压,瓣膜病，先心：瓣膜病，先心：疗效良好疗效良好 3.3.继发于甲亢，严重贫血，继发于甲亢，严重贫血，vitBvitB

16、1 1缺乏：缺乏：疗效较差疗效较差4.4.继发于继发于肺源性心脏病肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，心肌炎风湿活动期，效差效差5.5.伴有机械性阻塞伴有机械性阻塞:(:(缩窄性心包炎缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭高度二尖瓣狭 窄，心包积液）窄，心包积液）几乎无效几乎无效。【临床应用临床应用】强心苷强心苷现在学习的是第24页，共42页 二、心律失常：二、心律失常：1.1.心房纤颤心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷强心苷迷走兴奋迷走兴奋房室传导房室传导房室结隐匿性传导房室结隐匿性传导心室率心室率 2.2.心房扑动心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷强心苷心房心房ERPERP扑动变颤动扑

17、动变颤动心室率心室率；3.3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速：（现已少用)强心苷强心苷【临床应用临床应用】房扑房扑房颤房颤fff现在学习的是第25页，共42页不良反应与注意事项不良反应与注意事项 强心甙强心甙安全范围小安全范围小，治疗量接近中治疗量接近中毒量的毒量的60，容易引起中毒，发生率，容易引起中毒，发生率高达高达20。现在学习的是第26页，共42页不良反应与注意事项不良反应与注意事项l胃肠道反应胃肠道反应：注意与：注意与CHFCHF未控制症状相区别未控制症状相区别lCNSCNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍视觉障碍（黄视、（黄视、绿视、复视等，绿

18、视、复视等，停药指征停药指征）l心脏反应心脏反应：各种心律失常，：各种心律失常，危险！危险！快速型心律失常：快速型心律失常：室早室早、二联律二联律 (33%),(33%),室性心室性心动过速甚至室颤。与胞内失动过速甚至室颤。与胞内失K K+有关。有关。过缓性心律失常：过缓性心律失常：窦性心动过缓窦性心动过缓(60bpm)(3ng/ml,洋地黄毒甙洋地黄毒甙45ng/ml-停药；停药；3.注意药物相互作用注意药物相互作用：奎尼丁奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量 30-50%。排钾利尿药排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾；钙阻滞剂钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减

19、量50%；肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。【中毒预防措施中毒预防措施】现在学习的是第29页，共42页肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药一、一、血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等 二、二、血管紧张素血管紧张素受体拮抗药受体拮抗药 氯沙坦、缬沙坦等氯沙坦、缬沙坦等三、醛固酮受体拮抗药三、醛固酮受体拮抗药 螺内酯螺内酯现在学习的是第30页，共42页一、一、血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药（ACEIACEI）抗抗CHF的作用机制的作用机制抑制抑制AngI转化酶的

20、活性转化酶的活性：AngII生成生成降低儿茶酚胺、加压素、降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量含量,恢复下调恢复下调1缓激肽（可促缓激肽（可促NO及及PGI2产生）降解产生）降解醛固酮生成醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学改善血流动力学：全身血管阻力，全身血管阻力，CO，室室 壁张力，壁张力，肾血流等。肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构抑制并逆转心肌肥厚及心室重构现在学习的是第31页，共42页ACEIACEI逆转重构肥厚的机制逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控

21、。长、分化、增生的调控。l1、ACEI AngII 细胞内细胞内DNA，RNA含含 量量 蛋白质合成蛋白质合成促生长作用促生长作用 l2、ACEI AngII 原癌基因原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达表达 细胞生长增殖细胞生长增殖 现在学习的是第32页，共42页二、二、AngIIAngII受体受体(AT(AT1 1)拮抗药抗拮抗药抗CHFCHF特点特点l不仅拮抗不仅拮抗ACE途径产生的途径产生的Ang，同样拮抗非，同样拮抗非 ACE 途径途径(食糜酶食糜酶)产生的产生的Ang；l不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等l抗抗CHF作用类

22、似作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率，降低患者再住院率和病死率l药物有：药物有：氯沙坦氯沙坦（losartar）,维沙坦维沙坦（又称（又称缬沙缬沙坦坦,valsartan）,伊白沙坦伊白沙坦（irbesartan）现在学习的是第33页，共42页第三节减轻心脏负荷药第三节减轻心脏负荷药一、一、利尿药利尿药(Diuretics)Diuretics)1.Effects on CHF 血容量血容量 前负荷前负荷 血管扩张血管扩张 后负荷后负荷（促钠，（促钠，血管血管 内内Ca2+）2.Clinical uses：轻度轻度CHF：噻嗪类噻嗪类 急性或严重急性或严重CHF：呋塞米：呋塞米/螺内酯螺

23、内酯现在学习的是第34页，共42页 二、二、血管扩张药血管扩张药 特点：特点：（1 1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2 2）不良反应多：反射性心率加快，体位性）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；低血压，水钠潴留等；（3 3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。的顽固性心衰病人。现在学习的是第35页，共42页二、二、血管扩张药血管扩张药【抗抗CHF机制机制】l扩张扩张V回心血量回心血量心脏前负荷心脏前负荷肺淤血肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）（用于肺压明显升高，肺淤血明显

24、者）l扩张小扩张小A外周阻力外周阻力后负荷后负荷COA供血供血(用用于于CO明显减少而外周阻力升高者）明显减少而外周阻力升高者）硝酸甘油硝酸甘油：主要扩：主要扩V。肼屈嗪肼屈嗪：主要扩：主要扩A。硝普钠硝普钠：扩：扩A、V。哌唑嗪哌唑嗪：扩：扩A、V。现在学习的是第36页，共42页非强心苷类正性肌力药非强心苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯抑制磷酸二酯(PDE)cAMP正正性肌力和扩血管性肌力和扩血管外周阻力外周阻力心输出量心输出量。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。利尿药、扩血管药反应差者。长期

25、应用可增加死亡率，缩短生存时间。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨力农氨力农(amrinone)、米力农米力农(milrinone)现在学习的是第37页，共42页-受体阻滞剂受体阻滞剂【Effect and Mechanism】拮抗拮抗CHFCHF时过高的交感神经活性时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、心肌收缩力、肾素分泌、肾素分泌 、RAS）上调上调 受体，抗心律失常受体，抗心律失常 卡维地洛卡维地洛兼有阻断兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的可选用的 受体药物：拉贝洛尔受体

26、药物：拉贝洛尔（labetalol）、）、卡维洛尔卡维洛尔（carvedilol）、）、比索洛尔比索洛尔（bisoprolol）现在学习的是第38页，共42页Clinical Uses:用于心功能用于心功能-级的患者，基础病因为级的患者，基础病因为扩张型心肌病扩张型心肌病者者尤为合适尤为合适用于已采取了标准的利尿剂用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。床的、稳定的心衰患者。注意：注意：应用初期可出现（第应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，周内）心功能恶化，须小量给须小量给药药，逐渐增量逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。到最大耐受剂量（

27、数月内）。不能突停。不能突停。-受体阻滞剂受体阻滞剂现在学习的是第39页，共42页心力衰竭治疗建议概要（心力衰竭治疗建议概要（2002）不同心功能分级心力衰竭患者的治疗不同心功能分级心力衰竭患者的治疗心功能心功能级：级：控制危险因素；控制危险因素；ACE抑制剂抑制剂。心功能心功能级级：ACE抑制剂抑制剂；利尿剂利尿剂；-受体阻滞剂受体阻滞剂；地高辛地高辛用或不用。用或不用。心功能心功能级：级：ACE抑制剂抑制剂；利尿剂利尿剂；-受体阻滞剂受体阻滞剂；地高辛地高辛。心功能心功能级：级：ACE抑制剂抑制剂；利尿剂利尿剂；地高辛地高辛；醛固酮受体拮抗醛固酮受体拮抗剂剂；病情稳定者，谨慎应用；病情稳定者，谨慎应用-受体阻滞剂受体阻滞剂。现在学习的是第40页，共42页思考题思考题1.治疗治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？的药物有哪几类？主要代表药？2.ACEI治疗心衰的机制如何？治疗心衰的机制如何？3.简述强心苷正性肌力作用的机理。简述强心苷正性肌力作用的机理。4.试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？5.如何防治强心苷中毒？如何防治强心苷中毒？6.试述强心苷的药理作用？试述强心苷的药理作用？现在学习的是第41页，共42页感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第42页，共42页