外来化合物致癌作用及其评价讲稿.ppt

《外来化合物致癌作用及其评价讲稿.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《外来化合物致癌作用及其评价讲稿.ppt（86页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、外来化合物致癌作用及其评价第一页，讲稿共八十六页哦第一节 致癌物的致癌物的概念及其分类一一、致癌物的致癌物的概念1、化学致癌物指能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。2、化学致癌作用、化学致癌作用指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。第二页，讲稿共八十六页哦3、直接致癌物直接致癌物有些致癌物可以不经过代谢活化就具有活性，称为直接致癌物。4、前致癌物前致癌物 大多数致癌物必须经过代谢活化才具有致癌活性，这些致癌物称为前致癌物。5、近致癌物近致癌物在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近致癌物。6、终致癌物终致癌物经过代谢转化最后产生的活性代谢产物称为终致癌物。第三页，讲稿共八十六页哦第

2、二节 化学致癌物的分类一、化学致癌物一、化学致癌物 是指具有诱发肿瘤形成能力的化学物。第四页，讲稿共八十六页哦二、化学致癌物分类二、化学致癌物分类 化学致癌物的种类繁多,分类方法不尽相同.先介绍常用的分类方法.一、根据致癌作用分类、根据致癌作用分类 1、组、组1 对人类是致癌物。即对人类致癌性充分的。2、组、组2 对人类是很可能或可能致癌物。3、组、组2A 对人类很可能是致癌物，但对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。4、组组2B 对人类可能是致癌物，但对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据也并不充分。5、组、组3 现有的证据不能对人类致癌性进行分类 6、组、组4 对人类可能是非

3、致癌物第五页，讲稿共八十六页哦二、根据化学致癌物作用机制分类、根据化学致癌物作用机制分类（一）遗传毒性致癌物（一）遗传毒性致癌物1直接致癌物 这类物质绝大多数是合成的有机物。包括有内酯类如-丙烯内酯等；烯化环氧化物如1，2，3，4-丁二烯环氧化物；亚胺类；硫酸酯类；芥子气和氮芥；活性卤代烃类等等。第六页，讲稿共八十六页哦2前致癌物前致癌物 前致癌物分为天然和人工合成两大类。人工合成的主要有：人工合成的主要有：多环或杂环芳烃类如苯并（a）芘、3-甲基胆蒽等；单环芳香胺类如邻甲苯胺等；双环或多环芳香胺类如联苯胺等；喹啉类；硝基呋喃类；硝基杂环类；烷基肼类等等。天然物质主要有：天然物质主要有：黄曲霉

4、毒素、环孢素A、烟草和烟气、槟榔及酒精性饮料。第七页，讲稿共八十六页哦3无机致癌物无机致癌物铀、镭、氡等可能由于其放射性致癌。镍、铬、钛、锰等金属及其盐类可在一定条件下致癌。在无机致癌物中，有些能损伤DNA，但有些可能通过改变DNA聚合酶而致癌。第八页，讲稿共八十六页哦（二）非遗传毒性致癌物（二）非遗传毒性致癌物这一类致癌物经过致突变试验证明，不能与DNA发生反应。第九页，讲稿共八十六页哦1促癌剂 如佛波酯(TPA)是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂；苯巴比妥对大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用。第十页，讲稿共八十六页哦2细胞毒物细胞毒物 能导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，代偿性

5、增生，以至发生肿瘤。如氮芥三乙酸使锌进入肾脏，由于锌的毒性，造成细胞死亡，结果引起增生和肾肿瘤。第十一页，讲稿共八十六页哦3激素激素雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使这些器官的肿瘤形成增多。如孕妇使用雌性激素（已烯雌酚）保胎可能使其女儿在青春期发生阴道透明细胞癌。有些物质不是激素，但干扰内分泌系统而致癌，如3-氨基三唑诱发大鼠甲状腺肿瘤与干扰甲状腺素合成有关。第十二页，讲稿共八十六页哦4免疫抑制剂免疫抑制剂如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。第十三页，讲稿共八十六页哦5固态物质固态物质动物皮下包埋塑料后，经过较长

6、的潜伏期，可导致肉瘤形成导致肉瘤形成。石棉在人和动物的胸膜表面可引起胸膜间皮瘤。石棉和其他矿物粉尘，如铀矿或赤铁矿粉尘，可增强吸烟致肺癌的作用。第十四页，讲稿共八十六页哦6过氧化物酶体增生剂过氧化物酶体增生剂能使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质都可诱发肝肿瘤。可诱发肝肿瘤。如降血脂药安妥明、降脂异丙酯、增塑剂邻苯二甲酸酯和有机溶剂1，1，2-三氯乙烯。第十五页，讲稿共八十六页哦（三）暂未确定遗传毒性的致癌物（三）暂未确定遗传毒性的致癌物有不少致癌物未能证明损伤DNA，但又对其作用所知有限，不足以归入非遗传毒性致癌物一类。如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烃和烯烃等。另外，硫脲、硫乙酰胺、硫

7、脲嘧啶和噻吡二胺等都有致癌性。第十六页，讲稿共八十六页哦2011-10-20-12#第三节第三节 致癌作用的机理致癌作用的机理化学致癌机制可分为两类：化学致癌机制可分为两类：一是造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制；另一是对DNA以外的靶分子作用的非遗传毒性机制。第十七页，讲稿共八十六页哦一、一、DNA加合物（加合物（DNA adducts）造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制，主要与DNA发生作用，其结果是DNA加合物的形成。第十八页，讲稿共八十六页哦二、二、DNA修复与化学致癌修复与化学致癌 机体对DNA损伤相应发展了多种形式的修复机制，即有多种酶持续地监视着基因组的完整性，并十分有效

8、和精确地修复各类损伤。修复的目的是将受损的部分去掉，再补上被除去部分的空缺。第十九页，讲稿共八十六页哦DNA修复有两种后果：修复有两种后果：正确修复：正确修复：使机体内受损的DNA完全回复原有的结构和功能。错误修复：错误修复：指经修复的DNA部分仍可能在结构和功能上有缺陷。通常，经错误修复的细胞，尽管能够生存并保持了部分功能，但其代价是出现突变。第二十页，讲稿共八十六页哦三、癌症相关基因三、癌症相关基因 1癌基因癌基因 癌基因癌基因(oncogene)指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键作用。癌基因实质上是一类被激活的基

9、因，所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。第二十一页，讲稿共八十六页哦（1）生长因子：）生长因子：EGF、TGF、gp30、p75、NAF、NDF、heregulin，sis（PDGF）、hst(KS-3)、FGF-5、FGF-6、IGF-、eck（2）生长因子受体或受体同源物：）生长因子受体或受体同源物：erbB-1、erbB-2、HER-2neu、erbB-fms、ret、mas、trk、met、dbl、kit、eek、elk、eck、Ha-ras、Ki-ras、N-ras、gsp、gip C蛋白（3）膜结合或细胞浆酪氨酸蛋白激酶：）膜结合或细胞浆酪氨酸蛋白激酶：obl、BCR-a

10、bl、src、fps/fes、fgr、yes、syn、lck、sea（4）丝氨酸苏氨酸蛋白激酶：）丝氨酸苏氨酸蛋白激酶：raf/mil、pim-1、cot、mos（5）转录因子：）转录因子：c-myc、L-myc、N-myc、lyl-1、tal、scl、fos、jun、RARa/myl、erbA、evi-1、vav、gli-1、myb、rel、ski、ets第二十二页，讲稿共八十六页哦ras基因家族有基因家族有5个成员：个成员：即即H-ras-1、ras-2、K-ras-1、K-ras-2和和N-ras。其中，H-ras和K-ras最初从大鼠肉瘤病毒中鉴定出，N-ras是从人的神经母细胞瘤鉴定

11、出的。ras基因家族的特征是：基因的核苷酸序列(一级结构)相差很大，几乎完全不同，但所编码的蛋白质分子量大致相同，均为p2lras蛋白，且其氨基酸序列有85的同源性。H-c-ras和K-c-ras各自定位于两条不同的染色体上，但其中均有一个基因座位是假基因(pseudogene)。所谓假基因是指缺失了内含子而不能转录的变异基因，因此也没有蛋白质翻译产物。ras基因转录与翻译后，先在胞浆中形成分子量为22kD的蛋白质，它是P21的前体蛋白，这种前体蛋白一旦合成就被转运至细胞膜，与细胞膜结合并修饰成为成熟的p2l ras蛋白。大约24h后，p21ras被磷酸化而锚泊于细胞膜上。p2lras没有蛋白

12、激酶活性，但与鸟嘌呤核苷酸(GTP、GDP)有高度亲和力，并具有GTP酶活性，能促使苏氨酸磷酸化。故p2lras参与细胞内的信息转导。p21ras的N端第12位、59位和61位氨基酸是热点突变位置。第二十三页，讲稿共八十六页哦ras基因家族的表达有相对的组织特异性。基因家族的表达有相对的组织特异性。H-ras主要在泌尿道肿瘤如膀胱癌、肾盂癌等中表达，K-ras主要在肺癌和结肠癌中表达较高，而N-ras则主要在造血系统的恶性肿瘤表达。但最近的研究指出，表达的这种组织特异性是相当有限的，如H-ras和K-ras在胆囊癌、胰腺癌、肾母细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血病及黑色素瘤的表达也较高。而N-ras在

13、神经母细胞瘤、纤维肉瘤及横纹肌肉瘤中的表达也有一定程度增加。第二十四页，讲稿共八十六页哦2.肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 抑癌基因抑癌基因(anti-oncogene)抑癌基因是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene)。这类基因对细胞的生长、增殖和分化起负调节作用，即抑癌作用。其发现是肿瘤分子生物学及癌变机制的又一重大进展。其发现是肿瘤分子生物学及癌变机制的又一重大进展。细胞周期调控：Rb、p53 肿瘤抑制基因，又称抗癌基因，是癌细胞

14、中另一类的常见的异常基因。肿瘤抑制基因要获得转化活性，两个等位基因编码区内都需发生灭活性损伤。这些灭活性损伤包括等位基因丢失和编码区灭活性突变。第二十五页，讲稿共八十六页哦p53是人类肿瘤中分布最广泛的一种突变的肿瘤抑制基因。对p53基因的认识经历了几个阶段，即肿瘤抗原、癌基因和肿瘤抑制基因。直到直到1989年才知道其癌基因的作年才知道其癌基因的作用实际上是突变型用实际上是突变型p53基因的作用，基因的作用，而野生型而野生型p53是一种肿瘤抑制基因。是一种肿瘤抑制基因。第二十六页，讲稿共八十六页哦人p53定位于17号染色体短臂(17p13，1)，长约20kb，有11个外显子和10个内含子，转录

15、成2.5kb mRNA，编码393个氨基酸的蛋白，分子量为53kD，有5个高度保守区，即第13-19，117142，171-192，236-258，270-286。野生型野生型p53蛋白（肿瘤抑制基因）蛋白（肿瘤抑制基因）主要参与细胞周期的G1S交界处的检查点的检查机制，负责检查细胞基因组的完整性，如DNA有损伤，则p53使细胞阻滞于G1期，以使其修复，如修复失败，则p53蛋白可启动细胞发生凋亡。突变型突变型p53蛋白蛋白不仅不能抑制肿瘤发生，反而促进细胞恶性转化，抑制细胞凋亡。此外，突变型p53蛋白的半衰期远比野生型长，野生型p53蛋白的半衰期为20min，而突变型p53蛋白的半衰期为1.4

16、-7h。p53基因突变有三种类型，即完全丢失、显性负突变(dominant negative mutation)和显性正突变(dominant positive mutation)。完全丢失是指细胞内两个等位基因均丢失或失活。有时细胞内野生型与突变型p53基因共存，但由于后者的表达产物的半衰期较长，使其浓度远高于野生型p53蛋白。突变型p53蛋白与野生型p53蛋白结合并使后者失去抑癌作用，这称为显性负突变。显性正突变是指野生型p53基因变为突变型p53而获得致癌活性。临床上，Li-Fmurneni综合征是一种家族性p53基因原发缺陷症，显性遗传，细胞染色体缺失17p，患者受照射后，p53蛋白不

17、能被诱导高表达，故患者对照射易感，易并发乳腺癌、肉瘤、脑瘤及结肠癌等多种肿瘤。第二十七页，讲稿共八十六页哦3原癌基因原癌基因(proto-oncogene)指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。正常情况下它呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能。原癌基因在进化过程中高度保守，它们在细胞中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和信息传递的调控起重要作用。当发生突变、缺失、病毒整合、染色体易位、基因扩增或促长剂插入和分化功能，使细胞发生恶性转化。发生恶性转发生恶性转化的原癌基因即是癌基因。化的原癌基因即是癌基因。只有化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基因突变使之激活，转变成癌

18、基因后才会导致细胞癌变。第二十八页，讲稿共八十六页哦四、癌症的发生四、癌症的发生 激活激活原癌基因原癌基因 癌基因癌基因 癌症癌症 抑癌基因失活抑癌基因失活即：癌症的发生至少涉及即：癌症的发生至少涉及癌基因和抑癌基癌基因和抑癌基因因 两类基因的遗传学改变两类基因的遗传学改变.第二十九页，讲稿共八十六页哦癌基因和肿瘤抑制基因比较见下表，近年的研究表明，正常细胞必须通过肿瘤相关基因遗传改变的积累才能形成癌细胞，遗传改变的多样性和复杂性导致癌细胞的各种表型如自主性增殖、脱离细胞周期控制点、细胞和结构的非典型性、侵袭和转移等。表9-2 致癌过程中涉及的两组基因比较原 癌 基 因肿瘤抑制基因1.涉及细胞

19、生长和分化1.功能不清楚，但可能涉及生长和分化(负调节?)2.存在基因家族2.存在基因家族3.在癌中被活化或扩增3.在痛中被灭活或丢失4.因点突变、染色体易位或基因扩增而活化4.因染色体丢失、染色体缺失、点突变、转换、体细胞重而灭活5.几乎没有证据与遗传性癌有关5.有明显证据涉及遗传癌和非遗传癌第三十页，讲稿共八十六页哦Vogelstein等(1988)描述的人结肠癌多阶段模型，在引发和促长阶段后还有多种遗传学改变，因而，致癌的进展阶段也是相当复杂的，在进展阶段中外源化学物也可能影响肿瘤的演变。近年来的研究还发现，癌的侵袭和转移也是个复杂 的过程，由相应的基因控制，如转移基因及转移抑制基因。癌

20、基因和肿瘤抑制基因的研究为鉴定化学致癌物作用靶基因提供了基础。体内存在的癌症相关基因是癌症发生的内因，而环境致癌因素是癌症发生的外因。已经证明化学致癌物引起实验动物的癌症涉及这些癌基因的活化和肿瘤抑制基因的灭活。染色体：5q 12p 18q 17p改变：突变/丢失 突变 突变/丢失 突变/丢失基因：APC/MCC DNA K-ras DCC p53 低甲基化 其他改变正常上皮 上皮过度增殖 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌症 转移 引发 促长 进展结肠致癌作用的多阶段模型(Vogelstein等，1988)第三十一页，讲稿共八十六页哦肿瘤发病机制学说中有两大学派：肿瘤发病机制学说中有两大学派：

21、基因学说：基因学说：即癌变是由于基因的改变；基因外学说：基因外学说：即基因表达调控失常，基因本身不一定有改变。随着研究的广泛和深入，两大学派已在癌基因发病的理论中走向了统一：癌的发生是在多层次上异常所致，仅从单一方面去认识与解释都将是局限。第三十二页，讲稿共八十六页哦五、遗传毒性致癌的过程五、遗传毒性致癌的过程 目前较公认的学说是化学致癌作用至少包括3个阶段：引发阶段引发阶段(initiation)(initiation)、促长阶段促长阶段(pro-motion)(pro-motion)、进展阶段进展阶段(progression)(progression)。该学说已在动物实验模型中得到证实，而

22、在人体只能进行间接研究。第三十三页，讲稿共八十六页哦1引发阶段引发阶段 或称启动阶段或称启动阶段(initiation)为化学致癌作用的第一步骤。它通常是一相对迅速的过程，化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变，即成为突变细胞突变细胞，或称为“启动细胞启动细胞，(initiated cells)。这就是引发阶段，即化学致癌物不 可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。具有引发作用的化学物质，称为引发剂引发剂(initiator)或启动剂。第三十四页，讲稿共八十六页哦 2促长阶段促长阶段(pro-motion)（1）引发物

23、作用之后，促癌物的作用是长期、慢性，才能引起肿瘤；（2）引发物单独作用一般不会引起肿瘤，即仅有引发物是不够的；（3）只有促癌物的慢性作用而没有引发物的作用也不会引起肿瘤；（4）引发物与促长物的作用先后次序十分重要，引发必须发生在促长之前；（5）引发产生的作用是不可逆改变，促长在早期阶段的引发产生的作用是不可逆改变，促长在早期阶段的改变是可逆的。改变是可逆的。具有促长作用的化学物质，称为促促长剂长剂(promotor)。第三十五页，讲稿共八十六页哦 3进展阶段进展阶段(progression)为化学致癌作用的第三阶段，指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗

24、传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长速度、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变。关于进展机制，与引发和促长相比，了解甚少，仍有待今后研究。第三十六页，讲稿共八十六页哦引发、促长和进展三个阶段是对化学致癌过程的基本划分。通常难以清楚地界定三个阶段，为了讲述或研究的方便分为三个阶段。实际上肿瘤的发生、发展非常复杂，有许多方面还需进一步阐明。第三十七页，讲稿共八十六页哦Vogelstein等(1988)描述的人结肠癌多阶段模型，在引发和促长阶段后还有多种遗传学改变，因而，致癌的进展阶段也是相当复杂的，在进展阶段中外源化学物也可能影响肿瘤的演变。近年来的研

25、究还发近年来的研究还发现，癌的侵袭和转移也是个复杂现，癌的侵袭和转移也是个复杂 的过程，由相应的基因控制，如转移基因及转移抑制基因。的过程，由相应的基因控制，如转移基因及转移抑制基因。癌基因和肿瘤抑制基因的研究为鉴定化学致癌物作用靶基因提供了基础。体内存在的癌症癌基因和肿瘤抑制基因的研究为鉴定化学致癌物作用靶基因提供了基础。体内存在的癌症相关基因是癌症发生的内因，而环境致癌因素是癌症发生的外因。已经证明化学致癌物引相关基因是癌症发生的内因，而环境致癌因素是癌症发生的外因。已经证明化学致癌物引起实验动物的癌症涉及这些癌基因的活化和肿瘤抑制基因的灭活。起实验动物的癌症涉及这些癌基因的活化和肿瘤抑制

26、基因的灭活。染色体：5q 12p 18q 17p改变：突变/丢失 突变 突变/丢失 突变/丢失基因：APC/MCC DNA K-ras DCC p53 低甲基化 其他改变正常上皮 上皮过度增殖 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌症 转移 引发 促长 进展结肠致癌作用的多阶段模型(Vogelstein等，1988)第三十八页，讲稿共八十六页哦六、非遗传毒性致癌的过程六、非遗传毒性致癌的过程 传统上将致癌过程中致癌因素对于DNA所引起的一系列启动作用列为遗传机制，而对于DNA外靶子所起的作用称为非遗传毒性机制，或称非突变学说非突变学说，文献中亦称为渐成学说(epigenetic theory)。非遗

27、传毒性致癌机制的证据是一部分致癌物用目前已有的常用致突变试验不能检出其致突变性，常见的非遗传毒性致癌物有石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯及二恶英类TCDD等。第三十九页，讲稿共八十六页哦非遗传毒性致癌机制涉及的因素非遗传毒性致癌机制涉及的因素:关于非遗传毒性致癌机制涉及的因素很多，目前研究得比较充分的主要有：细胞间隙连接通讯(gap junction-intracellular communication，GJIC)，信号传导系统，纺锤丝系统，DNA修复系统以及基因表达调控系统等。它们在不同方面不同程度上参与了多阶段的致癌过程。虽然，对于非遗传毒性致癌机制的了解远不如对遗传毒性致癌机制，但是，

28、对于某些致癌因素，这些非遗传毒性致癌机制对于它们所诱导的致癌过程起着关键作用，是不容忽视的方面。第四十页，讲稿共八十六页哦 2011-10-25-13#第四节 致癌作用的影响因素一、联合作用一、联合作用 （）致癌性的增强）致癌性的增强除促癌剂可增强致癌作用外，还有助癌剂也有这种作用。助癌剂助癌剂是在接触致癌物之前或同时接触的情况下增强整个致癌过程。机理可能有：第四十一页，讲稿共八十六页哦 1增强致癌物的吸收；2增强遗传毒性致癌物的代谢活化或使其解毒减弱；3抑制DNA修复；4选择性增强DNA受损细胞的增殖。同时接触或先后接触两种或多种致癌物，致癌作用有时可增强，表现为相加或协同作用，被称为共致共

29、致癌作用或协同致癌作用癌作用或协同致癌作用。如二乙亚硝胺和偶氮染料都可分别诱发肝癌，同时接触则肝癌发生率相对增高。第四十二页，讲稿共八十六页哦（二）致癌性的抑制（二）致癌性的抑制 在许多动物试验中发现非致癌物与致癌物同时存在，可出现拮抗现象。多发生于非致癌物的化学结构与致癌物相似的情况下，特别是前者的剂量远较后者为高时尤易发生。如多环芳烃经部分羟化后失去致癌活性，再与原先完整的芳烃结构物质同时存在时，将抑制后者的致癌性。拮抗作用的可能机理如下：拮抗作用的可能机理如下：第四十三页，讲稿共八十六页哦拮抗作用的机理可能是：拮抗作用的机理可能是：1在靶器官中发生竞争性的取代；2活化作用酶系统酶活性发生

30、改变；3全身作用使解毒效果和受体比例发生改变。第四十四页，讲稿共八十六页哦 三、宿主因素三、宿主因素 1、物种、品系和器官特异性物种、品系和器官特异性 在人和动物，肿瘤发生常存在物种差异。此种差异与生物转化生物转化的差异有关。如豚鼠对芳香胺2-AAF有抗性，其原因是该致癌物仅能小量转化为近致癌物N-羟化衍生物，而大量转化为不致癌的7-羟化衍生物。再如2-萘胺可诱导人、犬、猴和仓鼠膀胱癌，但对小鼠仅诱发肝癌和肺癌，在大鼠和兔几乎对各器官均不能诱发肿瘤。第四十五页，讲稿共八十六页哦 2、年龄年龄 新生动物幼仔对某些致癌物比年龄较大者易感。如多环芳烃类在新生大鼠或小鼠能很快诱发肝脏肿瘤，但在初成年者

31、则不易诱发。同样，黄曲霉毒素B1可对新生小鼠诱发肝脏肿瘤，对断奶小鼠则不能诱发。第四十六页，讲稿共八十六页哦 3性别和内分泌平衡性别和内分泌平衡 流行病学调查发现某些肿瘤在某一性别发生较多,试验研究也同样证实这一现象。如2-AAF主要在雄性大鼠诱发肝癌；邻氨基偶氮甲苯对雌性小鼠比雄性更易诱发肝癌。内分泌平衡的保持极为复杂，一种激素含量的改变往往引起全面重新调节，直至达到新的平衡。对于胚胎、新生儿和性成熟前期，无论动物或人，外来化合物都可对内分泌器官的分化造成永久影响，以后由于内分泌平衡失调或组织受体反应的改变而致癌。如孕妇服如孕妇服用大量的二乙基已烯雌酚可使其女儿青春期前的阴道癌危险性增高。用

32、大量的二乙基已烯雌酚可使其女儿青春期前的阴道癌危险性增高。第四十七页，讲稿共八十六页哦第五节第五节 食品中化学物的化学致癌作用食品中化学物的化学致癌作用 癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病。在癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病。在很多国家，癌症死亡率占死因顺位的第二位，很多国家，癌症死亡率占死因顺位的第二位，甚至第一位。降低癌症的发生率和死亡率是整甚至第一位。降低癌症的发生率和死亡率是整个医学面临的重大挑战。癌症的病因很复杂，个医学面临的重大挑战。癌症的病因很复杂，有遗传因素和环境因素（化学性、物理性及生有遗传因素和环境因素（化学性、物理性及生物性因素）等。癌症的病因学和发病学研究将物性因素）

33、等。癌症的病因学和发病学研究将有助于阐明癌症的本质，并且将有助于采取适有助于阐明癌症的本质，并且将有助于采取适当的措施进行有效的预防和阻断癌症的发生。当的措施进行有效的预防和阻断癌症的发生。第四十八页，讲稿共八十六页哦化学物致癌作用的研究已有多年的历史。近几十年来，化学致癌问题引起了广泛化学物致癌作用的研究已有多年的历史。近几十年来，化学致癌问题引起了广泛的关注。国际癌症研究所在的关注。国际癌症研究所在1970年左右指出，年左右指出，8090的人类癌症和环境因的人类癌症和环境因素有关，素有关，其中主要是化学因素，约占其中主要是化学因素，约占90以上。以上。Doll和和Peto于于1981年报告

34、了归因于环境因素的癌症死亡的百分率年报告了归因于环境因素的癌症死亡的百分率(范围范围):烟草烟草30(2540)，酒精酒精3(24)，饮食饮食35(1070)，食品添加剂食品添加剂1，生殖和性行为生殖和性行为7(113)，职业职业4，污染，污染2，工业产品，工业产品1，药品和医学处置药品和医学处置1，地球物理因素地球物理因素(包括紫外线等包括紫外线等)3，感染，感染10?，未知，未知7。其中，化学因素约占其中，化学因素约占77。第四十九页，讲稿共八十六页哦化学致癌化学致癌(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤是指化学物质引起正常细胞

35、发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这种作用的化学物质称为化学致癌物的过程，具有这种作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carcinogen)。在此，。在此，“癌癌”的含义已作的含义已作了推广，包括上皮的恶性变了推广，包括上皮的恶性变(癌癌)，也包括间质的恶性变，也包括间质的恶性变(肉瘤肉瘤)及良性肿瘤。及良性肿瘤。第五十页，讲稿共八十六页哦1 蛋白质蛋白质(1)蛋白质在大部分情况下能预防癌症的发生。蛋白质在大部分情况下能预防癌症的发生。如胃癌高发地 日本和智利，近年来随着牛奶饮用量的增加，胃癌的发病率也随之下降。而我国食管癌高发区，蛋白质人均摄入量远低于正常水平，每天饮用1杯牛奶

36、补充蛋白质后，发病率明显降低。另有数据表明，经常食用适量大豆制品的人，癌症发病率会降低一半以上，经常饮用豆浆的人发病率降低70%。这是因为大豆中不仅蛋白质含量丰富，而且含有蛋白酶抑制剂，能有效抑制癌细胞的生长。此外，蛋白质能制造多种抗体，增加人体的免疫力。所以补充足量的蛋白质，可以提高身体自身的诊病能力和防御能力。(2)但摄入过量蛋白质，如摄入蛋白质增加到正常需要量的但摄入过量蛋白质，如摄入蛋白质增加到正常需要量的23倍时，肿瘤发病率明倍时，肿瘤发病率明显升高。显升高。当一个人每日摄取100克以上克以上的蛋白质时，身体中的钙、磷、铁、锌、镁就开始大量流失，而这些矿物质都与抑制癌细胞生长有关。另

37、外还有一些研究资料表明，过量摄入蛋白质还会使维生素A丧失抗癌的作用，对人体产生巨大危害。即：蛋白质摄入量过低或过高，都不利于癌症的预防。即：蛋白质摄入量过低或过高，都不利于癌症的预防。第五十一页，讲稿共八十六页哦（3）如蛋白质低于正常，对偶氮染料致癌性的易感程度增高；（4）完全缺乏蛋白质可减少某些致癌物诱发特异器官肿瘤的可能性。第五十二页，讲稿共八十六页哦2 脂肪脂肪许多化学致癌物，尤其是当靶器官为大肠或激素敏感器官如乳腺、子宫内膜和前列腺等时，在动物试验中高脂肪饲料可使致在动物试验中高脂肪饲料可使致癌作用增强。癌作用增强。第五十三页，讲稿共八十六页哦脂肪是膳食中能量密度最高的成分。脂肪是膳食

38、中能量密度最高的成分。它在膳食总能量中所占比例随工业化和城市化的进展而增大。研究表明，总脂肪水平高的膳食可能增加肺、直肠、乳腺、前列腺等部位癌的危险性；动物性脂肪和或饱和脂肪水平高的膳食可能增加肺、结肠、直肠、乳腺、子宫内膜、前列腺等部位癌的危险性。胆固醇水平高的膳食可能增加肺癌和胰腺癌的危险性。第五十四页，讲稿共八十六页哦高脂肪膳食可增加肥胖症的危险性，而肥胖会增加癌的危险性，因此高脂肪膳食是引起癌的间接危险性因素。肥胖会增加子宫内膜癌的危险性，以及肥胖很可能增加绝经女性乳腺癌和肾癌的危险性。总脂肪摄入量与其他膳食成分的摄入量有相关性。脂总脂肪摄入量与其他膳食成分的摄入量有相关性。脂肪的摄入

39、量与蔬菜和水果的摄入量可能呈负相关；而肪的摄入量与蔬菜和水果的摄入量可能呈负相关；而与肉、肉制品和奶制品存在很明显的正相关。与肉、肉制品和奶制品存在很明显的正相关。第五十五页，讲稿共八十六页哦大多数研究所涉及人群的脂肪摄入量的差别不够大，难以对摄入量极高与极低的效应进行对比。因此，如果脂肪摄入量低于总能量摄入的2025才有防癌作用，那么迄今在欧洲和北美洲已做过的研究中几乎没有一项研究能够发现这一效应，因为在其研究对象中脂肪摄入量低到如此程度的人数不够多。第五十六页，讲稿共八十六页哦关于脂肪与经济发达地区常见的癌（包括与肥胖有关的癌）的关系曾进行过广泛的研究。美国科学院在1982年报告膳食、营养

40、与健康中的结论是：膳食脂肪与癌（特别是乳腺癌和结肠癌）存在因膳食脂肪与癌（特别是乳腺癌和结肠癌）存在因果关系。该报告提出的果关系。该报告提出的6条膳食指南中有一条便是建议将总脂肪摄入量减少条膳食指南中有一条便是建议将总脂肪摄入量减少到占总能量的到占总能量的30，并附言，并附言“将总脂肪摄入量精确地定为将总脂肪摄入量精确地定为30尚无足够的尚无足够的科学依据。科学依据。但实际上，已有的科学数据表明甚至应该更进一步减少总脂肪的摄入量。”一般将总脂肪摄入量的上限定为占总能量摄入的30；而工业化国家中有时从实际出发定为占总能量摄入的35。一般建议饱和脂肪的摄入量不应超过总能量摄入的10；建议胆固醇摄入

41、量的上限为300mg/d。第五十七页，讲稿共八十六页哦3 碳水化合物人类结肠癌的发生与低渣易消化食物有关。动物试验证实麦麸、米糠和果胶能降低某些大肠致癌物的致癌性。高溶解度的碳水化合物可增加饲料中致癌物的吸收。第五十八页，讲稿共八十六页哦碳水化物是世界上大多数国家膳食中能量的主要来源。碳水化物是世界上大多数国家膳食中能量的主要来源。碳水化物包括淀粉、非淀粉多糖（NSP，膳食纤维的主要成分）和糖，这是一些化学上相似但生理效应不同的物质。现有资料一致表明：NSP纤维含量高的膳食可减少胰腺、结肠、直肠和乳腺等部位癌危险性；高淀粉的膳食可减少结肠、直肠癌的危险性；精制淀粉含量高的膳食可能增加胃癌的危险

42、性；膳食中如果食盐含量较高，蔬菜、水果及其他保护性食物少也可能使胃癌的危险性增加；此外精制糖含量高的膳食可能增加结肠、直肠癌的危险性。第五十九页，讲稿共八十六页哦关于碳水化物（淀粉、纤维或糖本身）摄入量的流行病学研究迄今还很少，而主要是研究与其有关的食物。世界卫生组织注意到复杂碳水化物含量高的膳食“似乎有利于降低多种癌的发病率”，因而建议膳食总能量的5070应来自复杂碳水化物；还推荐膳食纤维的摄入量应在1624g/d。有研究报道，蔗糖摄入量与乳腺癌死亡率呈正相关，而复杂的碳水化物则与乳腺癌死亡率呈负相关的趋势。此外研究发现蔗糖摄入量多而不同时摄入相应量的膳食纤维可增加结肠直肠癌的危险性。在用二

43、甲基苯蒽诱发大鼠乳腺癌实验中，用简单糖饲养大鼠的乳腺癌发生率显著高于用淀粉饲养的大鼠。第六十页，讲稿共八十六页哦4 矿物质与维生素矿物质与维生素许多矿物质与维生素是体内一些酶的辅酶或辅因子，缺乏可对机体的产生影响，使之对致癌物反应异常。如：核黄素核黄素对偶氮染料诱发大鼠肝癌有影响，还与口腔的肿瘤诱发过程有关。维生素维生素A摄入不足使人类易患宫颈癌或膀胱癌。维生素维生素E和其它合成抗氧化剂可减轻某些致癌物对一些靶器官诱发肿瘤。硒硒也有抗氧化作用，似乎也能降低肿瘤发生率。维生素维生素C和和E能防止亚硝胺和亚硝酰胺形成，可降低肝、呼吸道和上消化道的肿瘤形成。第六十一页，讲稿共八十六页哦（一）类胡萝卜

44、素（一）类胡萝卜素关于胡萝卜素可降低癌危险性的假说是近年才提出来的。较早年的一些研究的注意力集中于视黄醇。这是因为视黄醇在细胞分化中有作用，还因为动物实验显示大剂量视黄醇可抑制人工诱发的癌。很多证据显示类胡萝卜素可改变一些部位癌的危险性。第六十二页，讲稿共八十六页哦（二）维生素（二）维生素C有相当多的证据显示维生素C可影响一些部位癌的危险性。一项预先收集血样的前瞻性研究的结果显示，死于胃癌者的血清中维生素C的基础水平低于未患胃癌者。一项地区性相关研究曾报告，血清维生素C水平与胃癌有较弱的保护性相关。动物实验显示维生素C可抑制肿瘤的形成。胃癌的危险性降低与维生素C的摄入量较高有关，慢性萎缩性胃炎

45、者的胃液中维生素C浓度较低。维生素C含量高的膳食很可能降低胃癌的危险性。第六十三页，讲稿共八十六页哦（三）叶酸（三）叶酸有少量证据提示叶酸可能影响癌危险性。研究发现结肠癌危险性的下降与叶酸摄入量较高有关；研究还发现叶酸摄入量与直肠癌有也一定相关，结肠、直肠腺瘤的危险性与叶酸和蛋氨酸的摄入量少有关。叶酸和蛋氨酸摄入量低使结肠、直肠癌危险性的增加可以因摄入大量酒精而加重。有证据提示叶酸和蛋氨酸含量高的膳食可能有降低结肠、直肠癌危险性的作用，但证据不足。（四）视黄醇（四）视黄醇由于视黄醇在细胞分化中的作用使许多研究者对它在人类癌症中的作用产生兴趣。有大量流行病学研究分析了视黄醇摄入量与癌危险性间的相

46、关性。关于视黄醇与一些部位癌危险性间的相关性有相当不少的证据，其中以视黄醇摄入量与皮肤黑色素瘤的危险性负相关的证据最为有力。（五）维生素（五）维生素E有少量证据提示，维生素E有可能影响癌的危险性。维生素E含量高的膳食有可能降低肺癌和子宫颈癌的危险性。关于膳食维生素E可降低结肠、直肠癌危险性的证据不足，但提示摄入量高者的危险性较低。第六十四页，讲稿共八十六页哦矿物质与肿瘤矿物质与肿瘤与癌危险性关系比较密切的矿物质和微量元素，如钙、硒、碘和铁，其他矿物质和微量元素与癌危险性关系的证据均不多。研究发现甲状腺癌危险性增加与大量摄入富含碘的食物（如海产品）有关。碘含量过高的膳食有可能增加甲状腺癌的危险性

47、。钙摄入量过高可能使结肠癌和直肠癌危险性轻微地下降。高硒膳食可能预防肺癌。关于对其他部位癌影响的数据很少。高铁膳食可能增加肝癌和结肠、直肠癌的危险性。第六十五页，讲稿共八十六页哦五、其他生物活性化合物与肿瘤五、其他生物活性化合物与肿瘤谷物、蔬菜、水果、豆类及其他植物性食物除含维生素谷物、蔬菜、水果、豆类及其他植物性食物除含维生素和矿物质之外，还含有多种具有生物活性的微量成分。和矿物质之外，还含有多种具有生物活性的微量成分。这些生物活性化合物包括：葱属化合物、二硫醇硫酮、异硫氰酸盐、类萜烯化合物、异黄酮类、蛋白酶抑制物、植酸、多酚类、葡萄异硫氰酸盐和吲哚、类黄酮类、植物固醇、皂苷类和香豆素类。第

48、六十六页，讲稿共八十六页哦葱属化合物存在于葱属蔬菜中，包括洋葱、大蒜、大葱和韭菜。摄入大量葱属化合物有可能降低胃癌的危险性。第六十七页，讲稿共八十六页哦二硫醇硫酮和异硫氰酸盐、苯甲基异硫氰酸盐、苯乙基异硫氰二硫醇硫酮和异硫氰酸盐、苯甲基异硫氰酸盐、苯乙基异硫氰酸盐及萝卜硫素等均存在于十字花科蔬菜中。酸盐及萝卜硫素等均存在于十字花科蔬菜中。异硫氰酸盐也存在于其他一些蔬菜及调料中，也可人工合成。D-柠檬烯柠檬烯是研究得最多的一种类萜烯化合物，它是柑桔类水果果皮油的重要成分，常被添加到非酒精性软料、冰激凌、甜食、烘烤食品、果冻、布丁及口香糖中作为调味剂。一般认为D-柠檬烯是一种安全的食品香料。植物雌

49、激素植物雌激素类物质（包括黄酮类及木脂素类）存在于植物性食物中。谷物和豆类（包括高梁、小米，特别是大豆）均含异黄酮类化合物；其含量因收获的时间和生长地点的不同而异。第六十八页，讲稿共八十六页哦类黄酮类物质类黄酮类物质存在于水果、蔬菜、咖啡、茶、可乐及含酒精饮料中。槲皮黄酮、四羟基典酮和杨梅黄酮是广泛分布在多种蔬菜和水果中的黄酮醇类。浆果、蕃茄、薯类、蚕浆果、蕃茄、薯类、蚕豆、西蓝花、意大利南瓜及洋葱是槲皮黄豆、西蓝花、意大利南瓜及洋葱是槲皮黄酮最丰富的来源。酮最丰富的来源。萝卜、辣根，甘蓝及莴苣菜中四羟基黄酮含量较高。其他一些类黄酮类物质（柑橘黄酮、川皮苷及芸香苷）存在于柑橘类水果中。第六十九

50、页，讲稿共八十六页哦酚类化合物酚类化合物存在于新鲜蔬菜和水果中，茶和果酒中含量也较高。水果和果仁，特别是草莓、树莓、黑莓、核桃及美洲山核桃中含有高浓度的鞣花酸。蛋白酶抑制物蛋白酶抑制物广泛分布于多种植物中，谷物和豆类中含量尤其丰富。在谷物（包括大麦、小麦、麦及黑麦）中，蛋白酶抑制物质占水溶性蛋白质的510。大豆、菜豆及鹰嘴豆及其他豆类中均含有蛋白酶抑制物，并在制成罐头或加工（包括制成豆腐）后仍有残留。植酸（肌醇六磷酸）植酸（肌醇六磷酸）主要存在于谷物、坚果、种籽及豆类中。谷物和蔬菜中典型的植酸含量按干重计分别为0.12.0及0.010.1。芝麻、花生及大豆中植酸含量很高，按干重计算分别为5.4