晚期结直肠癌的治疗.ppt

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1、关于晚期结直肠癌的关于晚期结直肠癌的治疗治疗1现在学习的是第1页，共68页2 肿瘤内科医生面临的问题肿瘤内科医生面临的问题现在学习的是第2页，共68页3转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗现在学习的是第3页，共68页4五年生存30-40%可切除:10-20%不可切除:80-90%1-2%现在学习的是第4页，共68页5新辅助治疗新辅助治疗现在学习的是第5页，共68页6Nordlinger B.Annals of oncology,2009现在学习的是第6页，共68页7可切除肝转移新辅助化疗的作用可切除肝转移新辅助化疗的作用RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surge

2、ry6 cycles(3 months)N=364 patients6 cycles(3 months)Nordlinger et al.ASCO 2007 Lancet 2008现在学习的是第7页，共68页8Progression-free survival in eligible patientsHR=0.77;CI:0.60-1.00,p=0.041Periop CT28.1%36.2%+8.1%At 3 years(years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk:1251718357372281151711

3、157443215Surgery onlyNordlinger et al.ASCO 2007现在学习的是第8页，共68页9可切除可切除 不可切除不可切除?现在学习的是第9页，共68页10EORTC40983:EORTC40983:术前化疗后术前化疗后RECISTRECIST缓解率缓解率Nordlinger B,et al.ASCO 2007 Abstract LBA5现在学习的是第10页，共68页11新辅助化疗应注意新辅助化疗应注意现在学习的是第11页，共68页12可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗Nordlinger B annnals of oncology

4、 2009现在学习的是第12页，共68页13不可切除肝转移新辅助治疗的作用不可切除肝转移新辅助治疗的作用有效率有效率切除率切除率生存率生存率现在学习的是第13页，共68页14转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗现在学习的是第14页，共68页15晚期大肠癌的治疗晚期大肠癌的治疗从单药到多种选择从单药到多种选择-整体规划治疗之路整体规划治疗之路 现在学习的是第15页，共68页16晚期大肠癌的化疗晚期大肠癌的化疗现在学习的是第16页，共68页17晚期大肠癌治疗的策略晚期大肠癌治疗的策略现在学习的是第17页，共68页18整体规划整体规划 合理安排合理安排现在学习的是第18页，共68页19 规划治疗

5、的具体环节规划治疗的具体环节现在学习的是第19页，共68页20治疗方案的选择治疗方案的选择现在学习的是第20页，共68页21结直肠癌个体化治疗的问题结直肠癌个体化治疗的问题现在学习的是第21页，共68页22潜在的结肠癌疗效预测标志物潜在的结肠癌疗效预测标志物Meropol NJ,et al.ASCO 2008*FDA recognized现在学习的是第22页，共68页23不同基因型之间不同基因型之间AUC SN-38G/AUC SN-38AUC SN-38G/AUC SN-38的比较的比较 a Kruskal-Wallis检验b Mann-Whitney U检验现在学习的是第23页，共68页2

6、4结直肠癌的靶向治疗结直肠癌的靶向治疗现在学习的是第24页，共68页25CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗联合西妥昔单抗一线治疗Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.CRYSTAL现在学习的是第25页，共68页26K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗野生型亚组，西妥昔单抗联合联合FOLFIRI较较FOLFIRI显著延长显著延长PFSVan Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.HR=0.6895%CI=0.50-0.94P=0.02时间(月)无进展生存概率西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172

7、)FOLFIRI(n=176)9.98.7+1.21.00.80.60.40.20.00246810121416CRYSTAL现在学习的是第26页，共68页27K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗野生型亚组，西妥昔单抗联合联合FOLFIRI的总生存期突破的总生存期突破2年年Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.CRYSTAL1.00.80.60.40.20.0061218243036时间(月)生存概率24.921.0西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=NS+3.9现在学习

8、的是第27页，共68页28开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展1.Cunningham D,et al.NEJM 2004;351:337-345.2.Sobrero AF,et al.J Clin Oncol 2008;26:2311-2319.现在学习的是第28页，共68页29Bokemeyer C,et al.ECCO/ESMO Congress 2009;Abstract No:6079OPUS-根据根据KRAS突变状态突变状态的疗效数据（的疗效数据（2009年更新）年更新）现在

9、学习的是第29页，共68页30KRAS野生型亚组：西妥昔单抗野生型亚组：西妥昔单抗+开普拓开普拓 vs.西妥昔单抗西妥昔单抗+奥沙利铂奥沙利铂联合同一个靶向药物，不同化疗的联合同一个靶向药物，不同化疗的OS获益不同获益不同1.奥沙利铂+西妥昔单抗(KRAS野生型)2.开普拓+西妥昔单抗(KRAS野生型)1.Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.2.Koehne,et al.Annals of oncology.2010,134-1393.Bokemeyer C,et al.2010 ASCO Abstract 3506.奥沙利铂无OS获益开普拓有OS获

10、益现在学习的是第30页，共68页31西妥昔单抗西妥昔单抗+开普拓开普拓 vs.西妥昔单抗西妥昔单抗+奥沙利铂：全组奥沙利铂：全组(ITT)联合同一个靶向药物，不同化疗联合同一个靶向药物，不同化疗PFS/RR获益不同获益不同*连续；*间歇1.Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.2.Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;27:663-671.3.Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.1.奥沙利铂+西妥昔单抗(全组)2.开普拓+西妥昔单抗(全组)奥沙利铂无获益开普拓有获益现在

11、学习的是第31页，共68页32FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗联合靶向药物一线治疗mCRC的临床研究结果的临床研究结果(OS)现在学习的是第32页，共68页331.Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010;2.Maughan,et al.ASCO 20103.Tveit,et al.ESMO 2010;4.Douillard,et al.JCO 2010EGFR抑制剂联合不同化疗方案抑制剂联合不同化疗方案用于用于KRAS野生型野生型mCRC患者结果不一致患者结果不一致现在学习的是第33页，共68页34 C225C225耐药机制的探讨耐药机制的探讨Fan Z,e

12、t al.Cancer Res 2007,67:8240l 结直肠癌对C225的耐药，是通 过对EGFR的抑制，启动 Src 激 酶介导的信号通路，绕过了细 胞生长、存活对EGFR 的依赖。现在学习的是第34页，共68页35奥沙利铂对奥沙利铂对Src的激活作用的激活作用Kopetz S,et al.Cancer Res 2009现在学习的是第35页，共68页36KRAS G13D突变对接受一线化疗突变对接受一线化疗联合或不联合西妥昔单抗的转移性联合或不联合西妥昔单抗的转移性结直肠癌患者的影响：汇总分析结直肠癌患者的影响：汇总分析现在学习的是第36页，共68页37所有所有KRAS突变都一样吗？突

13、变都一样吗？现在学习的是第37页，共68页38化疗难治性化疗难治性mCRC中中KRAS突变的不同效应突变的不同效应0.11.010.0西妥昔单抗更好无西妥昔单抗更好现在学习的是第38页，共68页39汇总分析：患者基线人口学与疾病特征汇总分析：患者基线人口学与疾病特征现在学习的是第39页，共68页40汇总分析：汇总分析：KRAS突变状态与疗效突变状态与疗效(化疗组化疗组)PFS：KRAS G13D vs.其他突变 HR=1.54，P=0.0847 OS：KRAS G13D vs.其他突变 HR=1.39，P=0.0988现在学习的是第40页，共68页41KRAS突变状态与疗效突变状态与疗效(CR

14、YSTAL/OPUS)现在学习的是第41页，共68页42KRAS突变状态和治疗效应：突变状态和治疗效应：PFS治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P=0.0001KRAS G13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似0.10.5 1.0 2.0+西妥昔单抗更好现在学习的是第42页，共68页43KRAS突变状态和治疗效应：缓解率突变状态和治疗效应：缓解率治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P0.0001KRAS G13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似0.10.51.010.020.0+西妥昔单抗更好现在学习的是第43页，共68页44结结 论论现在学习的是第4

15、4页，共68页45抗抗EGFR抗体治疗抗体治疗mCRC的预测生物标记物的预测生物标记物EGFR突变型KRAS79%18%3%40%5-10%密码子 13密码子12密码子61、146、其他其他突变BRAFPTEN LOENRAS MTPIK3CA ex 20突变抗EGFR抗体野生型KRAS现在学习的是第45页，共68页46生物标志物预测西妥昔单抗疗效的影响生物标志物预测西妥昔单抗疗效的影响每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测KRAS突变率：41.2%PIK ex.20检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中PIK ex.20突变率：3.1%BRAF检测KRAS野生型中BRAF突

16、变率：7.2%NRAS检测KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%De Roock W,et,al.Lancet Oncology 2010;11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率现在学习的是第46页，共68页47一线治疗的选择一线治疗的选择？贝伐单抗联合化疗西妥昔单抗联合化疗 VS.现在学习的是第47页，共68页48比较比较FOLFIR

17、I联合西妥昔单抗与联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗一线治疗联合贝伐单抗一线治疗mCRC：德国德国AIO KRK-0306研究中研究中KRAS突变患者的分析突变患者的分析 FOLFIRI=伊立替康 180 mg/m2 iv，30-90 min D1；叶酸 400 mg/m2 iv，120 min D1；5-FU 400 mg/m2 iv 推注 D1 或 2400 mg/m2 iv，46 h D1-2；q2w 组A：西妥昔单抗初始计量：400 mg/m2 iv,120min；随后：250 mg/m2 iv,60min 每周 组B：贝伐单抗5 mg/kg iv，30-90min D1 q2

18、w转移性结直肠癌FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐单抗R次要终点：-无进展生存-疾病控制率(CR+PR+SD)-耐受性与3/4级毒性主要终点：客观缓解率(ORR)现在学习的是第48页，共68页49基线患者人口学与疾病特征基线患者人口学与疾病特征(1)现在学习的是第49页，共68页50基线患者人口学与疾病特征基线患者人口学与疾病特征(2)现在学习的是第50页，共68页51治疗经过治疗经过现在学习的是第51页，共68页52肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况(PP)现在学习的是第52页，共68页53肿瘤缓解情况与肿瘤缓解情况与KRAS突变类型突变类型(PP)现在学习的是第53页，共68页54PFS

19、1.00.80.60.40.20.006121824303642时间(月)PFS概率FOLFIRIP=0.86HR=1.0中位：7.5个月中位：8.9个月西妥昔单抗(n=50)贝伐单抗(n=46)现在学习的是第54页，共68页55OS研究结论：对于KRAS突变肿瘤，FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗的疗效与生存期无差异1.00.80.60.40.20.0012243648时间(月)OS概率FOLFIRI西妥昔单抗(n=50)贝伐单抗(n=46)P=0.55HR=0.86中位：22.7个月中位：18.7个月现在学习的是第55页，共68页56VEGF和和VEGF受体表达受体表

20、达 MAX研究结果研究结果贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测现在学习的是第56页，共68页57研究背景研究背景现在学习的是第57页，共68页58研究背景研究背景现在学习的是第58页，共68页59结 果现在学习的是第59页，共68页60分子靶向治疗的问题分子靶向治疗的问题现在学习的是第60页，共68页61最佳方案最佳时机最佳结果最佳方案最佳时机最佳结果现在学习的是第61页，共68页62基因组学纪元即将到来基因组学纪元即将到来 现在学习的是第62页，共68页63现在学习的是第63页，共68页64现在学习的是第64页，共68页65现在的新药临床研究的设计现在的新药临床研究的设计现在学习的是第65页，共68页66面对基因组学纪元到来的挑战面对基因组学纪元到来的挑战现在学习的是第66页，共68页67现在学习的是第67页，共68页感谢大家观看现在学习的是第68页，共68页