问荆合剂治疗湿热痹阻证类风湿性关节炎的临床研究_类风湿性关节炎 热痹.docx

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1、问荆合剂治疗湿热痹阻证类风湿性关节炎的临床研究_类风湿性关节炎 热痹 (广州中医药高校第一附属医院，广东广州510405) 摘要：目的：以类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)自身免疫炎症为切入点，探讨中药复方一问荆合剂对湿熟痹阻证RA的临床疗效及其作用机制。方法：临床探讨采纳随机比照探讨的方法，将60例RA患者随机分为试验组(问荆合剂、甲氨碟呤和双氯灭痛)和比照组(甲氨礤呤和双氯灭痛)，视察其治疗前后生物化学、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素10(IL10)、症状体征、中医证候学等多种指标的改变。系统评价问荆合剂对RA的临床疗效。结果：在临床探讨中，试验组的总有效

2、率为80，比照组的总有效率为16.67，两组疗效经统计学处理，差异有显著性(P0.01)；两组血清TNF(P0.05)和IL10(P0.05)的治疗前后差值比较，有显著性差异；CRP组内治疗前后各自比较(P0.01)有显著性差异，组间治疗前后差值比较(P0.05)，没有显著性差异；ESR、RF的纽内治疗前后比较有显著差异性(P0.01)，组间治疗前后比较有显著差异性(P0.05)；晨僵时间、关节难受数、手握力、肿胀关节数及关节功能评分治疗前后组内各自比较均有显著性差异(P0.01)；关节功能评分组间差值比较无显著性差异(P0.05)，余组间治疗前后差值比较均有显著性差异(P0.01)；中医证候

3、指标在组内治疗前后各自比较有显著差异性(P0.01)，组间治疗前后差值比较均亦有显著性差异(P0.01)。结论：问荆合剂对湿热痹阻RA具有显著疗效，临床应用平安牢靠。对与RA相关细胞因子TNF有明显下调作用即下调了前炎性因子TNF水平，上调了抑炎因子IL10的水平。由此认为问荆合荆对TNF和IL10的调控作用是其治疗RA的作用机制之一。 关键词：类风湿性关节炎；肿瘤坏死因子；白细胞介素10；湿热痹阻；问荆合剂 中图分类号：R593.22文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2007)05-0958-05 1临床资料 1.1一般资料60例均为2004月2月-2005年2月在光华医院类风湿

4、专科门诊诊治的湿热痹阻型类风湿患者，随机分为两组：治疗组30例，男5例，女25例，年龄最小31岁，最大76岁，平均(5310)岁，病程最短3个月，最长10年，平均(3.52.7)年；比照组30例，男5例，女25例，年龄最小24岁，最大67岁，平均(5111)岁，病程最短3个月，最长20年，平均(4.13.9)年。 1.2西医诊断标准1987年美国风湿病学会ARA类风湿性关节炎诊断标准：a晨僵至少1h，持续至少6周。b.3个或3个以上关节肿，持续至少6周。c.腕、掌指关节或近端指间关节肿，持续至少6周。d.对称性关节肿，持续至少6周。e.手X线的变更。f.皮下结节。g.类风湿因子阳性，滴定度1:

5、32。以上7条具备4条或4条以上者即可确诊为RA。关节功能分级标准：级：日常活动不受限。级：有中等强度的关节活动受限，但能满意日常活动须要。级：关节活动有明显的活动受限，患者不能从事大多数职业或不能很好地照料自己。级：丢失活动实力或被迫卧床或只能坐在轮椅上。X线分期：期：正常或关节端骨质疏松。期：关节端骨质疏松，偶有关节软骨下囊样破坏或骨侵蚀变更。期：明显的关节软骨下囊性破坏，关节间隙狭窄，关节脱位畸形。期：除、期变更外，并有纤维性或骨性强直。 1.3中医证候诊断标准湿热痹阻证：主症：关节肿痛而热，发热，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形。次症：口渴，汗出，小便黄，大便干。舌脉：舌质红，苔黄厚、腻，

6、脉滑数或弦滑。 1.4纳入标准符合西医诊断标准。符合中医证候诊断标准。年龄在1870岁之间。接受非甾体类抗炎药和激素治疗的病人，进入试验前剂量稳定至少30天以上。接受其他病情改善药的病人必需中断用药30天以上者。 1.5解除标准不符合上述纳入标准者。晚期患者，关节严峻畸形，关节功能级者。重叠系统性红斑狼疮、干燥综合征、严峻的膝骨关节炎等其他风湿病者。合并心、脑、肝、肾、肺和造血系统等严峻疾病或活动性溃疡病者。妊娠或哺乳期妇女、精神病患者。 2方法 2.1分组60例患者按1:1随机安排。 2.2治疗方法药物：问荆合剂，规格：100mL/瓶，由上海市光华医院生产；甲氨蝶呤片，规格：2.5mg/片；

7、双氯灭痛片，规格：25mg/片。试验组：问荆合剂15mL，每日3次；甲氨蝶呤7.5rag，每周1次；双氯灭痛片，25mg，每日3次。比照组：甲氨蝶呤，7.5mg，每周1次；双氯灭痛片，25mg，每日3次。两组疗程均为3个月。 2.3统计分析计量资料的组间及治疗前后比较用f检验。率的比较用x2检验，结果均用(xs)表示。 2.4指标检测方法ELISA。 3结果与分析 3.1疗效判定临床症状评分标准：对关节局部症状予以分级记录：关节展僵时间、关节难受指数、关节肿胀指数、握力。评分标准如下：晨僵时间：以分钟计算。关节难受数：按每个病人的全部难受关节数计算。关节肿胀数：按每个病人的全部肿胀关节计数。关

8、节整体功能积分：0分：无关节功能障碍；1分：轻度的功能障碍，虽有1个或多关节的功能受限，但可从事正常活动。2分：中度关节功能障碍，关节功能明显受限，生活尚能自理，但不能从事一般的活动。3分：重度关节功能障碍，卧床或坐轮椅，生活不能自理。握力：将血压计袖带折叠2次并将它塞在适合的布袋内，检查前首先将袖带充气压30mmHg，然后患者用左右手握压3次，记录所述数值，得出平均值。中医证候评分标准：在治疗前后分别记录病人的关节红肿、恶风发热、有汗不解、心烦口渴、便干尿赤。舌红，舌苔黄或腻，脉滑数等状况，有为1分，无为0分。试验室指标：血沉、C反应蛋白、类风湿因子、TNF和IL-10。按各项常规标准计算。

9、总体疗效评定标准：显效：视察指标治疗后积分总和比治疗前积分总和下降70；有效：视察指标治疗后积分总和比治疗前积分总和下降5070；改善：视察指标治疗后积分总和比治疗前积分总和下降3050：无效：视察指标治疗后积分总和比治疗前积分总和下降 3.4治疗前后CRP ESR RF的改变比较CRP组内治疗前后各自比较(P0.01)，有显著性差异，组间治疗前后差值比较(P0.05)，没有显著性差异；ESR和RF组内治疗前后各自比较(P0.01)，有显著性差异；组问治疗前后各自比较(P0.01)，亦有显著性差异。说明试验组除CRP外检验指标改善优于比照组。 3.5治疗前后各功能评分改变晨僵时间、关节难受数、

10、手握力、肿胀关节数及关节功能评分组内各自比较均为(P0.01)，有显著性差异；关节功能评分组间差值比较(P0.05)，元显著性差异，余组间差值比较均为(P0.01)。说明两组关节功能评分治疗前后无显著性差异，其它指标在治疗后都有改善，而且试验组优于比照组。 3.6治疗前后中医症候的改变组内治疗前后各自比较(P0.01)，有显著性差异；组间治疗前后差值比较(P0.01)，亦有显著性差异。说明两组对中医症候的改善作用明显，而且试验组明显优于比照组。 3.7不良反应严密视察并具体记录服药期间和服药后可能发生的各种不良反应。治疗组患者在整个疗程中均发觉腹泻2例，比照组2例出现白细胞下降，肝功能异样3例

11、，口腔溃疡1例，全部患者无1例失访。 4探讨 4.1现代医学对RA发病机理的探讨 现代医学对类风湿性关节炎的相识的演化是从最初的类风湿因子和免疫复合物学说、T细胞在类风湿性关节炎中的作用渐渐发展到细胞因子网络学说。对这一演化过程的简洁回顾可以让我们醒悟地相识到目前应面对的问题。 免疫复合体学说：从Waaler在1939首次发觉类风湿因子RF；Rose 1948发觉RF聚集绵羊红细胞；Kunnel证明RF是结合在免疫球蛋白FC段上的抗体；到Zvaifler在1973揭示RF是免疫复合体介导的疾病RA的启动因子。免疫复合物理论可以说明RA许多急性期表现，但该假说尚不足以说明RA的特异性临床表现。

12、T细胞在RA中的作用：尽管免疫复合物理论可以说明RA许多急性期表现，但明显的关节内浸润证明了T细胞是关键的因素之一。探讨发觉了(HLA)DR基因，且该基因存在于MHC中并参加抗原提呈，与RA亲密相关。认定T细胞参加病因和病理过程是突破性的理念。一些关节炎的动物模型用来探讨滑膜炎的机制，如胶原或佐剂诱导的关节炎，是T细胞依靠型的，为前临床和临床探讨供应了联系。 用细胞因子网络说明疾病的迁延性：80年头末，随着分子技术的新进展人们可以检测滑膜和关节液内的各种细胞因子，如此就可以有机会证明T细胞在RA中的驱动作用。在RA中TNF主要产生于RA滑膜中的滑膜巨噬细胞并刺激纤维母细胞增殖及淋巴细胞的活性。

13、TNF和其它炎性细胞因子的生成又募集其它炎性细胞依次释放细胞因子进而放大免疫反应。TNF抑制剂的出现说明白RA转录探讨的胜利，基于细胞因子网络的特点，作为自体刺激因素的TNF在滑膜中可以影响其它细胞因子。TNF抑制剂可以减缓或阻挡RA骨和软骨的进行性损害。这可能与其抑制破骨细胞的作用有关。 TNF在正常人血清中约(45ng/mL或02U/mL)，滑液中为35pg/mL，而在RA病人外周血中其水平明显上升。(RA病人血清中为4.3330pg/mL；滑液中为120137pg/mL)。 尽管病因学探讨了支原体、EpsteinBarr病毒、细小病毒、风疹等等，但均被证明与RA无关。RA与一系列的自身免

14、疫反应有关，但尚不清晰该反应是原发的还是继发的。RA有明显的遗传成分，所谓的HLADR4/DRl抗原确定簇尽管在比照组中出现率超过40，但在RA病人中高达90。其病程早期表现为滑膜细胞增生和内皮细胞活化，进一步发展为无法限制的炎症和继发的软骨和骨损害。遗传因素和免疫系统异样易导致疾病的发生。 在RA关节滑液中存在多种细胞因子、酶、黏附分子，这些分子相互作用，形成调整RA病理生理过程的细胞因子网络，其中的任何一个环节都可能对RA的病理过程产生重要影响，也是RA潜在的有效治疗靶点。 4.2中医对RA的相识及治疗特点 病名探微：RA在中医学中属于痹证范畴。中医治疗类风湿性关节炎具有系统的理论和丰富的

15、临床阅历。在素问痹论篇的基础上，金匮要略中风历节病脉证并治第五谓：“诸肢节难受，身体赢，脚肿如脱，头眩短气，温温欲吐，桂枝芍药知母汤主之”，“病历节，不行屈伸，难受，乌头汤主之”。以“历节病”名之，其病以“历节痛，不行屈伸”，“其痛如掣”，“诸肢节难受，身体尴赢，脚肿如脱”为临床特征。病在肝肾，与风寒湿合而为邪，伤及血脉，水湿侵淫筋骨关节所致。桂枝芍药知母汤和乌头汤，迄今仍被广泛用于治疗类风湿性关节炎。内经、金匮以降，历代医家代有发展，为防治类风湿性关节炎积累了珍贵的阅历。中医文献中，“历节病”、“白虎历节：的称谓好像更符合RA的临床特点，就RA的缠绵难愈而言，称其为“顽痹”更贴切一些。病因病

16、机：中医学认为类风湿性关节炎与肝肾亏虚，风寒湿邪侵袭，痰浊瘀血阻闭经络有关。素问痹论篇曰：“故痹者也，风寒湿杂至，犯其经络之阴，合而为痹。痹者闭也，三气杂至，壅闭经络，血气不行，故名为痹。”轻者肿痛，重者尻以代踵，脊以代头。类证治裁痹论云：“诸痹，良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪气所阻，不能宣行，因而流滞，气血凝滞，久而成痹。”总之，RA的病邪主要有风、寒、湿、热之异，以及痰浊、瘀血之别。病机特点在于本虚标实，本虚者多以先天禀赋不足，后天失养，或年迈体衰而致肝肾亏虚；标实者多为感受风、寒、湿、热邪，阻滞经络，病久则气血瘀阻，湿郁化热成痰，痹阻经络关节，关节经络失充，关节筋骨失养

17、，而致关节肿大、难受，关节屈伸不利，日久则关节废萎失用。由于久病必瘀，久寒化热，因此阴虚瘀热是RA的病理转归特点，河间学派“六气皆能化火”、“阳常有余阴常不足”的论点对RA的辨证治疗亦有重要的指导意义。RA的辨证规律证候类型：迄今临床上RA的辨证分型许多，虽然尚无统一的辨证分型标准，但归纳起来主要有湿热痹阻证、寒湿痹阻证、肾阳不足证、肝肾阴虚证、瘀血痹阻证、痰瘀阻滞等证型。按RA的详细特点又可分为急性发作期(湿热痹阻、寒湿痹阻等)和缓解期(正气亏虚、气血亏虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚等)。 4.3问荆合剂的组方立法依据问荆合剂为上海光华中西医结合医院临床常用有效方剂，主要由白毛藤、蒲公英、菝契、两面

18、针、木贼草等组成。其中，白毛藤又名寻骨风，为茄科植物白英的全草。首见于百草镜，味甘苦，性寒，人肝、胆、肾。具有清热利湿、解毒消肿、抗癌之功。临床上用于治疗湿性黄疸，胆囊炎，胆石症，风湿性关节痛，湿热带下，痈肿瘰疬等。故是方用此以为君药。 菝契首见于别录。味甘酸，性平，归肝、肾经，具有祛风利湿、解毒消痈之功。主要用于治疗风湿痹痛、淋浊、带下等。蒲公英为菊花科植物蒲公英的全草，首见于，味苦甘，性寒，人肝、胃经。具有清热解毒、消痈散结之功，为清热解毒之要药，长于治疗痈肿疔疮，掀肿难受。与菝契相伍，共为臣药。 两面针首见于。昧甘苦，微温。具有祛风通络、胜湿止痛、消肿解毒之功。主要用于治疗风寒湿痹，筋骨

19、难受诸疾。因其“祛风活络，散瘀止痛，解毒消肿”(湖南药物志)，“主风寒湿痹，历节疼，除四肢厥气，膝痛。”(本经)入方中以为协助之用。 木贼始载于嘉佑本草。味甘，微苦，性平。入肺、肝、胆经。长于疏风散热，明目退翳，止血。因其“去风湿。散火邪”(本草正)，“解毒利尿，主治筋骨。”(湖南药物志)，“含有疏风，泄化湿热，升散郁火诸义”(本草正义)而同两面针共为协助之药，以增加白毛藤、蒲公英、菝契之功效。如是，白毛藤、蒲公英、菝契、两面针、木贼与诸药合之，共奏清热化湿、祛痰活血、通经定痛之功，则湿热之邪得清，经络瘀阻得通，历节之红、肿、热、痛自止。 4.4现代药理探讨 白毛藤茎含有甾体糖苷，其提取物甾体

20、皂苷具有抗肿瘤作用。蒲公英全草含蒲公英甾醇、胆碱、菊糖合果胶等。具有抗病原微生物、抗胃溃疡、抗肿瘤等作用。另外具有广谱抑菌、利胆保肝、抗内毒素、健胃和免疫促进等作用。菝契含菝契素、异黄杞苷、薯蓣皂苷元等。具有抗炎、抗肿瘤、抗菌作用。木贼具有降压、降脂、冷静、抗惊厥、抗病毒、抑制血小板聚集等作用。对本方主要药物得现代中药化学合中成药药理探讨，虽无干脆作用于RA的报道，但从其抗炎、镇痛等作用看，似可间接说明其治疗湿热痹阻证RA的机理。 4.5 MTX本身对RA的治疗作用MTX不仅有很强的抗炎作用且有很强的免疫抑制作用，是目前国内外治疗类风湿关节炎的首选药物之一，其不良反应主要有腹泻、肝酶上升、白细

21、胞下降等，影响患者长期服用。据文献报道，MTX亦可以减轻对软骨的破坏。已有探讨表明MTX对可以削减RA病人滑膜组织中细胞浸润，主要是巨噬细胞和T细胞。MTX亦可以导致血清和关节滑膜液中TNF含量的下降。 4.6问荆合剂对湿热痹阻RA的临床疗效及其机制探讨 问荆合剂对湿热痹阻RA的临床疗效：本文探讨资料表明：问荆合剂加小剂量MTX的试验组的治疗总有效率为80，单纯西药治疗的比照组为16.67，试验组明显优于比照组，提示问荆合剂与甲氨蝶呤联合用药优于单纯西药治疗。两组在治疗后血清TNF明显上升而IL10明显降低，两组间治疗前后差值比较，有显著性差异。说明两组对上述两种细胞因子指标都有调控作用，而且

22、试验组明显优于比照组。从ESR、RF等试验室指标来看，两组内治疗前后各组比较(P0.01)，有显著性差异；组间治疗前后差值比较(p0.01)，有显著性差异。说明试验组的上述两种指标改善优于比照组。晨僵时间、关节难受数、手握力、肿胀关节数及关节功能评分治疗前后组内各组比较均为(P0.01)，有显著性差异；关节功能评分组间差值比较(P0.05)，元显著性差异，余组间差值比较均为(P0.01)。说明两组关节功能评分治疗前后无显著性差异，其它指标两组在治疗后都有改善，而且试验组明显优于比照组。问荆合剂对湿热痹阻RA的作用机制：本项探讨的临床视察结果表明：问荆合剂加小剂量MTX能显著地下调血清TNF的水

23、平，上调IL一10的水平，与单纯西药组比，差异有显著性(PO01)。提示问荆合剂加小剂量MTX对TNF的下调作用优于比照组，所以认为问荆合剂通过调控TNF俚的作用而取得了显著的疗效。 中药方剂是为辨证论治而设，其靶点是“证候”。证是疾病病理过程的特定时空概念，可能包括了病理过程中某个或某些环节。因此，中药方剂的作用可能干预了病理过程的某个或某些环节。基于现代对类风湿性关节炎病理的相识，本项探讨通过对湿热痹阻证RA病人治疗前后血清中TNF(类风关病理中的始动促炎细胞因子)的改变的观测和对比，证明了问荆合剂正是干预并下调了促炎因子TNF水平，上调了抑炎因子IL10的水平，调整了类风关的免疫炎症环节

24、，这可能是问荆合剂治疗类风湿性关节炎的的作用机制之一。 综上所述，说明问荆合剂能显著地下调湿热痹阻证RA大鼠模型血清TNF水平，而上调其血清IL10水平，对湿热痹阻证RA大鼠血清TNF和IL10具有诃控作用。目前RA探讨的热点不外自身免疫炎症、关节软骨降解和组织修复(干细胞)几个方面。鉴于中医药治疗自身免疫性疾病的一大优势就在于中医药的免疫调整作用，因此本项探讨在中医学理论指导下，依据中医学的RA病机学说，虚、湿、热、痰、瘀立论，从RA的自身免疫炎症学说为切人点，通过临床和试验探讨对治疗前后血清TNF水平改变的视察及总体疗效评价探讨了问荆合剂对湿热痹阻证RA的临床疗效及其作用机制，为中医药治疗

25、RA的治则探讨和试验探讨供应临床资料。由于类风关的致病机制极其困难，治疗不应是单方面的。通过对风湿热痹型类风关的辨治，中药所显示的作用机制是多环节的、多途径的，弥补了一线的非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)或二线的病情缓解药(DMARDs)的不足，而更具有免疫调整作用，故中西药治疗可增加疗效。 5结论 本项探讨在中医学理论指导下，以病证结合的病人和动物模型为探讨对象，以RA自身免疫炎症学说为切入点，胜利地视察了问荆合剂对湿热痹阻证RA的临床疗效及其作用机制。为此，笔者得出如下结论：问荆合剂加小剂量MTX对湿热痹阻证RA病人具有显著疗效，未发觉不良反应，平安牢靠。问荆合剂对湿热痹阻证RA血清TNF和IL10水平具有显著的调控作用，下调临床病人血清TNF的水平，上调IL10水平。问荆合剂对湿热痹阻证RA的前炎性因子(TNF)和抑炎因子(IL10)的调控是其临床疗效机制之一。问荆合剂可以认为是临床治疗湿热痹阻证RA的有效方剂，值得进一步系统探讨和推广应用。 注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。