抗肿瘤药 (2).ppt

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1、关于抗肿瘤药关于抗肿瘤药(2)现在学习的是第1页，共88页恶性肿瘤恶性肿瘤n恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。管疾病。现在学习的是第2页，共88页一抗肿瘤药的分类一抗肿瘤药的分类n一）直接作用于一）直接作用于DNA，破坏其结构和功能，破坏其结构和功能的药物；的药物；n二）二）.干扰干扰DNA合成的药物；合成的药物；n三）抗有丝分裂药物；三）抗有丝分裂药物；n四）基于肿瘤生物学机制的药物四）基于肿

2、瘤生物学机制的药物现在学习的是第3页，共88页二二.抗肿瘤药的作用原理抗肿瘤药的作用原理n针对肿瘤细胞生长快的特点，作用于细胞进针对肿瘤细胞生长快的特点，作用于细胞进行分裂的过程行分裂的过程n选择性差，骨髓抑制，胃肠道反应，免疫抑选择性差，骨髓抑制，胃肠道反应，免疫抑制制现在学习的是第4页，共88页 第一节 直接作用于DNA的药物Agents directly acting on DNA 现在学习的是第5页，共88页 一一.生物烷化剂生物烷化剂n药物在体内药物在体内能形成碳正离子能形成碳正离子或其他具有活泼或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的与肿瘤细胞

3、的生物大分子（，酶）中富电生物大分子（，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡n副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等现在学习的是第6页，共88页 药物的分类与特点药物的分类与特点n1氮芥类氮芥类n2.乙撑亚胺类乙撑亚胺类n3.磺酸酯及卤代多元醇类磺酸酯及卤代多元醇类n4.亚硝基脲类亚硝基脲类现在学习的是第7页，共88页1氮芥类氮芥类n结构通式结构通式烷化剂部分双-氯乙胺载体部分NRCICI

4、现在学习的是第8页，共88页脂肪氮芥作用机制NH3CCICICI-NH3CCIXNH3CCIXCI-NH3CXYNH3CYX快慢快慢现在学习的是第9页，共88页芳香氮芥的作用机制ArNCICIArNCICI-XArNCIXArNXCI-YArNXY慢快慢快现在学习的是第10页，共88页氮甲氮甲Formylmerphan(+/-)-N-甲酰基-对-双(-氯乙基)-氨基苯丙氨酸NCICIHOOHNHHO现在学习的是第11页，共88页氮甲的理化性质氮甲的理化性质n白色或淡黄色结晶；白色或淡黄色结晶；mp.150-155。Cn水不溶，略溶于乙醇和丙酮；水不溶，略溶于乙醇和丙酮；NCICIHOOHNHH

5、O现在学习的是第12页，共88页NCICIHOOHNHHO氮甲的稳定性氮甲的稳定性现在学习的是第13页，共88页氮甲的临床用途氮甲的临床用途n精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效明显，对恶性淋巴癌有效；明显，对恶性淋巴癌有效；n有轻度恶心，骨髓抑制；有轻度恶心，骨髓抑制；NCICIHOOHNHHO现在学习的是第14页，共88页环磷酰胺环磷酰胺CyclophosphamideN,N-双-(-氯乙基)-N-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物NPCICIOHNOH2O现在学习的是第15页，共88页环磷酰胺的理化性质环磷酰胺的理化性质n含一个结晶水是白色结晶，无水后液化；含一个结晶

6、水是白色结晶，无水后液化；n在乙醇中易溶，水和丙酮中溶解但不大；在乙醇中易溶，水和丙酮中溶解但不大；现在学习的是第16页，共88页环磷酰胺的潜效化环磷酰胺的潜效化NClH2CH2CClH2CH2CPOHNO肝 脏NClH2CH2CClH2CH2CPOHNOOH环 磷 酰 胺4-羟 基 环 磷 酰 胺正 常 组 织酶NClH2CH2CClH2CH2CPOHNOONClH2CH2CClH2CH2CPONH2OOH酶 基 代 谢 物4-酮 基 环 磷 酰 胺正 常 组 织酶NClH2CH2CClH2CH2CPONH2OOOHNClH2CH2CClH2CH2CPONH2O羟 基 代 谢 物磷 酰 氮

7、芥CH2=CHCHO丙 烯 醛现在学习的是第17页，共88页环磷酰胺的临床用途环磷酰胺的临床用途n抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效癌、鼻咽癌也有效；n膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关；现在学习的是第18页，共88页环磷酰胺的合成环磷酰胺的合成NPCICIONOHHNOHOHPOCI3PyNPCICICICIOH2NCH2CH2CH2OHH2OAcetoneNPCICIONO

8、HH2O现在学习的是第19页，共88页2 乙撑亚胺类乙撑亚胺类n替派替派Tepan治疗白血病治疗白血病PNNNO现在学习的是第20页，共88页噻替派噻替派ThiotepaPNNNO现在学习的是第21页，共88页Thiotepa的理化性质的理化性质n无嗅的白色结晶，易溶于水和乙醇。无嗅的白色结晶，易溶于水和乙醇。mp.52-57n稳定性：酸不稳定，胃肠道吸收差稳定性：酸不稳定，胃肠道吸收差,须静脉给须静脉给药；药；PNNNO现在学习的是第22页，共88页Thiotepa的代谢的代谢n替派的前药替派的前药PNNNSPNNNOP450现在学习的是第23页，共88页Thiotepa的临床用途的临床用途

9、n治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等；治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等；n恶心和呕吐恶心和呕吐;骨髓抑制，月经异常，精子发生骨髓抑制，月经异常，精子发生受干扰；受干扰；现在学习的是第24页，共88页3.甲磺酸酯类 n白消安白消安Busulfan，马利，马利兰兰1,4-丁二醇二甲磺酸酯SOOOOSOO现在学习的是第25页，共88页白消安的理化性质白消安的理化性质n白色结晶，白色结晶，MP.114-118。Cn溶于丙酮，微溶于水和乙醇；溶于丙酮，微溶于水和乙醇；SOOOOSOO现在学习的是第26页，共88页白消安的稳定性白消安的稳定性SOOOOSOOHOOHNaOH-H2OO现在学习的是第27页，共88页白

10、消安的作用机理白消安的作用机理n甲磺酸酯是好的离去基团，易于生成碳甲磺酸酯是好的离去基团，易于生成碳正离子，与生物大分子（鸟嘌呤核苷酸正离子，与生物大分子（鸟嘌呤核苷酸N7与半胱氨酸）发生亲核取代反应与半胱氨酸）发生亲核取代反应SOHOOHNNNNOH2NOSO2CH3DNAH3CO2SOOSO2CH3DNAHNNNNOH2NDNANNNNHONH2DNA白消安3-羟基四氢噻吩-1,1-二氧化物现在学习的是第28页，共88页白消安临床用途白消安临床用途n临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性血小板增多症及真性红细胞增可用于原发性血小板增多症及真

11、性红细胞增多症多症；n代谢成甲烷磺酸经尿排出；代谢成甲烷磺酸经尿排出；现在学习的是第29页，共88页4 亚硝基脲类亚硝基脲类n结构通式和作用机理结构通式和作用机理-mustineCNONHRONCIH2CH2C现在学习的是第30页，共88页卡莫司汀卡莫司汀Carmustine卡氮芥1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲CNONHCH2CH2CIONCIH2CH2C现在学习的是第31页，共88页卡莫司汀的理化性质卡莫司汀的理化性质n无色或微黄色结晶；无色或微黄色结晶；Mp.30-32。C；n不溶于水不溶于水,溶于乙醇和聚乙二醇；聚乙二溶于乙醇和聚乙二醇；聚乙二醇注射液醇注射液CNONHCH2CH

12、2CIONCIH2CH2C现在学习的是第32页，共88页卡莫司汀的临床用途卡莫司汀的临床用途n适用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发适用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强疗效。抗肿瘤药合用可增强疗效。CNONHCH2CH2CIONCIH2CH2C现在学习的是第33页，共88页卡莫司汀的合成卡莫司汀的合成NH2OH+OH2NH2NDMFONHOH2NCH2CH2OHNHHOONHOHSOCl2NHClONHClHCOOHNaNO2NHClONClNONH2ONHOHNHSOCl2ONHClNHH

13、COOHNaNO2ONClNHNO现在学习的是第34页，共88页二、金属铂配合物 Platinum Complexes n顺铂顺铂Cisplatin，1969Z-二氨二氯铂PtNH3NH3CICI现在学习的是第35页，共88页顺铂理化性质顺铂理化性质n亮黄色或橙黄色结晶亮黄色或橙黄色结晶n易溶于二甲基亚砜，微溶于水；不溶于易溶于二甲基亚砜，微溶于水；不溶于乙醇乙醇PtNH3NH3CICI现在学习的是第36页，共88页顺铂不稳定性顺铂不稳定性n固体稳定，室温可长期保存，加热会变化；固体稳定，室温可长期保存，加热会变化；PtNH3NH3CICIPtCINH3H3NCI170Pt270现在学习的是第

14、37页，共88页顺铂的剂型顺铂的剂型n含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉；含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉；1mg顺铂、顺铂、9mg氯化钠、氯化钠、10mg甘甘露醇露醇 使用前配制；使用前配制；现在学习的是第38页，共88页顺铂的临床用途顺铂的临床用途n广谱抗肿瘤药，治疗膀胱癌、前列腺癌、肺广谱抗肿瘤药，治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物的一线药物；n毒副作用表现为肾毒性、神经毒性、耳毒性毒副作用表现为肾毒性、神经毒性、耳毒性和胃肠道毒性等；和胃肠道毒性

15、等；现在学习的是第39页，共88页卡铂卡铂CarboplatinZ-二氨络(1，1环丁二羧酸)铂PtOOH3NH3NOO现在学习的是第40页，共88页卡铂的性质卡铂的性质n临床用途：小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对临床用途：小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性；膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性；n肾毒性小，主要为骨髓抑制；仍要注射给药肾毒性小，主要为骨髓抑制；仍要注射给药现在学习的是第41页，共88页奥沙利铂奥沙利铂Oxaliplatin稳定性好、水溶性高对黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效；外周神经毒性及骨髓抑制；PtOOH2NH2NOO现在学习的是第42页，共8

16、8页铂类化合物构效关系铂类化合物构效关系 n中性络合物具有更高的抗肿瘤活性。中性络合物具有更高的抗肿瘤活性。n烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。其治疗指数。n双齿配位体代替两个单齿配位体一般可以增加其抗肿双齿配位体代替两个单齿配位体一般可以增加其抗肿瘤活性。瘤活性。n 取代的配位体要有足够快的水解速率，但也不能太快。取代的配位体要有足够快的水解速率，但也不能太快。n 平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高。平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高。现在学习的是第43页，共88页三、博来霉素类 NNHNNH2ONH2

17、ONH2HHH2NCH3OHNOHHOOOHOOHOHOHOHNH2ONHOCH3HOHHHNOCH3HOHCH3HHNHONSNSOXNNHA2X=NHS(CH3)2B2X=NHHNNH2NHA5X=NH HNNH2HO现在学习的是第44页，共88页四、作用于DNA拓扑异构酶的药物 Topoisomerase Inhibitors n1、作用于、作用于Topo 的抗肿瘤药物的抗肿瘤药物 n喜树碱喜树碱(Camptothecin)NNOOOOH现在学习的是第45页，共88页喜树碱喜树碱(Camptothecin)n理化性质：淡黄色结晶，在水中不溶，有机理化性质：淡黄色结晶，在水中不溶，有机溶剂

18、中溶解度差；碱性弱，不能成盐；溶剂中溶解度差；碱性弱，不能成盐；n稳定性：见光分解，碱性开环；稳定性：见光分解，碱性开环；NNOOOOH现在学习的是第46页，共88页喜树碱类喜树碱类n作用机理：拓扑异构酶作用机理：拓扑异构酶I抑制剂抑制剂n临床用途：对消化道肿瘤（胃癌、结肠直肠癌）、肝临床用途：对消化道肿瘤（胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病疗效好；癌、膀胱癌和白血病疗效好；n 尿道出血；尿道出血；n衍生物：羟基喜树碱，伊立替康，拓扑替康衍生物：羟基喜树碱，伊立替康，拓扑替康 284现在学习的是第47页，共88页2、作用于Topo 的抗肿瘤药物 n嵌入型抗肿瘤药物n非嵌入型抗肿瘤药物 现

19、在学习的是第48页，共88页放线菌素放线菌素(Dactinomycin D)吩恶嗪酮与两个多肽链吩恶嗪酮与两个多肽链ONH3CH3CONH2CCOOHNNHONNOCH3ONC3H7OCH3C3H7H3COOHNNHONNOCH3ONC3H7OCH3C3H7H3COOD-缬 氨 酸L-苏 氨 酸L-脯 氨 酸N-甲 基 甘 氨 酸L-N-甲 基 缬 氨 酸现在学习的是第49页，共88页放线菌素的性质放线菌素的性质n理化性质：橙、红色结晶性粉末；理化性质：橙、红色结晶性粉末；溶解于有机溶剂氯仿、丙酮和异丙醇，热水溶解于有机溶剂氯仿、丙酮和异丙醇，热水中溶解；中溶解；n机理：阻断机理：阻断DNA的

20、复制；的复制；n临床用途：绒毛膜上皮癌、睾丸癌；临床用途：绒毛膜上皮癌、睾丸癌；恶心、呕吐、腹泻和肝坏死恶心、呕吐、腹泻和肝坏死 口腔溃疡，骨髓抑制口腔溃疡，骨髓抑制现在学习的是第50页，共88页盐酸多柔比星（阿霉素盐酸多柔比星（阿霉素)柔红霉素（柔红霉素（Daunorubicin)HOOOOHOHOOOHONH2OH现在学习的是第51页，共88页盐酸多柔比星（阿霉素盐酸多柔比星（阿霉素)柔红霉素（柔红霉素（Daunorubicin)n来源：放线菌，来源：放线菌，70n结构与性质：蒽醌环与糖，易溶于水；酸结构与性质：蒽醌环与糖，易溶于水；酸碱两性；碱两性；n机理机理:DNA的裂解的裂解OOOO

21、HOHOOOHONH2OH现在学习的是第52页，共88页阿霉素与柔红霉素临床用途阿霉素与柔红霉素临床用途n阿霉素：治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，阿霉素：治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤实体瘤 n柔红霉素：白血病柔红霉素：白血病 n恶心、呕吐、组织损坏、发热；恶心、呕吐、组织损坏、发热；n骨髓抑制、心脏毒性骨髓抑制、心脏毒性现在学习的是第53页，共88页鬼臼生物碱鬼臼生物碱n来源：根茎提取来源：根茎提取n鬼臼霉素鬼臼霉素(Podophyllotoxin)OOOOOH3COOR1OCH3OOOHRHOOHR1=HR

22、=R=R1=R1=SHMeP=O(ONa)依托泊苷替尼泊苷依托泊苷磷酸酯R=Me现在学习的是第54页，共88页鬼臼生物碱鬼臼生物碱n机理：抑制机理：抑制DNA拓扑异构酶拓扑异构酶IIn托泊甙托泊甙VP-16:治疗小细胞肺癌的首选药物治疗小细胞肺癌的首选药物 鬼臼噻吩甙鬼臼噻吩甙VM-26:治疗脑瘤的首选药物；治疗脑瘤的首选药物；现在学习的是第55页，共88页第二节第二节 干扰DNA合成的药物Agents Interfering with DNA Synthesis现在学习的是第56页，共88页抗代谢药物的开发思路抗代谢药物的开发思路n抗谢物的结构与代谢物很相似，且大多抗谢物的结构与代谢物很相似

23、，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得，干扰改变而得，干扰DNA合成中所需的核苷、合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及叶酸的利用，从而抑制肿嘌呤、嘧啶及叶酸的利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制；瘤细胞生存和复制；现在学习的是第57页，共88页抗代谢物的分类抗代谢物的分类n一嘧啶类拮抗剂一嘧啶类拮抗剂n二嘌呤类拮抗剂二嘌呤类拮抗剂n三叶酸拮抗剂三叶酸拮抗剂现在学习的是第58页，共88页一叶酸拮抗剂一叶酸拮抗剂叶酸红细胞和白细胞发育的重要因子合成辅酶F的重要原料抗贫血药NNNNNHNHOHOOH2NOHOOH现在学习的是第59页，共88页叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗

24、剂NNNNNNHOHOOH2NNH2OOHNNNNNHNHOHOOH2NOHOOH现在学习的是第60页，共88页甲氨喋呤甲氨喋呤MethotrexatenMTXnL-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲胺基苯甲酰基-谷氨酸NNNNNNHOHOOH2NNH2OOH现在学习的是第61页，共88页甲氨喋呤理化性质甲氨喋呤理化性质n橙色结晶性粉末，溶解橙色结晶性粉末，溶解度差；度差；n酸碱两性，溶于稀碱酸碱两性，溶于稀碱 NNNNNNHOHOOH2NNH2OOH现在学习的是第62页，共88页甲氨喋呤临床用途甲氨喋呤临床用途n急性白血病和绒毛膜上皮癌急性白血病和绒毛膜上皮癌n恶心、呕吐、

25、腹泻和肝坏死恶心、呕吐、腹泻和肝坏死 口腔和胃肠溃疡，骨髓抑制口腔和胃肠溃疡，骨髓抑制 与亚叶酸钙合用与亚叶酸钙合用 现在学习的是第63页，共88页二嘧啶类拮抗剂：二嘧啶类拮抗剂：HNNHOOH尿嘧啶HNNHOOF现在学习的是第64页，共88页氟尿嘧啶氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮HNNHOOF现在学习的是第65页，共88页氟尿嘧啶理化性质氟尿嘧啶理化性质n本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，mp.281-284。C；微溶于水，不溶于氯仿；微溶于水，不溶于氯仿；HNNHOOF现在学习的是第66页，共88页氟尿

26、嘧啶的稳定性氟尿嘧啶的稳定性HNNHOFOHSO3HNNHOFOSO3HNNHOOSO3HNaOHONHNH2OFOOOHOF氟丙醛酸氟丙醛酸2-氟-3-脲-丙烯酸现在学习的是第67页，共88页氟尿嘧啶的临床用途氟尿嘧啶的临床用途n广谱抗肿瘤药，治疗实体瘤的首选药物；广谱抗肿瘤药，治疗实体瘤的首选药物；对消化道癌和乳腺癌疗效好，对头颈癌、绒对消化道癌和乳腺癌疗效好，对头颈癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效；毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效；副作用大；副作用大；恶心、呕吐和腹泻；恶心、呕吐和腹泻；口腔及胃肠道溃疡，骨髓抑制，小脑缺陷，口腔及胃肠道溃疡，骨髓抑制，小脑缺陷，心律失常；心律失常；现在学习的是

27、第68页，共88页胞嘧啶核苷衍生物胞嘧啶核苷衍生物NNONH2OCH2OHOHOH胞嘧啶核苷NNONH2OCH2OHOHOH现在学习的是第69页，共88页盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H)-嘧啶酮盐酸盐NNONH2OCH2OHOHOH现在学习的是第70页，共88页盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷临床用途临床用途n急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病(20 80%)，治疗单疱疹，治疗单疱疹病毒病毒 n严重的骨髓抑制，白细胞减少，消化道反应严重的骨髓抑制，白细胞减少，消化道反应和静脉炎和静脉炎现在学习的是第71页，共88页三嘌

28、呤类拮抗剂：三嘌呤类拮抗剂：NNNHNOH次黄嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤合成的中间体NNNHNSH现在学习的是第72页，共88页巯嘌呤巯嘌呤Meraptopurine,6-MP乐疾宁6-嘌呤巯醇一水合物NNNHNSHH2O现在学习的是第73页，共88页巯嘌呤的理化性质巯嘌呤的理化性质n黄的结晶性粉末，无嗅，微甜黄的结晶性粉末，无嗅，微甜n微溶于水和乙醇，不溶于乙醚微溶于水和乙醇，不溶于乙醚现在学习的是第74页，共88页三嘌呤类拮抗剂：三嘌呤类拮抗剂：NNNHNOH次黄嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤合成的中间体NNNHNSH现在学习的是第75页，共88页巯嘌呤的临床用途巯嘌呤的临床用途n对儿童急性淋巴白血病疗效好，

29、起效慢，作对儿童急性淋巴白血病疗效好，起效慢，作维持用药，大剂量时治疗绒毛膜上皮癌；维持用药，大剂量时治疗绒毛膜上皮癌；恶心、呕吐及腹泻；恶心、呕吐及腹泻；骨髓抑制，肝坏死；骨髓抑制，肝坏死；现在学习的是第76页，共88页巯嘌呤的衍生物：巯嘌呤的衍生物：磺巯嘌呤钠磺巯嘌呤钠n溶癌岭溶癌岭n白色鳞片状晶体，无嗅白色鳞片状晶体，无嗅n遇酸性和巯基化合物易释放出巯遇酸性和巯基化合物易释放出巯嘌呤嘌呤n显效快，毒性低显效快，毒性低NNNHNS SO3Na现在学习的是第77页，共88页药物设计原理药物设计原理n代谢拮抗代谢拮抗-采用电子等排的原理，改变基本采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与

30、基本代谢物竞争性的代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。子，导致致死合成。现在学习的是第78页，共88页第三节 抗有丝分裂的药物 Antimitotic Agents 现在学习的是第79页，共88页一、在微管蛋白上有一个结合位点的药物 OH3COH3COH3COOCH3NHCOCH31111223456789秋水仙碱现在学习的是第80页，共88页二、在微管蛋白上有两个结合点的药物 n长春碱长春碱(VLB)和长春新碱和长春新碱(

31、VCR)n结构和机理：与微管蛋白结合，诱导微管解聚，妨碍纺垂体结构和机理：与微管蛋白结合，诱导微管解聚，妨碍纺垂体形成，抑制有丝分裂；形成，抑制有丝分裂；n临床用途：临床用途：VLB绒毛膜上皮癌；绒毛膜上皮癌；VCR：急性白血病：急性白血病n衍生物：长春地辛（衍生物：长春地辛（Lilly艾西克，艾西克，1975）长春瑞滨长春瑞滨(89)现在学习的是第81页，共88页三、作用在聚合状态微管的药物 n紫杉醇（紫杉醇（Taxol):泰素泰素 n作用机制：抑制微管解聚；作用机制：抑制微管解聚；n临床用途：卵巢癌临床用途：卵巢癌95%、乳腺癌和肺癌；、乳腺癌和肺癌；n衍生物：紫杉特尔衍生物：紫杉特尔Do

32、cetaxel现在学习的是第82页，共88页第四节 基于肿瘤生物学机制的药物Tumor mechanism-based agents现在学习的是第83页，共88页一.蛋白激酶抑制剂 n1.Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂 n甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylateNNNH3CHNOHNNNCH3CH3SO3H4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基苯基苯甲酰胺甲磺酸盐 现在学习的是第84页，共88页甲磺酸伊马替尼 n理化性质：本品有二种晶型：理化性质：本品有二种晶型：-晶型，晶型，mp.48.552form,begins to melt at

33、 226。n临床用途：治疗费城染色体阳性慢性粒细胞临床用途：治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤白血病和恶性胃肠道间质肿瘤 现在学习的是第85页，共88页2.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂n表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）家族是酪氨酸蛋白激酶，）家族是酪氨酸蛋白激酶，EGFR与配体结合，受体发生磷酸化，从而引起下游信与配体结合，受体发生磷酸化，从而引起下游信号通路的活化，如：号通路的活化，如：PI3k/Akt和和Ras/Raf/MAP激酶通路激酶通路等，引起细胞的增殖、躲避凋亡及细胞侵入和转移。等，引起细胞的增殖、躲避凋亡及细胞侵入和转移。n多种实体肿瘤，如：肺小细胞肺癌、头颈癌、直肠癌、多种实体肿瘤，如：肺小细胞肺癌、头颈癌、直肠癌、乳腺癌等的发生都与肿瘤组织中乳腺癌等的发生都与肿瘤组织中EGFR异常活化有关。异常活化有关。现在学习的是第86页，共88页NNHNOOH3CFClNONNHNOOOCH3COH3CCH埃罗替尼吉非替尼现在学习的是第87页，共88页感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第88页，共88页