微生物药物的生物合成.ppt

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1、微生物药物的生物合成现在学习的是第1页，共33页现在学习的是第2页，共33页微生物的初级代谢和次级代谢微生物的初级代谢和次级代谢项目初级代谢次级代谢功能代谢产物主要针对生长必须的小分子化合物如：氨基酸、核苷酸、维生素等，是合成生物大分子的材料或辅酶；在各种生物中相近或相同代谢产物非生长必需，但功能对产生菌在自然环境中的生存有益，化学结构往往比较复杂，且种类繁多；具种属甚至菌株的特异性合成过程包括主要的碳氮代谢途径，在各类生物中基本相同是初级代谢途径的延伸，合成途径复杂，具特异性初级代谢和次级代谢途径密切相关，所涉及的酶系和调控机制也是相互交错，彼此影响现在学习的是第3页，共33页项目初级代谢次

2、级代谢合成时期主要在生长期合成往往在生长停止后开始从初级代谢向次级代谢转换受某些环境条件调控，主要是营养限制或代谢产物累积限制合成专一性普遍存在，各种生物都能合成，只是速率不同，酶反应具有高度的专一性产物合成具有明显的种属特异性，产物往往以一族化合物的形式出现合成条件一般只需简单的营养条件，在各种可生长环境中代谢物均能形成常需要复杂的营养条件，甚至需供给复杂的天然物质，产物只能在某些特定培养条件下合成遗传控制主要受染色体DNA控制受染色体DNA和质粒DNA的控制微生物的初级代谢和次级代谢微生物的初级代谢和次级代谢现在学习的是第4页，共33页合成次级代谢产物的酶系对底物的特异性不强，进行次级代谢

3、的产生菌往往同时合成多种结构相似的次级代谢产物，而且代谢过程中也存在着许多结构相似的次级代谢中间产物。微生物的次级代谢是微生物生理、生化状态的体现，通常次级代谢产物是在菌体生长后期开始形成，当培养液中缺乏某种重要的营养物质而使细胞生长繁殖受到限制时，次级代谢产物的合成才被启动。4.2 4.2 微生物次级代谢产物生物合成的微生物次级代谢产物生物合成的基本特征基本特征 合成滞后性；合成滞后性；受初级代谢的调节性；受初级代谢的调节性；菌种与产物的不对应性；菌种与产物的不对应性；代谢产物的不确定性；代谢产物的不确定性；代谢产物合成的不稳定性。代谢产物合成的不稳定性。在次级代谢产物的合成过程中，有时控制

4、次级代谢产物生成的基因不仅位于染色体上，也可位于染色体以外的遗传物质(如质粒)中，而且质粒在次级代谢产物生物合成中所起的作用要比在初级代谢产物生物合成中大得多。正因为染色体外遗传物质更容易受外界环境的影响而从细胞中丢失，所以造成了次级代谢产物生物合成的不稳定性。次级代谢产物的生物合成是以初级代谢产物为前体物，并受初级代谢的调节。当与次级代谢产物生物合成有关的初级代谢受阻时，该次级代谢产物也不能合成。一种微生物能够合成多种结构上完全不同的次级代谢产物；相反，不同的微生物也可能合成相同的次级代谢产物。微生物菌种在分类学上的位置与产生的次级代谢产物的结构之间没有明确的内在联系。现在学习的是第5页，共

5、33页4.3 4.3 微生物药物生物合成的微生物药物生物合成的基本途径基本途径n一、次级代谢产物的生源一、次级代谢产物的生源n二二 、次级代谢产物生物合成的基本途径、次级代谢产物生物合成的基本途径现在学习的是第6页，共33页一、次级代谢产物的生源一、次级代谢产物的生源n1.聚酮体聚酮体n2.糖类糖类n3.肽类抗生素中的不常见氨基酸肽类抗生素中的不常见氨基酸n4.非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱n5.吩恶嗪酮吩恶嗪酮n6.莽草酸莽草酸n7.甲羟戊酸甲羟戊酸现在学习的是第7页，共33页1.聚酮体聚酮体n聚酮体即含多个羰基的聚合物聚酮体即含多个羰基的聚合物n聚酮体的组成单位聚酮体的组成单

6、位 乙酸、丙酸、丁酸和短链脂肪酸乙酸、丙酸、丁酸和短链脂肪酸n聚酮体的起始单位聚酮体的起始单位乙酰乙酰CoA、丙酰、丙酰CoA及丙二酰胺及丙二酰胺CoA和丁酰和丁酰CoA等等n聚酮体的延伸单位聚酮体的延伸单位丙二酰丙二酰CoA、甲基丙二酰、甲基丙二酰CoA和乙基丙二酰和乙基丙二酰CoA等等现在学习的是第8页，共33页-聚酮体的合成途径聚酮体的合成途径重复缩合现在学习的是第9页，共33页2.2.糖类糖类(1)(1)氨基糖氨基糖(2)(2)糖胺糖胺(3)(3)核糖核糖海藻氨基糖N-甲基-L-葡糖胺核糖现在学习的是第10页，共33页2.2.糖类糖类(4)(4)环多醇和氨基环多醇环多醇和氨基环多醇 链

7、霉胍R=-C(=NH)NH2Actinamine放线菌胺 2-脱氧链霉胺现在学习的是第11页，共33页2.2.糖类糖类(5)(5)其他糖类其他糖类d-TDP-链霉糖现在学习的是第12页，共33页 抗生素产生菌常见氨基酸不常见氨基酸短杆菌肽s短杆菌L-缬氨酸 L-亮氨酸 L-脯氨酸L-鸟氨酸 D-苯氨酸 D-谷氨酸杆菌肽地衣形芽L-异亮氨酸L-亮氨酸D-天-NH2 D-鸟氨酸孢杆菌L-门氨酸 L-赖氨酸L-组氨酸D-鸟氨酸 异丝氨酸异酪氨酸短杆菌甘氨酸,-二氨基丙酸多粘菌素B1多粘杆菌L-苏氨酸 L-亮氨酸2，6-二氨基-7-羟-杜鹃花酸放线菌素D链霉菌L-苏氨酸 L-脯氨酸D-苯氨酸 L-二氨

8、基丁酸棘霉素海胆链霉素L-苏氨酸 L-丙氨酸D-缬氨酸,肌氨酸，N-甲基-缬氨酸，D-丝氨酸，N-甲基-L-缬氨酸宜他霉素淡紫灰链霉素L-丙氨酸D-亮氨酸,D-别-羟脯氨酸，肌氨酸，-苯肌氨酸3、肽类抗生素中的不常见氨基酸现在学习的是第13页，共33页4.4.非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱5.5.吩恶嗪酮吩恶嗪酮6.6.莽草酸莽草酸4-甲基-3-羟基-邻氨基苯甲酸利福霉素等放线菌素等现在学习的是第14页，共33页7、甲羟戊酸、甲羟戊酸甲羟戊酸异戊焦磷酸现在学习的是第15页，共33页二二 、次级代谢产物生物合成的、次级代谢产物生物合成的基本途径基本途径1.1.前体聚合前体聚合2.2

9、.修饰修饰3.3.不同组分的装配不同组分的装配现在学习的是第16页，共33页1.1.前体聚合前体聚合（1 1）聚酮体的聚合）聚酮体的聚合+-CO2-H2O+7个丙二酰CoA-7CO2 -7H2O九酮化合物现在学习的是第17页，共33页（1 1）聚酮体的聚合（续）聚酮体的聚合（续）CH3(1)(2)HS-E(3)H2O甲基预四环酰胺现在学习的是第18页，共33页（1 1）聚酮体的聚合（续）聚酮体的聚合（续）(4)(5)2NAD+(6)H2O(7)Cl2NADH现在学习的是第19页，共33页（2 2）氨基酸的聚合）氨基酸的聚合氨基酸活化，消耗氨基酸活化，消耗ATP形成形成AMP-AA；AA转移到酶

10、的巯基，依次形转移到酶的巯基，依次形成巯酯键；成巯酯键；巯酯键断裂提供能量，在第一巯酯键断裂提供能量，在第一和第二和第二AA间形成肽键；间形成肽键；第二第二AA巯酯键断裂，与第三巯酯键断裂，与第三AA形成三肽，重复这一过程形成三肽，重复这一过程直至完成多肽合成。直至完成多肽合成。催化酶类由多酶复合体组成，催化酶类由多酶复合体组成，独立完成独立完成AA的活化、巯酯化的活化、巯酯化以及肽键的形成等反应。以及肽键的形成等反应。酶促生化合成酶促生化合成转录翻译系统转录翻译系统硫模板机理硫模板机理现在学习的是第20页，共33页多肽合成的硫模板机理多肽合成的硫模板机理+短杆菌肽S通过硫模板机理进行生物合成

11、的途径现在学习的是第21页，共33页2 2.修饰修饰NH2CH3ClNAD+现在学习的是第22页，共33页青霉素青霉素G合成的修饰合成的修饰青霉素N异青霉素N6-APA青霉素G异构酶乙酰基转移酶N酰胺酶现在学习的是第23页，共33页3.3.不同组分的装配不同组分的装配次级代谢产物所必需的几个部分合成后，需要按照一次级代谢产物所必需的几个部分合成后，需要按照一定的顺序在特异酶的催化下组装在一起才会形成具定的顺序在特异酶的催化下组装在一起才会形成具有生理活性的物质。有生理活性的物质。对羟基苯甲酸部分异戊烯部分香豆素部分新生霉糖部分新生霉素的结构现在学习的是第24页，共33页4.44.4微生物次级代

12、谢产生物合成的调节机制微生物次级代谢产生物合成的调节机制1.初级代谢对次级代谢的调节初级代谢对次级代谢的调节2.碳代谢物的调节碳代谢物的调节3.氮代谢物的调节氮代谢物的调节4.磷酸盐的调节磷酸盐的调节5.ATP调节调节6.酶的诱导调节酶的诱导调节7.反馈调节反馈调节8.细胞膜通透性调节细胞膜通透性调节9.金属离子和溶解氧的调节金属离子和溶解氧的调节现在学习的是第25页，共33页初级代谢与次级代谢的关系初级代谢与次级代谢的关系n两者均菌体代谢调节，相互交错，相互影响，其两者均菌体代谢调节，相互交错，相互影响，其中初级代谢受菌体代谢调控更严格中初级代谢受菌体代谢调控更严格n次级代谢产物的化学结构多

13、种多样，但其生源是由次级代谢产物的化学结构多种多样，但其生源是由少数几大类物质构成的，是以初级代谢产物为母体少数几大类物质构成的，是以初级代谢产物为母体衍生而来，因此次级代谢途径并不孤立存在衍生而来，因此次级代谢途径并不孤立存在现在学习的是第26页，共33页初级代谢的调控机制初级代谢的调控机制n酶活力调节酶活力调节 酶的激活和抑制酶的激活和抑制n酶合成调节酶合成调节 酶的诱导和阻遏酶的诱导和阻遏现在学习的是第27页，共33页1.初级代谢对此级代谢的调节初级代谢对此级代谢的调节n当初级代谢与次级代谢具有共同的途径，而当初级代谢与次级代谢具有共同的途径，而初级代谢产物过量时，往往会抑制次级代谢初级

14、代谢产物过量时，往往会抑制次级代谢产物的合成。产物的合成。分叉中间体初级终产物次级终产物-氨基-己二酸赖氨酸青霉素 头孢霉素丙二酰COA乙酰COA脂肪酸四环素 大环内酯类安沙霉素类莽草酸对氨基苯丙氨酸 苯丙氨酸 色氨酸 对氨基苯甲酸氯霉素 绿脓霉素新生霉素常见的分叉中间体现在学习的是第28页，共33页2.碳代谢物的调节碳代谢物的调节n速效碳源速效碳源葡萄糖效应，一般情况下，凡能被微生葡萄糖效应，一般情况下，凡能被微生物快速利用、促进菌体快速生长的碳源，对此级代谢物快速利用、促进菌体快速生长的碳源，对此级代谢产物合成都表现出抑制作用。是葡萄糖的降解产物抑产物合成都表现出抑制作用。是葡萄糖的降解产

15、物抑制了包括几乎制了包括几乎所有的微生物药物所有的微生物药物的次级代谢产物的合成。的次级代谢产物的合成。n调节方式：少量多次流加；菌体生长和产物发酵其采用不调节方式：少量多次流加；菌体生长和产物发酵其采用不同的碳源同的碳源现在学习的是第29页，共33页3.氮代谢物的调节氮代谢物的调节n研究发现：高浓度的铵离子抑制次级代谢产物的合成是研究发现：高浓度的铵离子抑制次级代谢产物的合成是一个普遍的特征；无机氮源或简单的有机氮源能促进菌一个普遍的特征；无机氮源或简单的有机氮源能促进菌体生长，却不利于次级代谢产物合成；而利用较慢的氮体生长，却不利于次级代谢产物合成；而利用较慢的氮源可以防止和减缓但代谢物的

16、阻遏作用，从而有利于次源可以防止和减缓但代谢物的阻遏作用，从而有利于次级代谢产物合成。级代谢产物合成。n其调节应针对不同氮源区别对待。菌体生长期可以其调节应针对不同氮源区别对待。菌体生长期可以添加无机铵盐，而产物合成期采用复杂氮源。添加无机铵盐，而产物合成期采用复杂氮源。现在学习的是第30页，共33页4.磷酸盐调节磷酸盐调节n促进初级代谢，抑制次级代谢促进初级代谢，抑制次级代谢n抑制次级代谢产物前体的形成抑制次级代谢产物前体的形成n阻遏次级代谢产物合成中某些关键酶的合成阻遏次级代谢产物合成中某些关键酶的合成n抑制碱性磷酸酯酶的合成抑制碱性磷酸酯酶的合成n增加菌体能荷状态以促进初级代谢增加菌体能

17、荷状态以促进初级代谢现在学习的是第31页，共33页5.ATP调节调节nATP直接影响次级代谢产物合成和糖代谢中某些酶直接影响次级代谢产物合成和糖代谢中某些酶的活性。以四环素的合成为例：的活性。以四环素的合成为例：菌体生长期：PEP 丙酮酸 乙酰COA 丙二酰COA产物合成期：PEP 草酰乙酸 丙二酰COACO2乙酰COA羧化酶CO2PEP羧化酶羧基转移酶现在学习的是第32页，共33页6.酶的诱导调节酶的诱导调节n在次级代谢过程中，有些参与次级代谢产在次级代谢过程中，有些参与次级代谢产物合成的酶为物合成的酶为诱导酶诱导酶，需要有，需要有诱导物诱导物存在存在时才能合成。诱导物一般为酶的底物或底时才能合成。诱导物一般为酶的底物或底物类似物。有些需外源加入，有些可以内物类似物。有些需外源加入，有些可以内源产生。源产生。现在学习的是第33页，共33页