固相有机合成讲稿.ppt

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1、固相有机合成1第一页，讲稿共九十六页哦选题选题1有机硅连接体在固相有机合成中的应用有机硅连接体在固相有机合成中的应用选题选题2组合化学的高通量合成策略组合化学的高通量合成策略选题选题3高分子载体上的固相合成高分子载体上的固相合成2第二页，讲稿共九十六页哦固相有机合成经历了几个重要的发展时期固相有机合成经历了几个重要的发展时期：1、20世纪世纪50年代年代离子交换树脂的发展与应用；离子交换树脂的发展与应用；2、20世纪世纪60年代年代固相肽合成的提出与发展；固相肽合成的提出与发展；3、20世纪世纪70年代年代固相过渡金属催化剂的应用；固相过渡金属催化剂的应用；3、20世纪世纪80年代年代各类寡聚

2、型化合物的固相合成，固各类寡聚型化合物的固相合成，固相多重合成，固相自动合成仪的应用，分相多重合成，固相自动合成仪的应用，分-混法合成混法合成OBOP型肽库；型肽库；5、20世纪世纪90年代年代组合化学的全面发展，有机小分子的组合化学的全面发展，有机小分子的固相合成，固相有机试剂以及固相清除剂的应用，天然产物固相合成，固相有机试剂以及固相清除剂的应用，天然产物的固相合成，新型固相载体以及的固相合成，新型固相载体以及Linker多样性的发展，多通多样性的发展，多通道固相自动合成仪的应用。道固相自动合成仪的应用。3第三页，讲稿共九十六页哦 1963 年年Merrifield 发表了肽的固相合成研究

3、，打破了发表了肽的固相合成研究，打破了传统的均相溶液中反应的方法，以固相高分子支持体作为传统的均相溶液中反应的方法，以固相高分子支持体作为合成平台，在合成中使用大大过量的试剂，反应结束后通合成平台，在合成中使用大大过量的试剂，反应结束后通过洗涤除去多余的试剂，实现了肽的快速合成，他本人因过洗涤除去多余的试剂，实现了肽的快速合成，他本人因为此项杰出的工作获得了为此项杰出的工作获得了1984 年的诺贝尔化学奖。固相年的诺贝尔化学奖。固相有机合成反应产物分离、提纯方法简单，环境污染小，是有机合成反应产物分离、提纯方法简单，环境污染小，是一种较理想的合成方法。一种较理想的合成方法。4第四页，讲稿共九十

4、六页哦固相有机合成（固相有机合成（solid-phase organic synthesis，简称，简称SPOS），就是把），就是把反应物或催化剂键合在固相高分子载体反应物或催化剂键合在固相高分子载体上上，生成的，生成的中间产物再与其它试剂进行单步或多步反中间产物再与其它试剂进行单步或多步反应应，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副，生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副产物分离，这个过程能够多次重复，可以连接多个重产物分离，这个过程能够多次重复，可以连接多个重复单元或不同单元，复单元或不同单元，最终将目标产物通过解脱试剂从最终将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来载体上解脱出来（产

5、物脱除反应）。其基本原理如下图（产物脱除反应）。其基本原理如下图所示：所示：一、固相有机合成基本原理和特点一、固相有机合成基本原理和特点5第五页，讲稿共九十六页哦固相有机合成反应总体上可以分为固相有机合成反应总体上可以分为3类类:(1)反应底物反应底物以共价键和高分子支持体相连以共价键和高分子支持体相连，溶液中的反应溶液中的反应试剂和底物反应试剂和底物反应。反应后反应后产物产物保留在支持体上保留在支持体上，通过过滤、，通过过滤、洗涤与反应体系中的其它组分分离，最后将产物从支持体上解洗涤与反应体系中的其它组分分离，最后将产物从支持体上解离下来得到最终产物离下来得到最终产物;(2)反应试剂反应试剂

6、与支持体连接形成固相合成试剂与支持体连接形成固相合成试剂，反应底物反应底物溶解在溶液相中溶解在溶液相中，反应后反应后副产物副产物连接在树脂上，而产物留连接在树脂上，而产物留在溶液中在溶液中，通过过滤、洗涤、浓缩得，通过过滤、洗涤、浓缩得到最终产物到最终产物;（一）固相有机合成反应的分类（一）固相有机合成反应的分类:6第六页，讲稿共九十六页哦(3)将将催化剂催化剂连接在支持体上，得到固相高分子催化剂连接在支持体上，得到固相高分子催化剂。使。使用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催化剂分离出来用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催化剂分离出来，从而控制反应进程，而且这种催，从而控制反应进程，而且这种催

7、化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性，因化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性，因而降低了成本。而降低了成本。（二）固相合成方法的优越性（二）固相合成方法的优越性:(2)易于实现自动化易于实现自动化：固相树脂对于重复性反应步骤可：固相树脂对于重复性反应步骤可以实现自动化，具有工业应用前景以实现自动化，具有工业应用前景;(1)后处理简单后处理简单：通过过滤、洗涤就可以将每一步反应的：通过过滤、洗涤就可以将每一步反应的产物和其它组分分离产物和其它组分分离;7第七页，讲稿共九十六页哦(3)高转化率高转化率：可以通过增大液相或固相试剂的量来促进：可以通过增大液相或固相试剂的量来促进反应完成或加快

8、反应速率，而不会带来分离操作的困难反应完成或加快反应速率，而不会带来分离操作的困难；(4)催化剂可回收和重复利用催化剂可回收和重复利用：稀有贵重材料：稀有贵重材料(如稀有金属如稀有金属催化剂催化剂)可以连接到固相高分子上来达到回收和重复利可以连接到固相高分子上来达到回收和重复利用的目的；用的目的；(5)控制反应的选择性控制反应的选择性：某些情况下，高分子骨架的化学和：某些情况下，高分子骨架的化学和空间结构可以为连接在高分子上的活性基团提供特殊的微环境空间结构可以为连接在高分子上的活性基团提供特殊的微环境，例如，利用高分子本身的侧链作为取代基团，或利用高分子，例如，利用高分子本身的侧链作为取代基

9、团，或利用高分子孔径的结构和大小等，控制反应的立体和空间选择性。孔径的结构和大小等，控制反应的立体和空间选择性。8第八页，讲稿共九十六页哦二、固相载体二、固相载体固相合成中的组成要素为固相合成中的组成要素为固相载体固相载体、目标化合物目标化合物和和连接连接体体。固相有机合成的研究包括四个方面：固相有机合成的研究包括四个方面：载体载体(support)的选择和应用的选择和应用；(2)载体的载体的功能基化功能基化及其与反应底物结合的及其与反应底物结合的连接基连接基(linker)；(3)固相载体上的固相载体上的化学反应及条件优化化学反应及条件优化；(4)产物从固相载体上解离的方法产物从固相载体上解

10、离的方法。9第九页，讲稿共九十六页哦在进行固相有机合成之前，要选择和寻找适宜的固相载在进行固相有机合成之前，要选择和寻找适宜的固相载体。通常对载体的要求有以下几点体。通常对载体的要求有以下几点（一）固相载体的要求（一）固相载体的要求(1)不溶于普通的有机溶剂；不溶于普通的有机溶剂；(2)有一定的刚性和柔性；有一定的刚性和柔性；(3)要能比较容易功能基化，有较高的功能基化度，功能要能比较容易功能基化，有较高的功能基化度，功能基的分布较均匀；基的分布较均匀；(4)聚合物功能基应容易被试剂分子所接近聚合物功能基应容易被试剂分子所接近；(5)在固相反应中不发生副反应；在固相反应中不发生副反应；(6)机

11、械稳定性好，不易破损；机械稳定性好，不易破损；(7)能通过简单、经济和转化率高的反应进行再生，重复能通过简单、经济和转化率高的反应进行再生，重复使用。使用。10第十页，讲稿共九十六页哦（二）载体材料的类型（二）载体材料的类型根据骨架的主要成分可分为：根据骨架的主要成分可分为：有机载体：有机载体：苯乙烯苯乙烯-二乙烯基苯交联树脂：二乙烯基苯交联树脂：PS-DVB，简称聚苯乙烯，简称聚苯乙烯树脂；树脂；TentaGel 树脂树脂：在交联聚苯乙烯：在交联聚苯乙烯PS树脂上接枝聚乙二醇树脂上接枝聚乙二醇PEG，得到的这种树脂称为，得到的这种树脂称为TentaGel树脂，树脂，TentaGel树树脂可在

12、末端羟基位上引入带有各种功能基的连接桥，形脂可在末端羟基位上引入带有各种功能基的连接桥，形成一个系列载体成一个系列载体；PolyHIPE 树脂树脂：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔的多孔PSDVB树脂；树脂；聚丙烯酰胺树脂聚丙烯酰胺树脂；PEGA 树脂树脂：丙烯酰胺丙基：丙烯酰胺丙基-PEG-N，N-二甲基丙烯酰胺；二甲基丙烯酰胺；11第十一页，讲稿共九十六页哦 在有机类载体中，由于聚苯乙烯树脂具有价廉易得、易在有机类载体中，由于聚苯乙烯树脂具有价廉易得、易于功能基化、稳定性好等诸多优势而成为目前应用最多的高分于功能基化、稳定性好等诸多优势而成为目前应用

13、最多的高分子载体。子载体。无机载体：无机载体：包括包括硅胶、氧化铝硅胶、氧化铝等。等。根据载体的物理形态，又可分为：根据载体的物理形态，又可分为：线型、交联凝胶型、大孔大网型线型、交联凝胶型、大孔大网型等。等。12第十二页，讲稿共九十六页哦13第十三页，讲稿共九十六页哦1、聚苯乙烯（聚苯乙烯（PS）类载体）类载体Merrifield 树脂就属于此类。它是一种低交联的凝树脂就属于此类。它是一种低交联的凝胶型珠体。凝胶型聚苯乙烯树脂通常用胶型珠体。凝胶型聚苯乙烯树脂通常用1%或或2%二二乙烯苯交联。一般说来，乙烯苯交联。一般说来，凝胶型聚苯乙烯树脂凝胶型聚苯乙烯树脂在在有机有机溶剂中溶剂中有较好的

14、溶胀性并具有较高的负载量有较好的溶胀性并具有较高的负载量，但是，但是机械性能和热稳定性较差机械性能和热稳定性较差，所以它们不适合连续装柱，所以它们不适合连续装柱方式操作，反应温度不能超过方式操作，反应温度不能超过100。另外还有另外还有大孔型树脂大孔型树脂，它具有，它具有较高的交联度，机械较高的交联度，机械稳定性好稳定性好，在溶剂中溶胀度低，但是负载量较小。在溶剂中溶胀度低，但是负载量较小。14第十四页，讲稿共九十六页哦15第十五页，讲稿共九十六页哦 为了使固液非均相反应能顺利进行，为了使固液非均相反应能顺利进行，载体树脂需要载体树脂需要在溶剂中具有足够的溶胀性在溶剂中具有足够的溶胀性，交联度

15、过高的，交联度过高的PS-DVB 树脂树脂显然不能满足固液反应对树脂溶胀性的要求，所以显然不能满足固液反应对树脂溶胀性的要求，所以低交联低交联度的聚苯乙烯度的聚苯乙烯(1%2%二乙烯苯交联二乙烯苯交联)最适宜作固相最适宜作固相合成载体合成载体。此交联度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂。此交联度的聚苯乙烯树脂在很多溶剂(如甲苯如甲苯、二氯甲烷、二氯甲烷、DMF 等等)中的溶胀性都很好。中的溶胀性都很好。交联聚苯乙烯树脂一般采用悬浮聚合法合成，通过控制交联聚苯乙烯树脂一般采用悬浮聚合法合成，通过控制工艺参数如反应器的几何尺寸、搅拌方式和搅拌速率等，可工艺参数如反应器的几何尺寸、搅拌方式和搅拌速率等，可以得

16、到合适粒径的珠状颗粒，无需任何后续形状加工，即可以得到合适粒径的珠状颗粒，无需任何后续形状加工，即可直接用作固相合成载体树脂。直接用作固相合成载体树脂。16第十六页，讲稿共九十六页哦在固相合成过程中，要将目标化合物连接到固相在固相合成过程中，要将目标化合物连接到固相载体上，高聚物骨架上必须带有活性化学官能团。载体上，高聚物骨架上必须带有活性化学官能团。在聚苯乙烯骨架上引入活性化学官能团的方法主在聚苯乙烯骨架上引入活性化学官能团的方法主要有两种要有两种:对高聚物骨架进行化学修饰对高聚物骨架进行化学修饰；(1)用带有化学活性基团的单体与苯乙烯、二乙烯苯共聚用带有化学活性基团的单体与苯乙烯、二乙烯苯

17、共聚。17第十七页，讲稿共九十六页哦通常所用的通常所用的Merrifield 树脂是将树脂是将PS-DVB 树脂中苯环进行树脂中苯环进行氯氯甲基化甲基化后得到的树脂，其制备方法是在四氯化锡或二后得到的树脂，其制备方法是在四氯化锡或二氯化锌的催化下，用氯甲醚处理氯化锌的催化下，用氯甲醚处理PS-DVB 树脂即可实树脂即可实现氯甲基化现氯甲基化(见图见图2)。但是，氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用，且氯甲基化过但是，氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用，且氯甲基化过程难于控制氯含量，是一种潜在的麻烦。程难于控制氯含量，是一种潜在的麻烦。18第十八页，讲稿共九十六页哦改进的氯甲基化方法是：改进的氯甲基化方法是：

18、采用适量的采用适量的p-氯甲基苯乙烯作为官氯甲基苯乙烯作为官能团衍生单体，用过氧化苯甲酰作为引发能团衍生单体，用过氧化苯甲酰作为引发剂，与苯乙烯、二乙烯苯于剂，与苯乙烯、二乙烯苯于80 左右悬浮共聚左右悬浮共聚(见图见图3)。该方。该方法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺点法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺点,同时可以有效地控制苄基氯的含量。同时可以有效地控制苄基氯的含量。其它比较常用的其它比较常用的PS-DVB 类树脂还有氨甲基树脂和羟甲基树类树脂还有氨甲基树脂和羟甲基树脂等，两者皆从脂等，两者皆从Merrifield 树脂衍生得到树脂衍生得到19第十九页，讲稿共九十六页哦聚苯乙烯载体由于骨架结构完全疏水

19、，在合成水溶性聚苯乙烯载体由于骨架结构完全疏水，在合成水溶性多肽时，随肽链长度的增长，兼容性越来越差，多肽时，随肽链长度的增长，兼容性越来越差，肽链间容易形成氢键使肽链折迭，造成缺序和截序。因此肽链间容易形成氢键使肽链折迭，造成缺序和截序。因此一般一般只适用于合成五个氨基酸残基以下的肽只适用于合成五个氨基酸残基以下的肽。20第二十页，讲稿共九十六页哦TentaGel 树脂是德国聚合物公司树脂是德国聚合物公司Rapp Polymer Gmbh 的一类的一类固相合成树脂产品的商标。事实上，固相合成树脂产品的商标。事实上，TentaGel 树脂是聚乙二醇树脂是聚乙二醇(PEG)接枝改性的接枝改性的P

20、S-DVB 树脂，结构见图树脂，结构见图8，其，其PEG链末端链末端包含具有反应活性的基团，可以作为固相载体的衍生官能团包含具有反应活性的基团，可以作为固相载体的衍生官能团2、TentaGel 树脂树脂21第二十一页，讲稿共九十六页哦POEPOE是乙烯是乙烯-辛烯共聚体，最常用的增韧剂。辛烯共聚体，最常用的增韧剂。22第二十二页，讲稿共九十六页哦聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）树脂很早就被用作载体来合成多肽，聚）树脂很早就被用作载体来合成多肽，聚乙二醇在许多溶剂中可溶，从而形成均相反应体系，但产乙二醇在许多溶剂中可溶，从而形成均相反应体系，但产物不易分离提纯。物不易分离提纯。它在水、甲醇、乙腈、二

21、氯甲烷和它在水、甲醇、乙腈、二氯甲烷和DMF 中有相当高的溶胀中有相当高的溶胀体积（体积（46ml/g）。）。烷烃和醚烷烃和醚可以破坏它的凝胶相。在固相有可以破坏它的凝胶相。在固相有机合成多肽库中使用较多。这种树脂增加了极性试剂的可接近机合成多肽库中使用较多。这种树脂增加了极性试剂的可接近性（性（accessibility）。）。反应大多数在无水介质中进行。反应大多数在无水介质中进行。该树脂该树脂在高压下稳定，在高压下稳定，适于装柱进行流动反应适于装柱进行流动反应，但其，但其在强酸和强亲在强酸和强亲核试剂中及高温下侧链易裂解核试剂中及高温下侧链易裂解。另外，此树脂与普通。另外，此树脂与普通PS

22、 树脂树脂相比，相比，负载量低、价格贵、机械强度低负载量低、价格贵、机械强度低。23第二十三页，讲稿共九十六页哦 由于由于PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性不好，树脂在极性溶剂中的溶胀性不好，限制了其在固相有机合成中的应用范围。为此，基于限制了其在固相有机合成中的应用范围。为此，基于PEG有较宽的溶解度分布，通过引入有较宽的溶解度分布，通过引入PEG链接枝改性链接枝改性后得到的后得到的TentaGel 树脂在大多数溶剂树脂在大多数溶剂(如二氯甲烷、如二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、三氯甲烷、甲苯、乙腈、DMF、甲醇、水等、甲醇、水等)中的溶中的溶胀性都很好。胀性都很好。在在PS-DVB 树

23、脂上接枝树脂上接枝PEG链可以起到以下三方链可以起到以下三方面的作用：面的作用：改善改善PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性树脂在极性溶剂中的溶胀性;作为隔离单元作为隔离单元(Spacer)，使一系列的固相合成反应远，使一系列的固相合成反应远离聚苯乙烯骨架，减小固相载体对化学反应的影响离聚苯乙烯骨架，减小固相载体对化学反应的影响;改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应，从而改变切割步骤改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应，从而改变切割步骤的反应条件的反应条件24第二十四页，讲稿共九十六页哦25第二十五页，讲稿共九十六页哦虽然虽然TentaGel 树脂作为固相载体具有诸多优点，但研究发现产物树脂作为固相载体

24、具有诸多优点，但研究发现产物很很容易受到容易受到PEG碎片的污染碎片的污染。为此，人们寻求结构更具稳定刚性的。为此，人们寻求结构更具稳定刚性的接枝接枝PEG链的聚苯乙烯树脂，链的聚苯乙烯树脂，ArgoGel 树脂树脂(见图见图9a)和和NovaGel 树脂树脂(见图见图9b)就是这样的例子。它们的结构与就是这样的例子。它们的结构与TentaGel 树脂略有不同，树脂略有不同，ArgoGel 树脂树脂的的PEG链链通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接，而，而NovaGel 树脂树脂PEG接枝率接枝率较低。较低。26第二十六页，讲稿共九十六页哦3、PolyHIPE

25、树脂树脂PolyHIPE 树脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔树脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔PS-DVB 树脂，其结构是树脂，其结构是PS-DVB 与聚丙烯酰胺材料键合，得到负与聚丙烯酰胺材料键合，得到负载量达载量达5mmol/g 的双骨架树脂。它的骨架多孔率达的双骨架树脂。它的骨架多孔率达90%，目的是，目的是为了满足连续流动合成的需要。为了满足连续流动合成的需要。4、聚丙烯酰胺树脂、聚丙烯酰胺树脂以以N，N-二甲基丙烯酰胺为骨架，以二甲基丙烯酰胺为骨架，以N，N-双烯丙酰基乙二胺为交联剂双烯丙酰基乙二胺为交联剂，并进行官能团化得到一种带伯胺功能基的树脂。这种树脂，并进

26、行官能团化得到一种带伯胺功能基的树脂。这种树脂可在极性溶可在极性溶剂中溶胀，而在极性较小的溶剂如二氯甲烷中则溶胀很小剂中溶胀，而在极性较小的溶剂如二氯甲烷中则溶胀很小。用更加亲脂。用更加亲脂性的性的N-丙烯酰基吡咯烷酮取代丙烯酰基吡咯烷酮取代N，N-二甲基丙烯酰胺制备的聚合物二甲基丙烯酰胺制备的聚合物，可在甲醇，乙醇，可在甲醇，乙醇，2,2,2-三氟乙醇，异丙醇，乙酸和水中溶胀，三氟乙醇，异丙醇，乙酸和水中溶胀，在在CH2Cl2 中也溶胀得很好中也溶胀得很好27第二十七页，讲稿共九十六页哦5、PEGA 树脂（丙烯酰胺丙基树脂（丙烯酰胺丙基-PEG-N,N-二甲基丙烯二甲基丙烯酰胺）酰胺）这是这

27、是PEG 树脂的衍生物，它有一个高度支化的高分子骨架，对于连续树脂的衍生物，它有一个高度支化的高分子骨架，对于连续合成具有较高的稳定性。它在极性溶剂中溶胀，使得长链肽的合成成合成具有较高的稳定性。它在极性溶剂中溶胀，使得长链肽的合成成为可能。这类树脂在为可能。这类树脂在CH2Cl2、醇和水中溶胀体积大约是、醇和水中溶胀体积大约是6ml/g，在，在DMF 中达中达8ml/g。6、磁性树脂珠磁性树脂珠将交联聚苯乙烯硝化后再用六水合硫酸亚铁还原硝基，这种还原反将交联聚苯乙烯硝化后再用六水合硫酸亚铁还原硝基，这种还原反应在树脂珠内产生的亚铁和铁离子可以通过加入浓氨水溶液，然后应在树脂珠内产生的亚铁和铁

28、离子可以通过加入浓氨水溶液，然后温和加热转变成为磁铁晶体。树脂珠中包含有重量占温和加热转变成为磁铁晶体。树脂珠中包含有重量占24%32%的铁的铁，易用条形电磁铁控制，已被用于合成保护二肽。但被认为吸引力，易用条形电磁铁控制，已被用于合成保护二肽。但被认为吸引力不大，由于高度交联而难以功能基化，而且铁在一些合成反应条件不大，由于高度交联而难以功能基化，而且铁在一些合成反应条件下会参与反应。下会参与反应。28第二十八页，讲稿共九十六页哦（三）载体的稳定性（三）载体的稳定性无机载体无机载体只能只能在特定很窄的酸碱范围在特定很窄的酸碱范围(pH=67)内使用内使用，它们的，它们的耐氧化性、耐还原性较好

29、耐氧化性、耐还原性较好。有机载体对一般。有机载体对一般的酸碱液比较稳定，尤其是对不带氧化性的酸更稳的酸碱液比较稳定，尤其是对不带氧化性的酸更稳定。但定。但有机树脂有机树脂不能在强酸、强碱不能在强酸、强碱(浓度大于浓度大于2mol/L)中长期浸泡和使用中长期浸泡和使用。一般情况下，交联度越高耐氧化。一般情况下，交联度越高耐氧化性越好。有机树脂一般对还原剂比较稳定。性越好。有机树脂一般对还原剂比较稳定。1、化学稳定性、化学稳定性29第二十九页，讲稿共九十六页哦物理稳定性包括物理稳定性包括机械强度、耐磨损、耐压力负荷及渗透压机械强度、耐磨损、耐压力负荷及渗透压变化变化等。在应用上，尤其在自动化操作上

30、等。在应用上，尤其在自动化操作上更为重要。更为重要。无机载体耐辐射性能比较好，而有机载体均易无机载体耐辐射性能比较好，而有机载体均易降解降解。有机载体在一般情况下，交联度越高，物理稳定性。有机载体在一般情况下，交联度越高，物理稳定性越强。一般对有机溶剂，包括醇、醛及酮类都比较稳定。越强。一般对有机溶剂，包括醇、醛及酮类都比较稳定。有机载体热稳定性一般不如无机载体好有机载体热稳定性一般不如无机载体好，常见的凝胶型树，常见的凝胶型树脂使用的上限温度为脂使用的上限温度为120，大孔树脂有的可达，大孔树脂有的可达150。2、物理稳定性、物理稳定性30第三十页，讲稿共九十六页哦（四）载体的环境效应（四）

31、载体的环境效应载体上的功能基团处于聚合物链的包围之中，因而功载体上的功能基团处于聚合物链的包围之中，因而功能基团的反应活性会受到聚合物链的影响。这些影响能基团的反应活性会受到聚合物链的影响。这些影响包括局部浓度效应、扩散效应、分子筛效应、活性部位的隔包括局部浓度效应、扩散效应、分子筛效应、活性部位的隔离效应离效应等。等。聚合物载体对非均相反应中小分子反应物的富集或排斥，聚合物载体对非均相反应中小分子反应物的富集或排斥，使得反应速度比相应的均相反应大或小。使得反应速度比相应的均相反应大或小。1、局部浓度效应、局部浓度效应如果一个反应体系的反应速度与载体的颗粒半径成反如果一个反应体系的反应速度与载

32、体的颗粒半径成反比，则说明此体系中存在扩散限制作用。比，则说明此体系中存在扩散限制作用。2、扩散效应、扩散效应31第三十一页，讲稿共九十六页哦由于聚合物载体孔径不同对不同大小的底物分子具有由于聚合物载体孔径不同对不同大小的底物分子具有筛分作用，因而不同大小的分子具有不同的反应活性筛分作用，因而不同大小的分子具有不同的反应活性。3、分子筛效应、分子筛效应扩散作用的存在一般对反应是不利的，但分子筛效应的存在扩散作用的存在一般对反应是不利的，但分子筛效应的存在有时可以提高固相反应的选择性，而低分子体系无此特性有时可以提高固相反应的选择性，而低分子体系无此特性。32第三十二页，讲稿共九十六页哦减小扩散

33、限制作用对反应的影响的方法：减小扩散限制作用对反应的影响的方法：降低载体颗粒粒径降低载体颗粒粒径；制备载体时制备载体时加入稀释剂以增大载体的孔体积加入稀释剂以增大载体的孔体积；选择选择合适的溶剂体系合适的溶剂体系；提高搅拌速度提高搅拌速度；采用薄壳型载体采用薄壳型载体几乎可完全避免扩散限制作用。几乎可完全避免扩散限制作用。采用较小颗粒的聚合物载体制得的试剂和催化剂可以减采用较小颗粒的聚合物载体制得的试剂和催化剂可以减小反应物到达这些物种活性部位的扩散限制作用，但粒径过小反应物到达这些物种活性部位的扩散限制作用，但粒径过小的载体应用起来常常会引起处理上的麻烦。因此研究工作小的载体应用起来常常会引

34、起处理上的麻烦。因此研究工作多采用粒径为多采用粒径为50-200m的珠体作载体。的珠体作载体。33第三十三页，讲稿共九十六页哦指载体将能自身反应的物种固定分离开，以避免同一物种多指载体将能自身反应的物种固定分离开，以避免同一物种多分子之间的副反应发生，分子之间的副反应发生，类似于均相反应中的类似于均相反应中的“稀释作用稀释作用”。采用以下措施可增大活性部位的隔离效应：采用以下措施可增大活性部位的隔离效应：增大聚合物的交联度；增大聚合物的交联度；降低载体的功能基化程度；降低载体的功能基化程度；降低反应的温度降低反应的温度。4、活性部位的隔离效应、活性部位的隔离效应34第三十四页，讲稿共九十六页哦

35、在固相合成的过程中，连接基团是不可或缺的部分，它决定在固相合成的过程中，连接基团是不可或缺的部分，它决定了了目标化合物能否在固相载体上进行活性测定目标化合物能否在固相载体上进行活性测定，也决定，也决定了了是否具有适合的反应条件是否具有适合的反应条件，以及，以及是否可以采用温和的或是否可以采用温和的或选择性的切割条件将产物从固相载体上解离出来选择性的切割条件将产物从固相载体上解离出来，因此，因此直接关系到合成策略的成功与否。直接关系到合成策略的成功与否。三、连接体三、连接体很多固相合成中的连接基团是很多固相合成中的连接基团是从传统液相合成中的保护基从传统液相合成中的保护基团发展而来团发展而来的，

36、执行与保护基团相似的作用。事实上，的，执行与保护基团相似的作用。事实上，组合固相合成技术中的组合固相合成技术中的“树脂树脂-连接基团连接基团”单元可以考虑为单元可以考虑为一类不溶的、固定化的保护基团一类不溶的、固定化的保护基团。然而，。然而，连接基团与保护连接基团与保护基团又有很多不同之处基团又有很多不同之处。35第三十五页，讲稿共九十六页哦（一）连接体的性能（一）连接体的性能1、连接基团是一种双功能保护基、连接基团是一种双功能保护基。它一方面通过一种容易切割的不稳定的键它一方面通过一种容易切割的不稳定的键(如酯键、酰如酯键、酰胺键等胺键等)与目标分子相连，另一方面又通过一种相对稳与目标分子相

37、连，另一方面又通过一种相对稳定的键定的键(如如C C 键、醚键等键、醚键等)把目标分子固定在固相载把目标分子固定在固相载体上。体上。2、在组合固相合成技术中，把目标化合物从固相载、在组合固相合成技术中，把目标化合物从固相载体上解离出来的切割条件体上解离出来的切割条件不仅取决于连接基团的类型不仅取决于连接基团的类型、与连接基团相连的目标分子，而且树脂类型及其上载、与连接基团相连的目标分子，而且树脂类型及其上载量和粒度量和粒度对此也有重要的影响。对此也有重要的影响。36第三十六页，讲稿共九十六页哦37第三十七页，讲稿共九十六页哦 在合成过程中采用保护基团策略至少要考虑在合成过程中采用保护基团策略至

38、少要考虑两两方面的问题方面的问题：（1）必须保证受保护基团在合成过程中不受损害必须保证受保护基团在合成过程中不受损害；（2）不能引入很难除去的杂质不能引入很难除去的杂质。而连接基团不仅要考虑以上两方面的问题，而且而连接基团不仅要考虑以上两方面的问题，而且理想的连理想的连接基团还需具有一些新的特点接基团还需具有一些新的特点:(1)由于由于需引入上载步骤需引入上载步骤和和切割步骤切割步骤，理想的连接基团，理想的连接基团应应该保证在这两个步骤中的化学反应都是定量进行的该保证在这两个步骤中的化学反应都是定量进行的;(2)对目标分子进行化学反应时，连接基团应不受到对目标分子进行化学反应时，连接基团应不受

39、到影响影响38第三十八页，讲稿共九十六页哦（二）连接基团的分类（二）连接基团的分类根据切割步骤所采用的反应条件，可以把常用的连接基根据切割步骤所采用的反应条件，可以把常用的连接基团简单地分成以下团简单地分成以下4 类：类：酸切割连接基团酸切割连接基团、碱切割连接基团碱切割连接基团、光切割连接基团光切割连接基团和和氧化氧化-还原切割连接还原切割连接基团。基团。1、酸切割连接基团、酸切割连接基团强酸强酸是固相合成中最常使用的是固相合成中最常使用的切割试剂之一切割试剂之一。其中挥发性酸如其中挥发性酸如HF 和和TFA(三氟乙酸三氟乙酸)，由于其反应后剩余，由于其反应后剩余部分很容易除去，因此被广泛作

40、为切割试剂使用。部分很容易除去，因此被广泛作为切割试剂使用。39第三十九页，讲稿共九十六页哦以以酯类酯类和和酰胺类酰胺类连接基团最为常见，如琥珀亚酰胺碳酸酯连接基团最为常见，如琥珀亚酰胺碳酸酯连接基团连接基团 1、二苯甲基树脂、二苯甲基树脂240第四十页，讲稿共九十六页哦在苯环的对位或邻位引入给电子基团在苯环的对位或邻位引入给电子基团(如甲氧基等如甲氧基等)，增，增加了其在切割过程中生成的碳正离子的稳定性，可以显加了其在切割过程中生成的碳正离子的稳定性，可以显著增加连接基团对酸的敏感程度。著增加连接基团对酸的敏感程度。Wang 连接基团连接基团4 和和SASRIN(superacid sens

41、itiveresin)连接基团连接基团(5)比比Merrifield 羟甲基树脂类连接基团对酸更羟甲基树脂类连接基团对酸更敏感；而敏感；而Rink 连接基团连接基团(6)比相应的二苯甲基树脂对酸更敏感比相应的二苯甲基树脂对酸更敏感，前者在弱酸性条件下即可实现切割。，前者在弱酸性条件下即可实现切割。41第四十一页，讲稿共九十六页哦2、碱切割连接基团、碱切割连接基团如下图所示的反应中，碱作为亲核试剂进攻酰肼连接基团，如下图所示的反应中，碱作为亲核试剂进攻酰肼连接基团，使发生分子内环化反应，生成吡唑啉酮类产品。而在式使发生分子内环化反应，生成吡唑啉酮类产品。而在式3 所示所示的反应中，碱作为催化剂，

42、的反应中，碱作为催化剂，使发生季铵盐的使发生季铵盐的-消除反应消除反应,得到得到叔胺产品。叔胺产品。42第四十二页，讲稿共九十六页哦碱作为切割试剂可通过两种不同的途径，使连接基团碱作为切割试剂可通过两种不同的途径，使连接基团与目标分子之间的化学键断离。与目标分子之间的化学键断离。（1）作为亲核试剂，发生亲核加成或亲核消除反应作为亲核试剂，发生亲核加成或亲核消除反应；（2）通过酸碱中和反应，或在碱催化下发生消除反应通过酸碱中和反应，或在碱催化下发生消除反应或成环反应。或成环反应。43第四十三页，讲稿共九十六页哦常见的光切割连接基团常见的光切割连接基团带有邻位硝基苯单元带有邻位硝基苯单元(7,8,

43、9)，其，其光化学反应切割机理涉及到从邻位硝基到亚硝基的转化及苄光化学反应切割机理涉及到从邻位硝基到亚硝基的转化及苄位位C H 键的断裂。键的断裂。3、光切割连接基团、光切割连接基团44第四十四页，讲稿共九十六页哦在光照的条件下，在光照的条件下，发生夺取氢的反应发生夺取氢的反应，生成活泼中间体，生成活泼中间体a，a 进一步重排进一步重排形成中间体形成中间体b，接，接着发生消去反应而着发生消去反应而得到羧酸产品。得到羧酸产品。45第四十五页，讲稿共九十六页哦用氧化用氧化-还原反应来对目标化合物进行解离，是固还原反应来对目标化合物进行解离，是固相有机合成中经常使用的方法，相应的连接基团称为相有机合

44、成中经常使用的方法，相应的连接基团称为氧化氧化-还原切割连接基团。氧化还原切割连接基团。氧化-还原方法经常与其它还原方法经常与其它切割方法切割方法(如酸碱、亲核、亲电和光化学等方法如酸碱、亲核、亲电和光化学等方法)同时同时采用。这类连接基团还可以进一步细分为还原性切割采用。这类连接基团还可以进一步细分为还原性切割和氧化性切割连接基团。和氧化性切割连接基团。4、氧化、氧化-还原切割连接基团还原切割连接基团目前广泛用于固相有机合成的目前广泛用于固相有机合成的还原方法还原方法主要有主要有4 种：种：催化氢化催化氢化、二硫化物还原二硫化物还原、脱磺酸基作用脱磺酸基作用和和金属氢化物还原金属氢化物还原。

45、而。而氧化的方法氧化的方法主要有主要有臭氧氧化臭氧氧化法法和采用其它如和采用其它如CAN（硝酸铈铵硝酸铈铵）、）、DDQ（2,3-二氯二氯-5,6-二氰基二氰基-1,4-苯苯醌醌）、）、m-CPBA（间氯过氧化苯甲酸间氯过氧化苯甲酸）等氧化剂的方法等氧化剂的方法。46第四十六页，讲稿共九十六页哦可以引入一系列基团可以引入一系列基团(如碳链如碳链)在连接基团与固在连接基团与固相载体之间作为隔离单元，其形式为：相载体之间作为隔离单元，其形式为：（三）具有特殊功能的连接基团（三）具有特殊功能的连接基团1、带隔离单元、带隔离单元(spacer)的连接基团的连接基团（1）使反应活性点远离固相载体，从而在

46、一定程度上）使反应活性点远离固相载体，从而在一定程度上克服克服了固液两相反应速度慢的缺点了固液两相反应速度慢的缺点。（2）可以专门赋予树脂材料溶解特性，使其）可以专门赋予树脂材料溶解特性，使其更好地与更好地与溶剂相溶溶剂相溶。（3）还可以）还可以改变连接基团复杂的电子效应和减少空间位改变连接基团复杂的电子效应和减少空间位阻效应阻效应，从而改变连接基团的切割条件。，从而改变连接基团的切割条件。隔离单元的作用：隔离单元的作用：47第四十七页，讲稿共九十六页哦在在Merrifield 羟甲基树脂羟甲基树脂(14)上引入亲水性的聚乙二醇上引入亲水性的聚乙二醇链链(如如15,TentaGel 树脂树脂)

47、，可以增加树脂材料的水溶性，可以增加树脂材料的水溶性。与传统的与传统的Merrifield 羟甲基树脂羟甲基树脂(14)比较，引入一个亚甲比较，引入一个亚甲基作为隔离单元基作为隔离单元(16)，明显增加了对酸的稳定程度。，明显增加了对酸的稳定程度。48第四十八页，讲稿共九十六页哦（4）使树脂反应活性位点彼此远离，从而可以）使树脂反应活性位点彼此远离，从而可以抑制交联抑制交联和多偶合等副反应和多偶合等副反应。下面一个例子综合说明了引入隔离单元给固相合成带来的好下面一个例子综合说明了引入隔离单元给固相合成带来的好处处Kobayshi 研究小组比较研究了研究小组比较研究了Merrifield 氯甲基

48、树脂氯甲基树脂(17)、Wang 型树脂型树脂(4)以及他们自制的以及他们自制的CMPP(5-(4-Chloromethylphenyl)pentyl-polystyrene)树脂树脂(18)。实验表明，。实验表明，CMPP 树脂不仅切割条树脂不仅切割条件温和，而且在上载率、收率等方面都有所改进。件温和，而且在上载率、收率等方面都有所改进。49第四十九页，讲稿共九十六页哦大多数连接基团在切割完毕之后留下一个残基大多数连接基团在切割完毕之后留下一个残基官能团在目标化合物上，如官能团在目标化合物上，如羟基、酰胺基、羧基羟基、酰胺基、羧基等。但等。但是，对一些化合物库的合成，残基的存在并不是所希望是

49、，对一些化合物库的合成，残基的存在并不是所希望的。为了解决这个问题，固相合成化学家们专门设计了的。为了解决这个问题，固相合成化学家们专门设计了一类无痕迹连接基团。一类无痕迹连接基团。2、无痕迹连接基团、无痕迹连接基团(traceless linker)无痕迹连接基团，顾名思义，即是无痕迹连接基团，顾名思义，即是在合成结束以后，在合成结束以后，目标化合物没有留下任何固相合成的痕迹目标化合物没有留下任何固相合成的痕迹。1995 年年,Pluntett和和Chenera 首次设计出了两种无痕迹连首次设计出了两种无痕迹连接基团。较早的时候，无痕迹连接基团指接基团。较早的时候，无痕迹连接基团指的是在切割

50、部位形成新的的是在切割部位形成新的C H或或C C 键的那一类连键的那一类连接基团。接基团。50第五十页，讲稿共九十六页哦现在，无痕迹连接基团的定义有所扩大，现在，无痕迹连接基团的定义有所扩大，只要在切割点只要在切割点没有引入杂原子没有引入杂原子(如氧、氮、硫等如氧、氮、硫等)，包括生成芳基、烷基等，包括生成芳基、烷基等，都可以称为无痕迹切割，都可以称为无痕迹切割。因此，在切割过程中发生诸如环。因此，在切割过程中发生诸如环加成这样的反应的连接基团也该归入无痕迹连接基团的范畴加成这样的反应的连接基团也该归入无痕迹连接基团的范畴。有些文献把在切割过程中有些文献把在切割过程中通过芳环与胺类的亲通过芳