心血管药物课件.ppt

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1、心血管药物第1页，此课件共84页哦心血管药物的功能心血管药物的临床分类心血管药物第2页，此课件共84页哦第一节第一节 强心药（强心药（Cardiotonic Agents）强心苷类强心苷类-受体激动剂受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）钙敏化药钙敏化药心肌功能受损心肌功能受损心脏血液排出量减少心脏血液排出量减少慢性心力衰竭慢性心力衰竭分类（正性肌力药）：分类（正性肌力药）：第3页，此课件共84页哦第二节第二节 抗心绞痛药抗心绞痛药治治疗疗的的途途径径增增加加供供氧氧降降低低耗耗氧氧产生原因产生原因缺血和缺氧缺血和缺氧第4页，此课件共84页哦结构类型结构类型 抗心绞痛药结构类型

2、抗心绞痛药结构类型（亚）硝酸酯类（亚）硝酸酯类钙拮抗剂钙拮抗剂受体阻滞剂受体阻滞剂第5页，此课件共84页哦CH3CHCH2CH2ONOCH3亚硝酸异戊酯CH2ONO2CHONO2CH2ONO2硝酸甘油CH2ONO2CHONO2CHONO2CH2ONO2丁四硝酯CH2ONO2CCH2ONO2CH2ONO2O2NOCH2戊四硝酯OOO2NOHHONO2硝酸异山梨酯一、（亚）硝酸酯类（一、（亚）硝酸酯类（NO供体药物）供体药物）第6页，此课件共84页哦高温或撞击时有一定的爆炸危险性高温或撞击时有一定的爆炸危险性作用机理及特点作用机理及特点作用机理起效快，持续时间短；（亚）硝酸酯类药物能与平滑肌细胞和

3、血管内皮细胞上的硝酸酯受体结合，并被硝酸酯受体的-SH还原成-NO和-SNO，前者是一种扩血管物 质，能扩张血管，减少回心血量，缩小心容积，减少心脏工作量，从而减少心脏氧消耗量；硝酸酯类药物易产生耐受性。1，4-二巯基-2，3-丁二醇第7页，此课件共84页哦1.二氢吡啶类（DHP，Dihydropyridines）2.芳烷基胺类3.苯并硫氮卓类4.二苯哌嗪类5.其他二、钙拮抗剂（二、钙拮抗剂（Calcium antagonists）第8页，此课件共84页哦R5R4NCOOR2R3OOCR1H3CHR1CH3CH3CH3CH2OCH2CH2NH2R2CH3CH3CH2CH(CH3)2C2H5R3

4、CH3CH2CH2NCH2C6H5CH3CH3CH3R4NO2NO2NO2HClR5HHH硝苯地平尼卡地平尼群地平氨氯地平1.二氢吡啶类（二氢吡啶类（DHP，Dihydropyridines）第9页，此课件共84页哦构构 效效 关关 系系1，4-二氢吡啶环为必需母核；二氢吡啶环为必需母核；2，6-位常为低级烷烃取代，位常为低级烷烃取代，3，5-位必须是酯基；位必须是酯基；C4为一手性碳原子，有立体选择性。为一手性碳原子，有立体选择性。苯环上邻间位取代基的存在是重要的，它可以因位苯环上邻间位取代基的存在是重要的，它可以因位阻效应使苯环处于同二氢吡啶环呈垂直的构象（钙阻效应使苯环处于同二氢吡啶环呈

5、垂直的构象（钙拮抗作用必需）。拮抗作用必需）。NCH3H3CCOOCH3H3COOCNO2HHNHR第10页，此课件共84页哦2.芳烷基胺类芳烷基胺类C(CH2)3CH(CH3)2N(CH2)2CH3CNCH3OCH3OOCH3OCH3维拉帕米C(CH2)3CH(CH3)2N(CH2)2CH3CNCH3OCH3OOCH3OCH3OCH3戈洛帕米NCH3OCH3OONOCH3CH3OCH3法利帕米第11页，此课件共84页哦结结 构构 特特 点点Ar（C）nNCCArn=3，4第12页，此课件共84页哦 体 内 代 谢NSCH2CH2N(CH3)2HOCH3HOCOCH3O地 尔 硫 卓NSCH2

6、CH2NHCH3HOCH3HOCOCH3ON 脱烃NSCH2CH2N(CH3)2OHOCOCH3OO脱烃NSCH2CH2N(CH3)2OCH3OHO脱乙酰3.苯并硫氮苯并硫氮 类类卓卓第13页，此课件共84页哦4.二苯哌嗪类二苯哌嗪类FFNNCH2CHCH氟桂利嗪NNCH2CHCH桂利嗪利多氟嗪NNCH2CNHFFOCH3CH3第14页，此课件共84页哦5.其他其他NHCHCH2CH3CHOHCH3COOH普尼拉明第15页，此课件共84页哦硝苯地平的合成硝苯地平的合成NO2CH31)COOC2H5COOC2H5,C2H5ONa2)H2ONO2CH2COCOONaNaOClNaOHNO2CHCl

7、2H2OH+NO2CHO2CH3COCH2COOCH3NH4OHNCOOCH3CH3H3CH3COOCNO2H第16页，此课件共84页哦三、三、-受体阻断剂（受体阻断剂（-Antagonists）肾上腺素能受体肾上腺素能受体:-受体、受体、-受体受体 -受体：受体：1 1、2 2受体受体 -受体：受体：1 1、2 2和和3 3受体，受体，1 1受体主要分布在心受体主要分布在心脏，脏，2 2-受体主要分布在支气管和血管平滑肌，受体主要分布在支气管和血管平滑肌，3 3-受受体主要分布在脂肪组织。体主要分布在脂肪组织。-受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，

8、从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。弛支气管平滑肌。第17页，此课件共84页哦-受体拮抗剂受体拮抗剂:可竞争性的与可竞争性的与-肾上腺素能受体结肾上腺素能受体结合，从而阻断肾上腺素能神经递质或合，从而阻断肾上腺素能神经递质或-激动剂的激动剂的效应（对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管效应（对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用等）平滑肌的舒张作用等）可使心率减弱，心输出量减少，心肌耗氧量可使心率减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，还能延缓心房和房室结的传导。下降，还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于

9、治疗心律失常，缓解心绞痛以临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广的心血管疾病及降低血压等，是一类应用较广的心血管疾病治疗药。治疗药。第18页，此课件共84页哦1.-受体阻断剂的发现受体阻断剂的发现HOHOCH CH2OHNHCHCH3CH3异丙肾上腺素ClClCH CH2OHNHCHCH3CH3二氯特诺CH CH2OHNHCHCH3CH3丙 萘 洛 尔OOHHNpropranolol第19页，此课件共84页哦-受体拮抗剂区分为三种类型：受体拮抗剂区分为三种类型：非选择性非选择性-受体拮抗剂：对受体拮抗剂：对11、2-2-受体无选择受体无选择性，在同一剂量时，对性，

10、在同一剂量时，对11和和2-2-受体产生类似幅度受体产生类似幅度的拮抗作用，故又称的拮抗作用，故又称-受体拮抗剂。在治疗心血管疾受体拮抗剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断病时，因同时阻断2-2-受体而可引起支气管痉挛和哮受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。喘等副作用。1-1-受体拮抗剂：对心脏的受体拮抗剂：对心脏的1-1-受体具高选择性，受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。对外周受体拮抗作用较弱。混合型混合型/-/-受体拮抗剂：对受体拮抗剂：对、-受体的拮抗作用受体的拮抗作用选择性不强，但对选择性不强，但对-受体的拮抗作用强于对受体的拮抗作用强于对-受体的拮受体的拮抗作用，临床主要用于高

11、血压的治疗。抗作用，临床主要用于高血压的治疗。第20页，此课件共84页哦临床常用的芳氧丙醇胺类 受体阻断剂HNOHRphenylethanolaminesOHNOHRaryloxypropanolaminesRONHOHR第21页，此课件共84页哦名称RR 普萘洛尔普萘洛尔 噻吗洛尔噻吗洛尔 纳多洛尔纳多洛尔 美托洛尔美托洛尔 阿替洛尔阿替洛尔 比索洛尔比索洛尔 醋丁洛尔醋丁洛尔 艾司洛尔艾司洛尔 倍他洛尔倍他洛尔 无拟交感活性无拟交感活性和选择性和选择性 无拟交感活性无拟交感活性和选择性和选择性 无拟交感活性无拟交感活性和选择性和选择性 无拟交感活性无拟交感活性，具选择性，具选择性 无拟交感

12、活性无拟交感活性，具选择性，具选择性 无拟交感活性无拟交感活性，具选择性，具选择性 具拟交感活性具拟交感活性和选择性和选择性 具拟交感活性具拟交感活性和选择性和选择性 无拟交感活性无拟交感活性，具选择性，具选择性 CH（CH3）2ONNSNCH（CH3）2HOHOC（CH3）2CH3OCH2CH2CH（CH3）2H2NCOCH2CH（CH3）2OCH2CH2OCH2HCCH3CH3CH（CH3）2CH（CH3）2CH（CH3）2CH（CH3）2C4H9CONHCOCH3CH3OCOCH2CH2CH2OCH2CH2第22页，此课件共84页哦利用软药设计的原理利用软药设计的原理选择性的选择性的1-

13、受体阻断剂受体阻断剂CH3OCOCH2CH2OCH2CHCH2NHCHOHCH3CH3艾司洛尔CH3OCH2CH2OCH2CHCH2NHOHCH(CH3)2美 托 洛 尔（CH3）2CHOCH2CH2OCH2OCH2CHCH2NHOHCH(CH3)2比 索 洛 尔第23页，此课件共84页哦兼有兼有、受体阻断作用的药物受体阻断作用的药物-阻断作用为主阻断作用为主受体阻断为主受体阻断为主作用弱作用弱CHCH2NHCHCH2CH2CNH2OHOOHCH3阻断作用阻断作用拉贝洛尔CHOHCHCH3 R R S RSSRS第24页，此课件共84页哦v长效作用的药物长效作用的药物NOCH2CHCH2NHC

14、(CH3)3OHCH3HNOCH2CHCH2NHC(CH3)3OCOC6H5CH3H酯化吲哚洛尔 波吲洛尔 HOHOOCH2CHCH2NHC（CH3）3OH纳多洛尔第25页，此课件共84页哦利用生物电子等排原理利用生物电子等排原理 NSSCOH2NSNCH3OHCH3CH3H阿罗洛尔（阿罗洛尔（ArotinololArotinolol）混合型混合型/-/-受体拮抗剂，对受体拮抗剂，对/-/-受体拮抗作用比约为受体拮抗作用比约为1818。可在。可在降低血压的同时抑制降低血压的同时抑制-受体的兴奋，降低交感神经的张力。临床受体的兴奋，降低交感神经的张力。临床用于高血压、心绞痛和室上性心动过速的治疗

15、。用于高血压、心绞痛和室上性心动过速的治疗。第26页，此课件共84页哦2.2.构效关系构效关系1).1).基本结构要求基本结构要求:与与-受体激动剂受体激动剂IsoprenalinIsoprenalin相似，因二者相似，因二者作用于同一受体作用于同一受体 。OHONHHNOH重叠HONOH第27页，此课件共84页哦2).2).芳环部分芳环部分:苯、萘、芳杂环和稠环等。芳环的种类和环上取代苯、萘、芳杂环和稠环等。芳环的种类和环上取代基的位置对基的位置对-受体拮抗作用的选择性存在一定关系。受体拮抗作用的选择性存在一定关系。在芳氧基丙醇胺类中，芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基在芳氧基丙醇胺类

16、中，芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，对化合物，对12-12-受体的选择性较低，为非选择性受体的选择性较低，为非选择性-受体拮抗剂。受体拮抗剂。苯环对位取代的化合物，通常对苯环对位取代的化合物，通常对1-1-受体具有较好的选择性。受体具有较好的选择性。芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式，脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，水溶性较高时，主要经方式，脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，水溶性较高时，主要经肾代谢排泄。在临床应用时，可根据患者的耐受性，选择适当的药物肾代谢排泄。在临床应用时，可根据患

17、者的耐受性，选择适当的药物。第28页，此课件共84页哦药物药物油水分配系数油水分配系数主要消除途径主要消除途径Propranolol20.4肝肝Metoprolol0.98肝肝Pindolol0.82肝肝+肾肾Atemolol0.008肾肾Nadolol0.006肾肾部分部分-受体拮抗剂的脂溶性与主要消除途径受体拮抗剂的脂溶性与主要消除途径第29页，此课件共84页哦3).-3).-受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部位与受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部位与-激激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致。动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致。在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的在苯乙醇胺类中，

18、与醇羟基相连的碳原子为碳原子为R-R-构型，构型，具较强的具较强的-受体阻断作用，其对映体受体阻断作用，其对映体S S-构型的活性则大构型的活性则大为下降，直至消失。为下降，直至消失。在芳氧基丙醇胺类中，其在芳氧基丙醇胺类中，其S S-构型在立体结构上与苯乙醇构型在立体结构上与苯乙醇胺类的胺类的R R-构型相当，所以，具构型相当，所以，具S S-构型的芳氧丙醇胺类阻构型的芳氧丙醇胺类阻断剂的作用大于其对映体，如左旋断剂的作用大于其对映体，如左旋S S-构型的构型的PropranololPropranolol，抗，抗IsoprenalinIsoprenalin引起的心动过速的强度为其右旋体引起的

19、心动过速的强度为其右旋体R R-构构型的型的100100倍以上。倍以上。第30页，此课件共84页哦ArHONHCH(CH3)2H1234R绝对构型HONHCH(CH3)2HArO1234S绝对构型第31页，此课件共84页哦4).4).侧链氨基上取代基对侧链氨基上取代基对阻断活性的影响大体上与阻断活性的影响大体上与-激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或N N,N N-双取代双取代，常使活性下降。，常使活性下降。第32页，此课件共84页哦3.3.普萘洛尔的合成普萘洛尔的合成OCH

20、2CHCH2NHCH(CH3)2OHOKClCH2CHCH2OOCH2CHCH2OH2NCH(CH3)2第33页，此课件共84页哦第三节第三节 抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药 离子通道阻断剂 -受体阻断剂 钠通道阻断剂 钙拮抗剂 钾通道阻断剂第34页，此课件共84页哦一、离子通道阻断剂一、离子通道阻断剂1.1.钠离子通道阻断剂钠离子通道阻断剂1).IA类钠离子通道阻断剂类钠离子通道阻断剂NHNHCHCH2HHOCH3O奎尼丁893(quinidine 3R,4S,8R,9S)4NNHCHCH2HHOCH3OH奎宁893(quinine 3R,4S,8S,9R)第35页，此课件共84页哦N

21、NHOHHHNNHOHHHOH2,OHNNHOHHH2,OHOHNNHOHHHH3COH3COH3COHO6,-CH3NNHOHHHH3COOH3,+H2O体内代谢体内代谢第36页，此课件共84页哦H2NNHC2H5NOC2H5procainamideNH2NONCH(CH3)2CH(CH3)2disopyramideHNNcibenzolineNNCH3H3COHpirmenol第37页，此课件共84页哦2).IB类钠离子通道阻断剂类钠离子通道阻断剂CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3利多卡因CH3NHCOCHNH2CH3CH3妥卡胺CH3OCH2CHNH2CH3CH3美西律NSCOC

22、H2CH2NONHCOOC2H5莫雷西嗪第38页，此课件共84页哦3).IC类钠离子通道阻断剂类钠离子通道阻断剂NHCH2NHCOCF3CH2OOCH2CF3氟卡尼OCH2CHCH2NHC3H7OHCOCH2CH2普罗帕酮ClNNCH3CH3ClOlorcainide第39页，此课件共84页哦氟卡尼的合成氟卡尼的合成HOOHOHOCF3CH2OHOOOOF3CCF3CF3HNNH2OONHOF3CCF3HN第40页，此课件共84页哦2.2.钾离子通道阻断剂钾离子通道阻断剂OCOOCH2CH2N(C2H5)2II(CH2)3CH3胺碘酮CH3CONHCONHCH2CH2N(C2H5)2乙酰卡尼第

23、41页，此课件共84页哦NCH3CH3H3CBrCH3-O3Sbrotylium tosylateClNH3CCH3CH3clofiliumNHSH3COOHNHOHsotalol第42页，此课件共84页哦Snythesis of AmiodaroneOOCH3O(C3H7CO)2OH3PO4OCH3NH2NH2H3COCOClAlCl3OCH3OCH3OOCH3OHOIII2,KIOCH3OOIINC2H5C2H5ClCH2CH2N(C2H5)2CH3Na第43页，此课件共84页哦第四节第四节 抗高血压药抗高血压药高血压的形成机理及抗高血压药物的作用部位高血压的形成机理及抗高血压药物的作用部

24、位血压心输出量全身血管阻力交感神经系统肾素血管紧张素醛固酮系统血容量第44页，此课件共84页哦紧 张脑神经节心输出量增加血管收缩肾脏肾素血管紧张素I血管紧张素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力 增加血流量 增加1234567交感神经介质第45页，此课件共84页哦（一一）影响）影响RAS系统的药物系统的药物1.血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂）抑制剂CH2CHCH3COSNCHCOOCH2CHR3COCOONCHCOONHCHR2CNHOCHR1CONHCHCROO+-Zn2+H 血管紧张素转化酶底物抑制剂第46页，此课件共84页哦分类分类含巯基含巯基含羧基含羧基含磷酸基或膦酸

25、酯基含磷酸基或膦酸酯基第47页，此课件共84页哦NHSCOOHHCH3OcaptoprilNAcSCONHCHCH2C6H5HCH3OCOOHalaceprilNHNCH3OOOH3CCOOHenalaprilNHNH2HOONOHOOClisinopril第48页，此课件共84页哦PNOOHOCOOHPNOOOCOOHOOfosinoprilatfosinopril第49页，此课件共84页哦ACEIACEI的作用机制：的作用机制：1 1）抑制）抑制ACEACE，使血管紧张素，使血管紧张素生成减少；生成减少；2 2）减少醛固酮的合成；）减少醛固酮的合成；3 3）减少缓激肽的降解。）减少缓激肽的

26、降解。缺点：缺点：咳嗽、血管神经性水肿咳嗽、血管神经性水肿第50页，此课件共84页哦Synthesis of CaptoprilCH3COOHH2CH3CSHOH3CSCOOHOCH3SOCl2H3CSCOClOCH3HNHOOCH3CSOCH3NOCOOHHNNSCOOHHCH3OH3CONHSCOOHHCH3OcaptoprilOH-(S,S-)第51页，此课件共84页哦2.血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂NNNHNNNCH3(CH2)3ClCH2OH氯沙坦AII受体AT1：血管、肾上腺、心脏、肝脏、脑AT2：细胞凋亡、血管扩张、生长抑制血管和心脏收缩、垂体激素和醛固酮分泌、水钠重

27、吸收A II 受体拮抗剂肽肽类类非肽类 肽类肽肽类类 非肽类第52页，此课件共84页哦NNH3CONNNHNNNOHONNNHNOCH3irbesartancandesartanNNHOOCH3CCOOHSNNNNCOOHCH3CH3eprosartantelmisartanNNNHNH3CH3CCH3COOHvalsartan二苯四咪唑类二苯四咪唑类非二苯四咪唑类非二苯四咪唑类非杂环类非杂环类第53页，此课件共84页哦Synthesis of LosartanSynthesis of LosartanNNHn-C4H9OHClCNBrH2CDMF,NaOCH3CNNNH3COHClCNNNH

28、3COCH3ClNNH3COCH3ClNNNHNNaN3,NH4ClNNH3COHClNNNHNlosartan第54页，此课件共84页哦（二二）作用于离子通道的药物）作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂钙拮抗剂2.钾通道开放剂钾通道开放剂NHNHNCNCH3CH3CH3CH3HCl吡那地尔NNNNH2OHNH米诺地尔第55页，此课件共84页哦(三三)、其他、其他 1.1.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物 去甲去甲囊泡囊泡HNNOCOOCH3CH3OCOCH3OHHHOCH3OCH3OCH33456利 舍 平12789101112131415161718192021第56页

29、，此课件共84页哦结构特点：为一稠环化合物，含有多个手性结构特点：为一稠环化合物，含有多个手性C C原子，原子，C C1515、C C2020-H-H，C C1717-OCHOCH3 3，C C1616、C C1818-取代基和取代基和C C3 3-H-H不稳定性：不稳定性：1 1）在光、热的影响下，）在光、热的影响下，C C3 3-H-H易发生差向异构化成易发生差向异构化成3-3-异利舍平；异利舍平；2 2）在酸、碱催化下，可发生酯水解成利舍平酸；）在酸、碱催化下，可发生酯水解成利舍平酸；HNNOHOCH3HOCOCH3OHHH利 舍 平 酸第57页，此课件共84页哦3）在光与氧存在下易氧化

30、成）在光与氧存在下易氧化成3，4-二去氢利舍平二去氢利舍平氧化氧化 成成3，4，5，6-四去氢利舍平四去氢利舍平黄色和褐色聚合物黄色和褐色聚合物HNNOCOOCH3CH3OCOCH3OHHHOCH3OCH3OCH334563,4-二去氢利舍平HNNOCOOCH3CH3OCOCH3OHHHOCH3OCH3OCH334563,4,5,6-四去氢利舍平 第58页，此课件共84页哦NCH2CH2NHCNH2NH胍乙啶NCH2NHCNH2NH胍甲啶HNNOCOOCH3CH3OCOOCH3OCH3OCH3CH3O美索舍平第59页，此课件共84页哦2.2.作用于毛细小动脉的药物作用于毛细小动脉的药物NNNH

31、NHRR肼屈嗪R R H H H NHNH2NHNCCHCH3C(CH3)2 H双肼屈嗪布屈嗪CH2NNH地巴唑NNHOCH3OOCC2H5长春胺第60页，此课件共84页哦3.中枢中枢2受体激动剂受体激动剂NNNHClClH可乐定ClCHClNNHCNH2NH胍 那 苄NNNHNNClCH3OCH3H莫索尼定第61页，此课件共84页哦HOHOCH2CCOOHCH3NH2L 甲 基 多 巴HOHOCH2CHNH2CH3脱 羧 酶 甲 基 多 巴 胺HOHOCHCHNH2CH3OH酪氨酸羟化酶甲基N去甲肾上腺素第62页，此课件共84页哦HOHOCH2CCOOHCH3NH2OCH2OCCH3COOH

32、H2NNHOHOCH3COOHHNHOHOCH3HNCH3OOHNCH3OOHn第63页，此课件共84页哦肾上腺素能肾上腺素能1受体阻断剂受体阻断剂NNNNCONH2CH3OCH3OO哌唑嗪NNNNCONH2CH3OCH3OO特拉唑嗪多沙唑嗪NNNNCONH2CH3OCH3OOO第64页，此课件共84页哦第五节第五节 抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药(降血脂药降血脂药)定义：定义：血浆脂质超过正常范围称为高脂（蛋白）血症。血浆脂质超过正常范围称为高脂（蛋白）血症。胆固醇（胆固醇（230mg/ml）、甘油三酯（）、甘油三酯（140mg/ml）脂蛋白：脂蛋白：CM、VLDL、IDL、LDL和和HD

33、L第65页，此课件共84页哦抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药:调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸、动脉内调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸、动脉内皮保护剂。皮保护剂。调血脂药调血脂药:1).1).影响脂蛋白产生，降低甘油三酯影响脂蛋白产生，降低甘油三酯2).2).影响脂蛋白代谢，调节血液脂蛋白比例影响脂蛋白代谢，调节血液脂蛋白比例3).3).影响体内胆固醇的生物合成影响体内胆固醇的生物合成4).4).影响循环中脂蛋白的转移影响循环中脂蛋白的转移第66页，此课件共84页哦一、苯氧乙酸类及其类似物一、苯氧乙酸类及其类似物OCCH3COOC2H5CH3Cl氯贝丁酯ClOCCOOCH2CH3CH3CH2COO

34、CH2COClCH3CH3双贝特第67页，此课件共84页哦a.在芳香环对位引入第二个苯环在芳香环对位引入第二个苯环ClCH2OCCH3COOC2H5C2H5苄氯贝特ClCHOCCH3COOHCH3OH非尼贝特ClCOOCCH3COOCH(CH3)2CH3非诺贝特第68页，此课件共84页哦b.改变苯环的取代基或增长碳链改变苯环的取代基或增长碳链CH3CH3O(CH2)3CCOOHCH3CH3吉非贝齐OCCOOHCH3CH3萘酚平第69页，此课件共84页哦c.-碳原子上引入芳基、芳氧基碳原子上引入芳基、芳氧基F3COCHCOOCH2CH2NHCOCH3Cl卤芬酯OCHCOOOClClNCH3利贝特

35、第70页，此课件共84页哦 d.硫代硫代SCHCH3(CH3)3C(CH3)3CHOCOOHSCSCH3CH3C(CH3)3OHC(CH3)3(CH3)3C(CH3)3CHO普罗布考（Probucol）第71页，此课件共84页哦构效关系构效关系结构分为芳基及脂肪酸二部分，羧基为活性必需基结构分为芳基及脂肪酸二部分，羧基为活性必需基团；芳基部分保持脂溶性，并与蛋白质的某些部分团；芳基部分保持脂溶性，并与蛋白质的某些部分互补。互补。对位卤素取代或环己烷取代能增加亲脂性，防止或对位卤素取代或环己烷取代能增加亲脂性，防止或减慢苯环的氧化；减慢苯环的氧化；-碳原子可是仲碳或叔碳，引入芳基或芳氧基作用碳原

36、子可是仲碳或叔碳，引入芳基或芳氧基作用增强；增强；苯氧基中的苯氧基中的O原子被原子被S原子取代，活性增强。原子取代，活性增强。第72页，此课件共84页哦Synthesis of ClofibrateSynthesis of ClofibrateClOHCH3COCH3，CHCl3NaOHClOCCOONaCH3CH3HClClOCCOOHCH3CH3C2H5OHH2SO4ClOCCOCH3CH3OC2H5第73页，此课件共84页哦ClOCCOONaCH3CH3COH3CH3C+CHCl3CH3CH3COHHCCl3ClOHClOCCCl3CH3CH3NaOHClOCC（OH）3CH3CH3 H

37、2O第74页，此课件共84页哦二、烟酸类二、烟酸类NCOOH烟酸NNCOOHCH3O阿昔莫司NCOO(CH2)2OOCCOCH3CH3Cl依托贝特第75页，此课件共84页哦烟酸烟酸-肌醇的拼合肌醇的拼合目的：避免烟酸目的：避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠等副痒及刺激胃肠等副作用，增强降血脂作用，增强降血脂活性，延长作用时活性，延长作用时间。间。ORROROORORORR=CON第76页，此课件共84页哦三、羟甲戊二酰三、羟甲戊二酰CoA还原酶抑制剂（还原酶抑制剂（HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂）2CH3COCoACH3COCH2COCoAOCOOHSCoACH3HO

38、HMGCoA reductaseOHCOOHCH3HOHMGCoANHDPH羟甲戊酸鲨烯胆固醇第77页，此课件共84页哦CH3CH3CH2CHOOOHOOCH3CH3洛伐他汀CH3CH3CH2COOOHOOCH3CH3CH3辛伐他汀NHOOCFOHOHCH3H3C氟伐他汀第78页，此课件共84页哦NNHFCOO-OHOHOH3CCH3阿托伐他汀钙2Ca2+NNCOO-OHOHFH3CCH3NCH3H3CO2S2Ca2-端舒伐他汀钙COO-OHOHNF2Ca2-匹伐他汀钙第79页，此课件共84页哦药物首次上市剂量/（mg/天）洛伐他汀1987年2080辛伐他汀1988年2080普伐他汀1989年

39、2040氟伐他汀1994年2080阿托伐他汀1997年1080西立伐他汀1996年上市，2001年撤销0.20.8瑞舒伐他汀2003年1080匹伐他汀2003年12第80页，此课件共84页哦OHOOH3CRCH3HOOH3CR14582461位酯基疏水部位活性部位第81页，此课件共84页哦1.3-1.3-羟基已内酯或开环的羟基酸是活性必需的，羟基羟基已内酯或开环的羟基酸是活性必需的，羟基有立体选择性。有立体选择性。2.2.疏水部分具一定的平面，萘环还原后，顺式失活，疏水部分具一定的平面，萘环还原后，顺式失活，反式保留活性。反式保留活性。3.13.1位酯基、位酯基、3 3位烷基处于萘环平面下方，

40、位烷基处于萘环平面下方，7,87,8位取代位取代基处于平面上方。基处于平面上方。4.4.羟基已内酯与四氢萘的连接，以乙基最强，乙烯基羟基已内酯与四氢萘的连接，以乙基最强，乙烯基保留活性。保留活性。第82页，此课件共84页哦Synthesis of Atorvastatin CalciumSynthesis of Atorvastatin CalciumNCOCH3HOOH3CNOPhPhNCNPhHOOOPhLDAEt2BOMeNaBH4NCNPhHOOPhHONCNPhOOPhOCH3H3CRa-Ni,H2NPhOOPhOCH3H3CH2NNNHFCOO-OHOHOH3CCH32Ca2+OCH3CH3ONHOFNNHFOOOH3CCH3CH3H3CNOPhPhNNHFOHOHOH3CCH3NOPhPhNaOHCa(OAc)2NPhOOPhOCH3H3CH2NHCl第83页，此课件共84页哦心血管药物的功能心血管药物的功能改进心脏功能调节心脏血液的总输出量改变循环系统各部分的血液分配返回第84页，此课件共84页哦