循环系统药物讲稿.ppt

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1、关于循环系统药物1第一页，讲稿共一百八十页哦2循环系统图循环系统图维持生命最重要的系统维持生命最重要的系统第二页，讲稿共一百八十页哦循环系统循环系统n心脏与心脑血管疾病是人类第一心脏与心脑血管疾病是人类第一死因。死因。n占研究开发新药的占研究开发新药的1/31/41/31/4。第三页，讲稿共一百八十页哦心血管系统药物种类繁多：心血管系统药物种类繁多：n抗心绞痛药抗心绞痛药n抗高血压药抗高血压药n抗心律失常药抗心律失常药n强心药（抗心衰药）强心药（抗心衰药）n抗血栓药抗血栓药n调血脂药调血脂药n止血药止血药n 冠心病、脑栓塞、脑中风冠心病、脑栓塞、脑中风第四页，讲稿共一百八十页哦按药效和作用机制

2、分类按药效和作用机制分类 受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常）ACE抑制剂及抑制剂及Ang受体拮抗剂受体拮抗剂（高血压、心衰）（高血压、心衰）NO供体药物（心绞痛、心衰）供体药物（心绞痛、心衰）强心药强心药 调血脂药调血脂药 抗血栓药抗血栓药 其他心血管药物其他心血管药物第五页，讲稿共一百八十页哦6特点特点n种类繁多且更替快种类繁多且更替快n作用机制复杂作用机制复杂n作用靶点多作用靶点多n新型作用机制药物不断出现新型作用

3、机制药物不断出现n涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂第六页，讲稿共一百八十页哦7第一节第一节 b b-受体阻滞剂受体阻滞剂-Adrenergic Block Agents 第七页，讲稿共一百八十页哦b b-受体阻滞剂受体阻滞剂b b-受体的全称是肾上腺能受体的全称是肾上腺能b b-受体。受体。分为分为:1-受体亚型受体亚型 2-受体亚型受体亚型 第八页，讲稿共一百八十页哦b b-受体阻滞剂受体阻滞剂 分布分布:1-受体受体 在心脏在心脏 2-受体受体 在血管和支气管平滑肌在血管和支气管平滑肌 第九页，讲稿共一百八十页哦同一器官可同时存在不同亚型同一器官

4、可同时存在不同亚型n心房心房 1：2 为为4：1n人的肺组织人的肺组织 1：2 为为3：7第十页，讲稿共一百八十页哦 b b-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类 表表4-1 p1224-1 p122非选择性非选择性b b-受体阻滞剂受体阻滞剂：同一剂量对：同一剂量对b b1和和b b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔选择性选择性b b1受体阻滞剂受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔洛尔和阿替洛尔非典型的非典型的b b受体阻滞剂受体阻滞剂：对：对、都有阻滞作都有阻滞作用如拉

5、贝洛尔，卡维地洛用如拉贝洛尔，卡维地洛第十一页，讲稿共一百八十页哦非选择性非选择性b-受体阻滞剂受体阻滞剂n特点：同一剂量对特点：同一剂量对b b1和和b b2-受体产生相受体产生相似幅度的拮抗作用似幅度的拮抗作用n代表药物：盐酸普萘洛尔代表药物：盐酸普萘洛尔第十二页，讲稿共一百八十页哦盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔nPropranolol Hydrochloride321HOHONH.HCl第十三页，讲稿共一百八十页哦盐酸普萘洛尔结构特点盐酸普萘洛尔结构特点1异丙氨基2丙醇3（1萘氧基萘氧基)S构型（左旋体）321HOHONH.HCl第十四页，讲稿共一百八十页哦化学名：化学名：1-异丙氨基异丙氨基

6、-3-（1-萘氧基）萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（丙醇盐酸盐（1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride）。药用为外消旋体）。药用为外消旋体321HOHONH.HCl第十五页，讲稿共一百八十页哦16发现发现n1948年年Ahlquist首次肾上腺素受体有首次肾上腺素受体有和和两种亚两种亚型型n19561957年年Black提出对冠心病治疗新思路，提出对冠心病治疗新思路，开始寻找和研究开始寻找和研究受体阻滞剂。受体阻滞剂。n1957年，美国的年，美国的Lilly公司合成了公司合成了3,4-二氯异丙肾二氯异

7、丙肾上腺素上腺素(DCI)。HOHONOHNOHClClDCI第十六页，讲稿共一百八十页哦17发现发现n1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔醇胺类药物丙萘洛尔n无内在拟交感活性，但有致癌倾向无内在拟交感活性，但有致癌倾向n进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔丙醇胺类药物普萘洛尔n无内在拟交感活性，也无致癌倾向无内在拟交感活性，也无致癌倾向n1964年正式用于临床年正式用于临床NOHClClDCIONOH第十七页，讲稿共一百八十页哦理化性质理化性质 p123-124n对热稳定

8、，对光、酸不稳定对热稳定，对光、酸不稳定n在酸性溶液中，侧链氧化分解在酸性溶液中，侧链氧化分解n水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀ONHHOH.HCl第十八页，讲稿共一百八十页哦体内代谢体内代谢n体内代谢生成体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出n亦能经侧链氧化生成亦能经侧链氧化生成a-羟基羟基-3-（1-萘氧基）萘氧基）-丙酸丙酸OOOHOHOHONHOH第十九页，讲稿共一百八十页哦合成方法（结构剖析）合成方法（结构剖析）ONHOHOHOClH2N第二十页，讲稿共一百八十页哦合成路线合成路线ONHOH HClH2NHClOO+O

9、ClOHONHOHOHNNSO3HN+NSO3H+OH第二十一页，讲稿共一百八十页哦盐酸普萘洛尔临床用途盐酸普萘洛尔临床用途n心律失常心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）（房性及室性早搏，窦性心动过速）n心绞痛心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）痛时多与硝酸酯类合用）n抗高血压抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被（过去常作一线药物使用，现多被长效长效b b-受体阻滞剂所代替）受体阻滞剂所代替）第二十二页，讲稿共一百八十页哦结构改造得超短效药物结构改造得超短效

10、药物n优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用喘的副作用n艾司洛尔艾司洛尔（Esmolol):Esmolol):血浆半衰期血浆半衰期8 min8 min，用于，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血室性心律失常，急性心肌局部缺血ONHOOOH引入易水解基团引入易水解基团第二十三页，讲稿共一百八十页哦结构改造得长效药物（降压药）结构改造得长效药物（降压药）ONHNHOHONHNHOOONHNOHHOOHOOHNH吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多

11、洛尔Nadolol每日只需服一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼原成醇。用于青光眼前药化前药化前药化前药化第二十四页，讲稿共一百八十页哦B-B-受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N-双取代活性下降S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低或消失用S，CH2或NCH3取代，作用降低可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳NHOHHONHHOH第二十五页，讲稿共一百八十页哦26第二节第

12、二节 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers 4 4 循环系统药物循环系统药物第二十六页，讲稿共一百八十页哦27离子通道离子通道（Ion Channel)的生的生物学特性物学特性n是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子亲水性孔道，以转运带电离子n通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体体n通过其开放或关闭，来控制膜内外各种通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生外电位差（门控作用）

13、，以实现其产生和传导电信号的生理功能。和传导电信号的生理功能。第二十七页，讲稿共一百八十页哦28离子通道离子通道（Ion Channel)的生的生物学特性物学特性n心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播发生和传播n许多化合物、金属离子、动植物毒素等许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导膜上冲动的产生和传导n出现异常，就会产生许多疾病，尤其是出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病心血管系统疾病

14、n成为药物尤其是心血管药物设计的靶标成为药物尤其是心血管药物设计的靶标第二十八页，讲稿共一百八十页哦29离子通道示意图离子通道示意图第二十九页，讲稿共一百八十页哦30离子通道的种类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状n钙离子通道钙离子通道n钠离子通道钠离子通道n钾离子通道钾离子通道n氯离子通道氯离子通道nn钙通道及其有关药物研究得最成熟第三十页，讲稿共一百八十页哦31钙离子与钙通道阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂nCa+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质中的关键物质n胞内胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强就增强n钙通道阻滞

15、剂能在通道水平上阻滞钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca+由由膜外进入膜内，降低细胞内膜外进入膜内，降低细胞内Ca+浓度。浓度。第三十一页，讲稿共一百八十页哦32钙通道阻滞剂特点n有选择性和非选择性之分有选择性和非选择性之分n与存在多种亚型，且在组织器官的分布与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关及其生理特性不同有关nL-L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径径n二氢吡啶类钙拮抗剂对二氢吡啶类钙拮抗剂对L-L-亚型钙通道具亚型钙通道具有特殊选择性有特殊选择性第三十二页，讲稿共一百八

16、十页哦33钙通道阻滞剂类药物的钙通道阻滞剂类药物的分类分类 表表4-2 p1261.1.选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 类类:硝苯地平硝苯地平 类类:维拉帕米维拉帕米 类类:地尔硫卓地尔硫卓2.2.非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类氟桂利嗪类:桂利嗪桂利嗪 普尼拉明类普尼拉明类:普尼拉明普尼拉明第三十三页，讲稿共一百八十页哦34主要学习药物主要学习药物 硝苯地平硝苯地平HNOOONO2O第三十四页，讲稿共一百八十页哦35硝苯地平硝苯地平Nifedipine(代表药物）代表药物）HNOOOONO2二氢吡啶二氢吡啶类化合物类化合物第三十五页，讲稿共一百八十页哦36化学名化学

17、名n1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯n1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl esterHNOOOONO214252第三十六页，讲稿共一百八十页哦37Nifedipine理化性质理化性质n光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物HNOOOONO2NOOOONONOOOONO2光 O 第三十七页，讲稿共一百八十页哦38Nifedipine体内代谢体内代谢n口服经胃肠道吸收完全，口服经胃

18、肠道吸收完全，12h内达到血内达到血药浓度最大峰值药浓度最大峰值n有效作用时间持续有效作用时间持续12hn经肝代谢，经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无由肾排泄，代谢物均无活性活性第三十八页，讲稿共一百八十页哦39代谢的化学过程代谢的化学过程HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2NOONO2OONOOHOONO2OH O-2H第三十九页，讲稿共一百八十页哦40Nifedipine临床用途临床用途n扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏n适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）n也用于重症高血压也用于重症高血压n心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等心肌梗死、

19、心动过缓及心力衰竭等n可与可与b b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。无抗心律失常作用。第四十页，讲稿共一百八十页哦41Nifedipine的合成的合成HNOOOONO2NO2O+2+NH4OHCH3OHHNOOOONO2OOO对称结构对称结构Hantzsch反应反应第四十一页，讲稿共一百八十页哦42二氢吡啶类药物的研究方向二氢吡啶类药物的研究方向n更高的血管选择性更高的血管选择性 n针对某些特定部位的血管系统，增加血针对某些特定部位的血管系统，增加血流量流量n 如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管 n减少迅速降压和交感激活的副作用减少迅速降压和交感激

20、活的副作用 n改善增强其抗动脉粥样硬化作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用第四十二页，讲稿共一百八十页哦43其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂n尼莫地平尼莫地平（Nimodipine):脑血脑血管扩张药，用于蛛网管扩张药，用于蛛网膜下出血症膜下出血症n尼群地平尼群地平（Nitrendipine):血管血管扩张型抗高血亚药扩张型抗高血亚药HNOOOOONO2HNOOOONO2第四十三页，讲稿共一百八十页哦44其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂n氨氯地平氨氯地平（Amlodipine）：）：半衰期半衰期30h,30h,用于高血用于高血压或稳定型心绞痛（压或稳定型心绞

21、痛（5mg/5mg/日）日）n左氨氯地平左氨氯地平（Levamlodipine）：）：用其苯磺酸盐，用其苯磺酸盐，不良反应较轻（不良反应较轻（2.5mg/2.5mg/日）日）HNOOOOClONH2第四十四页，讲稿共一百八十页哦45二氢吡啶类药物立体结构二氢吡啶类药物立体结构nX-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直直n吡啶环上吡啶环上3,5-取代基若不同，则取代基若不同，则C4为手性碳为手性碳HNOOONO2O12345HNHR第四十五页，讲稿共一百八十页哦46Nifedipine 的的X-X-射线衍射结构射线衍射结构第四十六页，讲稿共一百八

22、十页哦47二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系HNOOOONO2邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基5.7mmol/Ln甘油三酯甘油三酯 1.7 mmol/Ln过度摄取或脂质代谢失常过度摄取或脂质代谢失常n加速动脉粥样硬化的因素加速动脉粥样硬化的因素n脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进n心脑血管

23、病心脑血管病的主要病理基础的主要病理基础 第一百三十六页，讲稿共一百八十页哦137调血脂药的分类调血脂药的分类n羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 洛伐他汀洛伐他汀n影响胆固醇及甘油三酯代谢药物影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类：苯氧基烷酸类：吉非贝齐吉非贝齐 烟酸类：烟酸类：烟酸烟酸第一百三十七页，讲稿共一百八十页哦138一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶还原酶抑制剂抑制剂n内源性胆固醇由乙酸经内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细步生物合成在肝细胞质中完成胞质中完成n3-羟基羟基-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过还原酶为该过程中的限速酶

24、，能催化程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为还原为甲羟戊酸甲羟戊酸 n抑制该酶能有效降低内源性胆固醇抑制该酶能有效降低内源性胆固醇n羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物床上一线的降胆固醇药物第一百三十八页，讲稿共一百八十页哦139羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位还原酶作用部位HOOHO-OHOOHO-OOCoA-SOHO-OCoA-SOHHHMG CoA还原酶(限速酶）羟甲戊二酰辅酶ACholesterol第一百三十九页，讲稿共一百八十页哦140第一百四十页，讲稿共一百八十页哦141洛伐他汀洛伐他汀 LovastatinH

25、OHHOOHOO第一百四十一页，讲稿共一百八十页哦142Lovastatin化学名化学名n（2S）-2-甲基丁酸（甲基丁酸（1S,3R,7S,8S,8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢六氢-3，7-二甲基二甲基-8-2-(2R,4R)-四氢四氢-4-羟基羟基-6-氧氧-2H-吡喃吡喃-2-基基乙基乙基-1-萘酯萘酯S8a813572146HOHHOOHOO第一百四十二页，讲稿共一百八十页哦143发现发现n1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了现了康帕定康帕定（Compactin）即美伐他汀）即美伐他汀（Mevastatin)n抑制抑制HMG

26、CoA还原酶，能明显降低血浆胆固还原酶，能明显降低血浆胆固醇醇 OOOHOHHHHOMevastatinMevastatin第一百四十三页，讲稿共一百八十页哦144发现发现n因因Mevastatin结构复杂，当时工业化生产技术结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究所限，日本医药企业未继续研究n西方医药界对先导物西方医药界对先导物Mevastatin甚感兴趣，投甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究入大量人力、物力进行研究n不到不到20年的时间，西方各国共计开发包括年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药在内的十多个他汀类调血脂药n默克公司开发

27、的默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物上市，为第一个上市的他汀类药物nLovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的第一百四十四页，讲稿共一百八十页哦145理化性质理化性质nLovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应羟基发生氧化反应n生成生成二酮吡喃二酮吡喃衍生物衍生物 OOOHOHHO第一百四十五页，讲稿共一百八十页哦146理化性质理化性质n内酯环能迅速内酯环能迅速水解水解 n产物羟基酸，为较稳定化合物产物羟基酸，为较稳定化合物n水解反应伴随的

28、副反应则较少水解反应伴随的副反应则较少HOHHOHOOOHHO第一百四十六页，讲稿共一百八十页哦147体内活化体内活化nLovastatin是前药是前药 n在体内水解为羟基酸衍生物在体内水解为羟基酸衍生物n成为（羟甲戊二酰辅酶成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的）还原酶的有效抑制剂有效抑制剂 nLovastatin可产生活性和无活性代谢产物可产生活性和无活性代谢产物 HOHHOHOOOHHOHMG CoA还原酶(限速酶）HOOHOOSCoAHOOOHHOSCoA第一百四十七页，讲稿共一百八十页哦148洛伐他汀的代谢洛伐他汀的代谢 图图4-18 P158第一百四十八页，讲稿共一百八十

29、页哦149Lovastatin应用应用n能降低血液中的总胆固醇含量能降低血液中的总胆固醇含量n也能降低也能降低LDL、VLDL水平，并能提水平，并能提高血浆中的高血浆中的HDL水平水平n用于原发性高胆固醇血症和冠心病用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化样硬化 第一百四十九页，讲稿共一百八十页哦150同类药物同类药物辛伐他汀辛伐他汀 p156p156nSimvastatinn半合成品半合成品nLovastatin的甲基化衍的甲基化衍生物生物n降脂作用比降脂作用比Lovastatin强一倍强一倍HOHHOOHOO第一百五十页，讲稿共一百八

30、十页哦151同类药物普伐他汀同类药物普伐他汀 p156p156nPravastatinnMevastatin的开环代谢物，用其钠盐的开环代谢物，用其钠盐n半合成品半合成品n适合与原发性及继发性高胆固醇血症适合与原发性及继发性高胆固醇血症OOOHOHHHHOHOHOHHOOHOOHHO第一百五十一页，讲稿共一百八十页哦152同类药物阿托伐他汀同类药物阿托伐他汀 p155nAtorvastatin，多取代吡洛衍生物，多取代吡洛衍生物n全合成品，用其钙盐全合成品，用其钙盐n辉瑞公司开发，辉瑞公司开发，97年在英国上市，年在英国上市，2000年的年销年的年销售额售额50亿美元，亿美元，2006年的年销

31、售额超过年的年销售额超过120亿美元，亿美元，位居他汀类榜首位居他汀类榜首n首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 NNHOOHFOHOOH第一百五十二页，讲稿共一百八十页哦153他汀类药物发展方向他汀类药物发展方向n化学结构复杂化学结构复杂n异构体多异构体多,合成不易合成不易 n开发结构简单、安全有效的开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 第一百五十三页，讲稿共一百八十页哦154不良反应不良反应n产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加用时，致横纹肌溶解的危险会增加n拜尔

32、公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有后有600万人使用该产品，有万人使用该产品，有40例死亡与例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关其严重的肌损伤不良反应有关n01年年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂的所有制剂第一百五十四页，讲稿共一百八十页哦155二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物n胆固醇代谢胆固醇代谢n甘油三酯代谢甘油三酯代谢第一百五十五页，讲稿共一百八十页哦156苯氧基烷酸类吉非罗齐苯氧基烷酸类吉非罗齐n化学名：化学名：2，2-二甲基二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊二甲基苯氧基）戊酸，

33、吉非贝齐酸，吉非贝齐n5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid OOHO125152第一百五十六页，讲稿共一百八十页哦157药效学研究却意外发现其主要能降药效学研究却意外发现其主要能降TGn氯贝丁酯氯贝丁酯Clofibraten62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）酸衍生物）n70年代经大规模临床观察证实其降年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但作用虽可靠，但不良反应较多不良反应较多n长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死

34、亡率已超过使用用Clofibrate后改善冠心病的死亡率后改善冠心病的死亡率n现临床已比较少用现临床已比较少用ClOOO第一百五十七页，讲稿共一百八十页哦158发现发现-Gemfibroziln评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物生物n应用于临床的约应用于临床的约30个个 nGemfibrozil是其中的代表是其中的代表 n非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物n能降低能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高的同时，还能升高HDLClOOOOOHO第一百五十八页，讲稿共一百八十页哦159烟酸类烟酸烟酸类烟酸n烟酸烟酸Nicotinic

35、acid(VB5 或或 维生素维生素PP)n55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高，升高HDL2 n降脂作用与其维生素作用无关降脂作用与其维生素作用无关n羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）NOHO第一百五十九页，讲稿共一百八十页哦160烟酸衍生物烟酸衍生物n烟醇烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）（生物前体前药）n烟酸肌醇酯烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）（酯类前药）NOHNOR=OROROROROROR第一百六十页，讲稿共一百八十页哦161第八节第八节 抗

36、血栓药抗血栓药Antithrombotic Drugs 4 循环系统药物循环系统药物第一百六十一页，讲稿共一百八十页哦162血栓性疾病的特点及危害血栓性疾病的特点及危害n常见病、多发病常见病、多发病n主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞n发病率发病率0.10.3n中年人猝死、老年人死亡的首要原因中年人猝死、老年人死亡的首要原因n预防血栓形成是有效措施预防血栓形成是有效措施第一百六十二页，讲稿共一百八十页哦163导致血栓形成的主要因素导致血栓形成的主要因素n血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集集n血流淤滞血

37、流淤滞n凝血因子的激活促使凝血酶的形成凝血因子的激活促使凝血酶的形成n纤溶活性低下纤溶活性低下 第一百六十三页，讲稿共一百八十页哦164抗血栓药分类抗血栓药分类n抗血小板药抗血小板药n抗凝血药抗凝血药n溶血栓药溶血栓药第一百六十四页，讲稿共一百八十页哦165本节主要学习内容本节主要学习内容n抗血小板药抗血小板药 氯吡格雷氯吡格雷n抗凝血药抗凝血药 华法林钠华法林钠第一百六十五页，讲稿共一百八十页哦166氯吡格雷氯吡格雷Clopidogreln化学名：（化学名：（S）-a-(2-氯苯基氯苯基)-6,7-二氢噻吩并二氢噻吩并3,2-C吡吡啶啶-5(4H)-乙酸甲酯乙酸甲酯SNHOOCl217654

38、321手性碳噻吩并四氢吡啶第一百六十六页，讲稿共一百八十页哦167氯吡格雷应用氯吡格雷应用n手性药物，手性药物，S构型右旋，药用为其硫酸盐构型右旋，药用为其硫酸盐n前药，需在体内代谢后才有活性前药，需在体内代谢后才有活性n选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制）受体结合，从而抑制ADP诱导的诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集 n预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管预防缺血性

39、脑卒中、心肌梗死及外周血管病等病等 第一百六十七页，讲稿共一百八十页哦168阿司匹林阿司匹林Aspirinn老的解热镇痛药，老的解热镇痛药，54年发现其能延长出血时间年发现其能延长出血时间n71年发现其能抑制环氧酶活性，进尔抑制血栓素年发现其能抑制环氧酶活性，进尔抑制血栓素A2（TXA2）合成）合成n是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症的一种新适应症 OHOOO第一百六十八页，讲稿共一百八十页哦169抗凝血药华法林钠抗凝血药华法林钠nWarfarin Sod

40、ium，药用为（，药用为（）n苯并吡喃苯并吡喃-2-酮酮,香豆素类化合物香豆素类化合物n结构与结构与VK结构相似，为结构相似，为 VK拮抗剂拮抗剂n治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病术等发生的血栓栓塞性疾病OONaOO第一百六十九页，讲稿共一百八十页哦170第九节第九节 其它心血管系统药物其它心血管系统药物Miscellaneous Agents 4 循环系统药物循环系统药物第一百七十页，讲稿共一百八十页哦171其它心血管系统药物介绍内容其它心血管系统药物介绍内容n一、作用于一、作用于肾上腺素受体的药物肾上腺素受体的药物n二

41、、作用血管平滑肌药物二、作用血管平滑肌药物n三、作用于交感神经末梢药物三、作用于交感神经末梢药物第一百七十一页，讲稿共一百八十页哦172非选择性非选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂-酚妥拉明酚妥拉明Phentolamine咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连 短效抗高血压药短效抗高血压药NOHNHN一、作用于一、作用于肾上腺素受体的药物肾上腺素受体的药物 表表4-16 P167第一百七十二页，讲稿共一百八十页哦173选择性选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂n哌唑嗪哌唑嗪nPrazosinn喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连 n降低心脏前后负

42、荷，用于充血性心衰降低心脏前后负荷，用于充血性心衰NNNNOONH2OO第一百七十三页，讲稿共一百八十页哦1742受体激动剂受体激动剂n可乐定可乐定n中枢性降压药，副作用较多，已少用中枢性降压药，副作用较多，已少用n甲基多巴甲基多巴n兴奋突触后膜兴奋突触后膜2受体，使去甲肾上腺素分泌减少受体，使去甲肾上腺素分泌减少NClClNHHNHOOHNH2OHO第一百七十四页，讲稿共一百八十页哦175二、直接作用于血管平滑肌药物二、直接作用于血管平滑肌药物n肼曲嗪肼曲嗪nHydralazinen1950年发现，为历史上第一个口服有效的降年发现，为历史上第一个口服有效的降压药压药n现已少用现已少用NNNH

43、NH2第一百七十五页，讲稿共一百八十页哦176利血平利血平nReserpinen作用于交感神经末梢药物作用于交感神经末梢药物OOOONHHHOOOONHO第一百七十六页，讲稿共一百八十页哦177利血平的发现利血平的发现n是萝芙木树根提取物几种生物碱之一是萝芙木树根提取物几种生物碱之一n在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物的药物n1918年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用用n以后以后Reserpine从提取物分离和鉴定出来从提取物分离和鉴定出来n作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应用物被应用第一百七十七页，讲稿共一百八十页哦178作用机制作用机制n抑制转运抑制转运Mg2+-ATP酶的活性酶的活性n进而影响去甲肾上腺素的储藏和释放进而影响去甲肾上腺素的储藏和释放n导致神经末梢递质耗竭导致神经末梢递质耗竭n肾上腺素能传递受阻肾上腺素能传递受阻 第一百七十八页，讲稿共一百八十页哦179应用应用n为历史悠久的抗高血压药为历史悠久的抗高血压药n用于轻、中度高血压用于轻、中度高血压n副作用较多副作用较多第一百七十九页，讲稿共一百八十页哦9/7/2022感谢大家观看感谢大家观看第一百八十页，讲稿共一百八十页哦