2022脊髓性肌萎缩症多学科管理和诊治模式（全文）.docx

《2022脊髓性肌萎缩症多学科管理和诊治模式（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022脊髓性肌萎缩症多学科管理和诊治模式（全文）.docx（8页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、2022脊髓性肌萎缩症多学科管理和诊治模式（全文）摘要脊髓性肌萎缩症（SMA ）主要累及运动神经元导致肌无力及肌萎缩， 在疾病不同阶段可出现多系统（骨骼、呼吸、消化等）合并症。随着 SMA的疾病修正治疗药物在国内的应用及研究的开展，SMA多学科 管理及诊治模式迎来了新的挑战。该文从疾病修正药物治疗、康复管 理、骨骼管理、营养管理、呼吸管理等方面进行了介绍。复科营养科骨科.;消化科呼吸科SMA患者及家属协调者：神经科遗传科 I临床药学心理科 -护理脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy , SMA ）是由于脊髓前 角运动神经元变性，导致肢体及躯干肌无力和肌萎缩的神经变性病

2、。 其中约95%的SMA是运动神经元存活基因1（ survival motor neuron 1 , SMN1 ）突变所导致的常染色体隐性遗传病1 ,主要 表现为近端肌受累，发病率约为1/10 000，人群携带率约为1/50 2 。 根据发病年龄及所获得的最大运动里程碑不同5MA分为5种类型（0 型、1型、2型、3型、4型）3 。在不同SMA分型中，疾病不 同阶段出现多系统（呼吸、骨骼、营养等）合并症，需要多学科规范 化评估与管理（图1 ）。SMA既往被认为是运动神经元疾病，SMA 动物模型及患者不断累积的研究证据表明SMA为多器官受累4-7 o图1脊髓性肌萎缩症多学科管理团队构成2005年，

3、SMA国际护理标 准委员会成立,并于2007刊出SMA护理标准的共识声明8 。随 着SMA自然史的研究积累及SMA疾病修饰治疗（disease modifying therapy , DMT ）药物临床试验的进行，2018年出版SMA诊治管理 推荐9-10。2019年，国内制定SMA多学科管理专家共识11 , 2020年，刊出了 SMA遗传学诊断专家共识12。2019年4月， 诺西那生钠在我国获得国家药品监督管理局的批准应用SMA临床治 疗。2021年6月，利司扑兰成为第2个在国内获批的SMA-DMT治 疗药物，为患者提供更多选择。与此同时，国际及国内针对SMA正 在进行多项药物临床试验及药物

4、研发工作，包括小分子药物Branaplam 13 、多个基因替代药物、调控肌肉生长的药物SRK-015 14及肌钙蛋白激动剂CK-2127107 15等。伴随着已上市DMT药物的可及性提高，为SMA患者带来了更多希望，多学科管理与诊 治模式也迎来了新挑战：（1 ） DMT药物治疗已成为多学科管理中的 一部分，不同类型的药物选择以及未来可能发生的多种药物之间的转 换或联合需要进一步累积证据；（2 ）接受DMT治疗患者多学科管理 注意结合药物自身特点，制定相应的随访计划，伴随患者功能，进行 多学科管理措施的调整；(3 ) DMT药物可及性的不断提高，鼓励更 多非DMT治疗患者进行规范的多学科管理随

5、访。1 DMT药物治疗诺西那生钠是一种反义寡核苜酸(antisense oligonucleotide ,ASO ) 药物。ASO是一种合成的单链核酸，根据沃森-克里克碱基互补配对 原则与特异的前体mRNA或者mRNA结合。诺西那生钠通过与 hnRNPA1/A2竞争性结合内含子剪接沉默子 使外显子7在剪接过程 中得以保留，从而转录翻译全长的SMN蛋白16 。因不能穿透血 脑屏障，诺西那生钠采用鞘内注射进行治疗。其治疗包括负荷剂量期 及维持剂量期，负荷剂量期为分别于0、14、28、63 d各注射诺西那 生钠12 mg，维持剂量为63 d后每隔4个月注射诺西那生钠12 mg。 合并复杂脊柱条件患者

6、可采用计算机断层扫描(CT )或B超引导下穿刺。利司扑兰是一种SMN2剪接调控的小分子药物17 。小分子药物通常具有低分子质量、组织分布广、应用便捷(通常为口服)的特 点。利司扑兰为每日口服1次，根据体重及年龄决定剂量(2月龄至2岁：0.2 mg/kg ;超过2岁：0.25 mg/kg ,最大日剂量为5 mg ) oZolgensma( AVXS-101 )是一种以腺相关病毒 9( adeno-associated viral serotype 9 , AAV9 )为载体将SMN1基因的cDNA导入的治 疗药物18 。此药为单次静脉注射，载体基因组(vector genomes ) 为1.1x

7、1014/kg ,尚未在中国获批2康复管理康复治疗仍是SMA的主要治疗手段，贯穿于SMA治疗全程。针对不 同功能的患者，设定不同的治疗目标9 : （ 1 ）不能坐的患儿，其 目标为维持适当的功能及姿势；（2 ）能独坐的患儿，其目标是预防关 节挛缩和脊柱侧凸，并维持、恢复或促进功能及移动；（3 ）能行走的 患儿，其目标是维持、恢复或改善功能、移动能力、充分的关节活动 范围，并改善平衡和耐力。康复管理中心功能评估很重要，不同年龄 及分型采用相应的评估量表，定期进行，纵向随访应用统一的评估量 表。3骨科相关管理骨科相关管理中包括脊柱管理、骸关节管理、关节挛缩管理及骨折的 处理。针对脊柱管理中,不同功

8、能状态下处理原则如下：（1 ）不能坐 的患儿，不损害肺功能的情况下可以使用稳定坐姿的刚性支具19-20 ; （ 2 ）不能坐的患儿在仰卧位或使用支具坐位时摄片随访 Cobb角20 ,能坐的患儿坐位或能走的患儿站立位进行脊柱正侧 位随访Cobb角；（3 ）对于1型SMA和2型SMA患者，脊柱侧凸 20。应每6个月监测1次，直到骨骼发育成熟，并在骨骼成熟后每 年监测1次9 ; （ 4 ）当Cobb角2 50。和每年进展超过10。，可考 虑脊柱外科干预9 ,包括生长棒手术及脊柱融合术。SMA患者中 骰关节脱位（或半脱位）、关节挛缩比较常见。伴有明显疼痛的髓关 节脱位或半脱位的患者可考虑手术治疗9 。

9、当关节挛缩伴有疼痛或 明显损害功能时，可考虑手术治疗9 。SMA骨折患者，尽量避免 延长石膏固定时间（4周）9。下肢长骨骨折和骸部骨折的非卧 床患者通常采用髓内钉或桥接骨折板进行手术稳定，以尽快恢复骨稳 定性，早期恢复肢体活动范围，并促进骨折愈合9 。4营养相关管理SMA患儿易合并吞咽障碍、胃肠道功能障碍（胃食管反流、便秘等）、 骨代谢异常和营养不良或过剩等营养相关问题9,11。吞咽的安 全性及能保证正常营养需求的吞咽功能是1型SMA患者中常面临的 问题。因国内目前吞以透视检查尚未广泛开展，临床工作中主要以问 诊和体检进行评估。应用指征：不能独坐的患者，在伴有以下情况时: （1 ）经口喂养摄入

10、量不足；（2 ）总喂食时间明显延长；（3 ）消瘦 及生长迟缓；（4 ）经口喂养呛咳、误吸风险高21-22 o建议放置 短期鼻胃管或鼻空肠管，直至胃造口。在患者合并明显的胃食管反流, 建议胃造口联合胃底折叠术23 。患儿如出现胃食管反流，建议少 食多餐，避免刺激性食物（如巧克力、薄荷糖、辛辣和酸性食物）， 适当给予低脂饮食，进食后忌平躺（如无法坐直，可尝试将患儿的头、 肩膀撑起2030。角）。患儿排便次数减少，与纤维和液体摄入不足 有关。建议进食富含膳食纤维食物，促进胃肠蠕动,并保证充足的液 体摄入量。可适当服用肠道调节药物减少便秘SMA患儿普遍存在骨 密度偏低24 。应定期（至少1年/次9 ）

11、进行相关监测（DEXA 骨密度、25-OH维生素D）及饮食摄入量评估。宜选择富含钙及维生 素D的食物，如奶类及其制品、深色蔬菜、深海鱼和蛋黄等。适宜补 充维生素D和钙剂，充足日晒结合康复锻炼，延缓骨密度下降。1型 及部分2型患儿易发生体重增长不良及营养不良。根据患儿的摄入情 况、进食偏好和习惯，逐步调整包括能量、液量、宏量及微量营养素 的摄入。必要时给予口服补充剂、高能量配方。如患儿经口进食困难， 建议管饲喂养。2型及3型易发生超重或肥胖，特别是3型患儿超重、 肥胖风险最高。应适当限制患儿的能量摄入，培养正确的饮食习惯， 保证日常膳食平衡。在减重的同时，需最大限度地保证关键营养素的 摄入。此外

12、，肥胖、超重患儿还需监测生化（包括血脂、血糖和尿酸） 防止相关代谢性疾病发生。5呼吸相关管理SMA患儿呼吸道管理主要包括气道廓清、呼吸支持治疗以及呼吸功能 评估检查。气道廓清技术包括口鼻腔吸痰、物理拍痰、体位引流及咳 痰机，可有效减少气道分泌物。对于不能独坐患儿，一旦确诊SMA 建议立即使用咳痰机；咳嗽能力下降的独坐的患儿可采用物理治疗， 有条件的使用咳痰机10 。呼吸支持治疗包括无创通气及有创机械 通气。对于有症状的患儿主张早期应用无创通气，联合气道廓清技术 尤其咳痰机应用可减少插管发生率。无创通气连接方式早期宜鼻塞或 者鼻罩。通气方式目前推荐双水平气道正压通气10 。当患儿在无 创通气支持

13、下仍然不能维持氧合时则需转为有创机械通气治疗。一旦 患儿急性期疾病好转，应尽可能拔管并恢复无创通气。部分患儿由于 严重的呼吸肌无力而无法撤离有创机械通气时，充分跟患儿家长进行 沟通得到理解的基础上需考虑气管切开术10 。呼吸功能评估包括 临床评估和氧合指标监测，根据不同功能状态建议如下：（1 ）评估周 期：不能独坐的患儿，每3个月评估；能独坐的患者，每6个月评估;能独走患儿，每年评估。（2 ）评估内容：问诊内容包括是否有呼吸 困难、喘憋、发绢的表现；近期呼吸道感染的频次及严重程度。体 格检查：检查皮肤颜色、胸廓形态、脊柱侧弯程度，注意呼吸频率、 节律、有无呼吸困难及矛盾呼吸，评估咳嗽能力及吞咽

14、功能。氧合 监测包括动脉血氧饱和度和二氧化碳分压；有条件者推荐经皮血氧饱 和度及呼气末/经皮二氧化碳分压监测，以上两个指标作为无创监测指 标，可以连续监测患者通气氧合情况；有条件的支持进行多导联睡眠 监测以评估是否需要无创通气支持或指导无创通气参数调节。6其他确诊后应给予患儿及患儿家长相应的心理及人文关怀，同时给予家长 相应的家庭护理技能的培训和指导，包括如何监测患儿生命体征和呼 吸功能，病情变化是如何早期识别,如何正确有效拍背、吸痰，如何 使用相应的监护设备、咳痰机和呼吸机等，培训家属掌握基础生命支 持技术。对于呼吸支持的患儿，对家长进行简单的呼吸机异常识别及 如何记录呼吸机参数等培训I。目

15、前SMA的多学科管理共识多来源于 专家建议，缺乏充分的文献证据。随着DMT药物研究的发展，在临 床试验及真实世界研究中，已经观察到SMA患者的自然史发生了变 化。例如1型SMA患儿在疾病早期得到DMT治疗后获得独坐的能力 或可能长期保持相对正常吞咽及呼吸功能。对于自然病史具有独坐能 力的患儿与经过DMT干预后获得独坐能力的患儿相比，其病情进展 可能也存在差异。这些变化也为多学科管理提出了更高的要求。SMA 患儿的表型存在较大的异质性，多学科管理实践工作中需要考虑个体 差异。而对SMA疾病认识的不断深入，未来SMA管理可能涉及更多 的学科。SMA多学科管理任重道远，需要多方共同努力。由中华医学 会儿科学分会神经学组、罕见病学组、康复学组牵头建立中国SMA 诊治中心联盟，搭建SMA规范化多学科诊疗平台；复旦大学附属儿 科医院及北京大学第一医院组织积极开展规范化诊疗培训L为多学科 诊疗培养人才，积极参与全球多项多中心的药物临床研究。