CAR-T免疫细胞疗法行业深度报告：因病制宜抗癌战场的尖兵锐器.docx

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1、CAR-T免疫细胞疗法行业深度报告：因病 制宜，抗癌战场的尖兵锐器1、免疫细胞疗法：抗癌战场的尖兵锐器细胞治疗是指通过生物工程技术，利用患者自体或 异体某些具有特定功能的细胞特性，经体外扩增、 特殊培养处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死 病原体和 肿瘤细胞的功能，从而达到治疗疾病的 目的。根据使用细胞标的的不同，细胞治疗分为：免疫细 胞治疗和干细胞治疗。免疫细胞疗法：采集人体自身免疫细胞如T细胞、 NK细胞、B细胞和DC细胞等，经过体外改造、 培养，使其数量扩增成千倍或增加其靶向杀伤能 力，然后再回输到患者体内，打破免疫耐受的同时, 激活增强机体免疫力，达到杀灭血液及组织中病 原体、肿瘤细胞

2、的目的。优异的治疗效果。CAR-T细胞疗法已显示出比其 他治疗方案更适合靶向特定疾病或按所需功能定 制的潜力。CAR-T细胞通过其CAR结构，能够 特异性靶向多个肿瘤相关靶点，进而更精确地靶 向不同肿瘤细胞。临床研究表明，细胞治疗产品 Yescarta （ Kite/吉利德）治疗大B细胞淋巴瘤 的 ORR （ overall responserate，总缓解率）为 82% ; Kymriah （诺华）治疗急性淋巴 细胞白血 病的ORR为83% ,相比传统治疗方法，其疗效 十分显著。1.1.5、常见靶点及适应症由于血液瘤表面具有特异性抗原，因此CAR-T疗 法主要用于治疗该类疾病，缓解这类患者病

3、情的 进展；而实体瘤因为特异性抗原较少且复杂，因此 CAR-T疗法的效果仍不够理想，有待提高。目前, 最常使用且最为成熟的靶点为CD19和BCMA。表5： CAR-T疗法的靶点及适应症靶点：靶点适应症CD19急性慢性B淋巴细胞白血病、BCMA多发性骨髓力CD22急性B淋巴细胞白血病、三CD20慢性B淋巴细胞白血病、三CD30霍奇金淋巴瘤、非霍,CD33髓细胞性白血CD123急性髓细胞性白CD138多发性骨髓1R0R1慢性淋巴细胞白血旅CD19CD19是参与B细胞活化和增殖的重要膜抗原 之一，同时B细胞在除浆细胞阶段外的其他所有 阶段均会表达CD19 ,因此CD19对身体产生最 佳免疫反应至关重

4、要。大部分B细胞恶性肿瘤（例如：NHL、ALL及CLL）在患 者癌细胞中均 表达正常或高水平的CD19O靶向CD19的CAR-T通过阻止BCR或其他相 关配体与CD19结合而发挥作用，同时CAR-T 细胞可引发T细胞的免疫活性。CD19 +细胞与 CAR-T的结合会激活T细胞受体的信号传导级 联反应，从而导致体液免疫反应整体受损，并最 终使目标肿瘤细胞裂解。BCMABCMA是通常在B细胞上表达的蛋白质,BCMA 过度表达及活跃与多发性骨髓瘤（MM）有关。 增殖诱导配体（APRIL ）或B细胞活化因子（BAFF ）配体与受体结合导致骨髓瘤细胞增殖、 存活、耐药以及抗凋亡。经由基因改造后的CAR

5、与BCMA相互作用，靶向细胞会开始裂解，并导 致癌细胞死亡。适应症：淋巴瘤 淋巴瘤是涉及免疫系统淋巴囊肿的血液学癌症，大 致可被分为非霍奇金淋巴瘤（NHL ）及霍奇金淋 巴瘤（HL ）。NHL由淋巴组织引起的异质性恶性 肿瘤组成，约占淋巴瘤病例的90%o根据癌细胞 的来源，NHL可以分类为B细胞、T细胞或其 他类型的淋巴瘤，其中B细胞淋巴瘤病例约占NHL亚型的85%0目前国内NHL主要治疗方 案按个别患者状况及不同NHL亚型而定，但一 般由单克隆抗体（利妥昔单抗）配合化疗。目前国内NHL主要治疗方案按个别患者状况及 不同NHL亚型而定，但一般由单克隆抗体（利 妥昔单抗）配合化疗。就DLBCL、

6、FL及MCL而言，目前的治疗方法功效有限，而且难以达到治愈目的，其问题如下： 虽然新兴靶标药物（如BTK抑制剂）可能为患者 提供更多治疗手段，但通常会导致抗药性，这也 是靶标疗法的常见缺点。约50%的NHL患者最 终会因抗药性而出现病情恶化，表明需要新的治疗 方案；NHL患者需承受长治疗周期（通常为六至 八个周期）并需长期留院，以便医生观察病情。倘若初步治疗组合无效并须转用不同治疗方法，治 疗期可能更长；脱靶毒性将引起严重的全身不良反 应，有可能导致呕吐、恶心及脱发等副作用。上述因素可能会让患者承受沉重的经济及生理负 担，因此对更安全、有效的新疗法需求迫切， CAR-T细胞疗法则向患者提供了治

7、愈率更高的治 疗选择。急性淋巴细胞白血病 白血病为一组在骨髓内发展的癌症总称，大多数病 例起源于发展中的白细胞。按癌症的疾病程度（慢 性或急性）及位置（淋巴细胞或髓样），白血 病 可分为四个主要类别。其中，急性淋巴细胞白血病（ALL ）的特征为未成熟的血细胞数量迅速增加， 其中血细胞的DNA被破坏，无法成长为正常细 胞。目前，化疗是ALL在不同治疗阶段中最广泛 使用的治疗方法，但患者最终仍会出现耐药现象, 且对于复发的ALL患者来说，可用的治疗方案有 限。CAR-T细胞疗法应运而生，将满足该类临床 需求。多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（MM）是一种骨髓内浆细胞癌症。 浆细胞为产生抗体的白细胞，对免疫

8、系统至关重 要。当健康的浆细胞癌变并失去控制时就会形成骨 髓瘤。MM通常会导致大范围的骨骼破坏，并伴 有溶骨性病变、骨质疏松症及/或病理性骨折，症状为骨痛、血球数量低、血钙水平高及与神经系统 有关的症状。目前，国内主要推荐小分子靶标药物配合化疗用作 一线MM治疗。中国目前治疗MM的方法仍存在诸多挑战及限 制：MM仍然无法治愈，且随着病情发展伴有各类严 重并发症，使病情难以控制；目前疗法通常会导致严重的副作用且较长的治疗 周期。综上，对于患有复发性及难治性疾病的患者 而言，传统疗法的效果并不理想，需要依靠 CAR-T细胞疗法满足未被满足的医疗需求。1.1.6、 面临的挑战和潜在的解决方案安全性问

9、题。与CAR-T细胞疗法相关的主要毒性 是细胞因子释放综合征（CRS ）。CRS是向患者 输注CAR-T细胞后最普遍的毒性问题,由 CAR-T细胞诱导的快速免疫激活引起，其最初表 现为发热、低血压和炎症，可发展为缺氧和低血 压的毛细血管渗漏，严重危及生命。CRS的临床症状与T细胞活化和高水平的细胞 因子有关。其主要解决方案为：轻度CRS通过退 热治疗及时评估以排除其他病因，并进行抗生素治 疗以避免感染；重度CRS采用皮质类固醇、托珠 单抗及抗IL-1治疗（如阿那白滞素）；神 经系 统事件用抗癫痫药物处理；感染并发症用抗菌药物 治疗，防止中性粒细胞减少。适应症有限问题。尽管CAR-T疗法在治疗血

10、液恶 性肿瘤上取得了可喜进展，但其在治疗实体瘤过 程中仍面临诸多巨大挑战，例如难以识别实体瘤相 关抗原、靶抗原异质性以及CAR-T细胞因肿瘤 微环境而产生的渗透性及持久性有限。经济性问题。目前，绝大多数的CAR-T细胞都是 源于自体的，即高度个性化的细胞治疗产品要求 必须使用患者自身特定的T细胞进行制造，因此 治疗成本总是居高不下，并导致接受CAR-T细 胞疗法的患者数量有限。（报告来源：报告研究所） 降低制造成本的解决方案包括部署全自动生产线 和利用同种异体CAR-T技术，以弱化CAR-T 细胞疗法的高度个性化性质从而控制成本。表10：已上市CAR-T细胞产品的价格产品生产过程及工艺难点目前

11、，不同公司的自体CAR-T细胞产品在生产制 备中使用的方法各异，但基本的生产流程大体类 干细胞疗法：将健康的干细胞移植到患者体内，修 复、替换受损细胞及组织从而治愈疾病。临床上 常使用的干细胞种类有：间充质干细胞、造血干细 胞、神经干细胞以及皮肤干细胞等。企业产品批准地区及年份美国（2017 年）诺华Kymriah欧洲（2019 年）日本（2019 年）美国（2017 年）吉利德/KiteYescarta欧洲（2018 年）日本（2021年）吉利德/KiteTecartus美国 欧洲（2020 年）（2020 年）BMS/JunoBreyanzi美国（2022 年）BMS/Blue birdA

12、becma美国（2021 年）复星凯特阿基仑赛注射液中国（2021 年）药明巨诺瑞基奥仑赛注射液中国（2021 年）2012年1月原卫生部叫停了中国大陆境内所有 的干细胞治疗研究，20042012年间药监局受理 的10项干细胞新药注册申请被全部清零使干细 胞药物开发回到原点。直至2018年6月，国 家药监局才开始重新受理有关干细胞疗法的临床 注册申请，重启干细胞治疗在临床上的应用。因此 截至2022年3月，我国还未有一款干细胞治 疗药品获批上市，市场较不成熟，投资价值有限， 故本报告重点对细胞治疗中免疫细胞疗法进行探 讨。广义的肿瘤免疫治疗可被分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。其中，非特异性

13、肿瘤治疗主要似，主要包括T细胞筛选与富集、T细胞活化、T 细胞基因转导、T细胞扩增以及T细胞冷流保 存等5大步骤。CAR-T细胞的生产流程环环相扣，任何一环的疏 忽都会对最终产品的安全性、纯度以及效力产生 深远影响。目前，CAR-T产品的每个生产环节都 具有许多技术方法可供选择，难以建立标准化的 工艺参数及条件，因此如何制定具有自动化、规模 化且一致化的生产方案任重道远。1.2、CAR-NK细胞疗法：更具安全性的治疗新 技术 目前,NK细胞（自然杀伤细胞,naturalkillercell ） 相关的临床研究正在全球广泛开展中，其主要被 用于治疗造血系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤和 多发性骨

14、髓瘤等）和实体瘤（如黑色素瘤、卵巢 癌和肺癌等）。由于NK细胞在一线免疫应答中 承担关键作用，因此越来越多的研究集中在以NK 细胞为基础的细胞免疫治疗上。其中，CAR-NK细胞疗法既运用了 CAR-T细胞 疗法的研发思路，又发挥了 NK细胞的生物学特 性。通过基因编辑在NK细胞内加入CAR （嵌合 抗原受体）,从 而形成CAR-NK细胞，之后向 肿瘤患者回输体外诱导培养的CAR-NK,在机体 内 直接或间接杀伤肿瘤，达到治疗目的。1） CAR-NK细胞结构及优化历程与CAR-T细胞疗法类似，CAR-NK细胞通常也 由三部分组成：胞外抗原结合区（ScFv ）、跨膜 结构域以及胞内激活结构域。目前

15、CAR-NK的 CAR结构前后经历了 6次迭代，并向更加多元 化的方向发展。第一代：只有一个胞内信号组分(CD3);第二 代：在之前基础上，增加了一个胞内共刺激结构域(DAP10 , DAP12 , 4-1BB ),用以增强信号转 导；第三代：增加了多个胞内共刺激结构域(DAP10 , DAP12,4-1BB ),进一步增强了胞 内信号转导；第四代：又称装甲CAR ( Armored CARS ),包含分子有效载荷，赋予额外 的特性和 功能；第五代：又称多重特异性靶向CAR,通过 基因修饰技术赋予CAR-NK细胞同时靶向多个 肿瘤抗原的能力；第六代：又称逻辑门控CAR,同时含有激活CAR (a

16、CAR )和抑制CAR ( iCAR ) o前者识别肿瘤 特异性表位，启动免疫细胞激活；后者检测仅存在 于健康组织上的表位，抑制免疫细胞活化。通过 整合这两种信号，逻辑门控CAR修饰的NK细 胞可以有区别地杀死肿瘤细胞，避免伤害健康组织。第七代 又称双特异性CAR,同时具有FcRyUI (CD16A )和肿瘤特异性表位 结合位点。S7： CARNK细胞结构优化历程Evolution of CAR-NK construct designEvolution of CAR-NK construct designEvolution of CAR-NK construct design(2) 2*d &

17、 3P generation CAR molecules contain one or multiple co-stimulatory domains for optimized signalling01s generation CAR molecules CAR C03? rely on a.single CD33级CRS和NT的发生率分别为 0%及 3.6% ）。此外，公司正在推进倍诺达作为LBCL的二线治 疗，目前已在国内进行单臂I期试验，以探索其 更多的临床治疗潜力。JWATM203该产品是以甲胎蛋白（AFP ）为靶点治疗肝细胞癌 （HCC）的TCR细胞疗 法。目前，合作伙伴优 瑞科已

18、于美国推动其AFPTCRmT细胞疗法候选 产品进行I/H期临床试验。通过与Lyell合作， 公司正在开发另一种以AFP为靶点治疗HCC 的自体TCRm T细胞疗法JWATM213 ,将进一 步加强T细胞功能并提高疗效。三管齐下（特许手段+选择性收购+内部研发）， 构筑未来业务增长优瑞科的ARTEMIS平台ARTEMIS平台旨在研发比现有疗法更安全有效 的TCR疗法。根据于2020年6月与优瑞科订 立的协议，公司获得JWATM203及 JWATM204在中国（含港澳台）及东盟成员国 开发、制造及商业化的授权以及使用ARTEMIS 平台的权力以改良该等产品，亦获独家授权可于该 等司法权区使用ART

19、EMIS平台将优瑞科开发的 所有产品商业化。Lyell技术Lyell技术旨在增加T细胞功能并减少肿瘤微环 境中的T细胞衰竭，从而提高细胞治疗用于抗肿 瘤领域的效果。公司获授权使用Lyell技术在 JWATM203及JWATM204的基础上开发新的 候选产品。Juno管线公司拥有在中国（含港澳台）开发及商业化Juno 五种T细胞工程产品的优先购买权，包括针对 CD22、WT1、CD171、MUC16 及 ROR1 等有 效靶点在内的多个高度创新的候选产品。Acepodia 管线公司拥有向Acepodia获取在中国（含港澳台） 开发及商业化靶向HER2的NK细胞治疗产品 的权利。该产品用于治疗各类

20、乳腺癌和其他恶性肿 瘤（包括胃癌）。产能充裕、制造成功率高，已搭建清晰完备的商业生产产能充裕：公司位于苏州的商业化生产基地已获得 药品生产许可，该基地占地面积约10,000平方 米，按cGMP及QMS标准进行商业及临床生 产。目前，两个模块已建成投产，通过资质认定 并全面按照GMP标准运营，可满足每年最多 2,500例自体CAR-T细胞治疗的产能需求；制造成功率高：制造成功率指交付予患者的符合规 格的合格CAR-T产品占所有制造产品的百分 比。该成功率反映企业的CMC水平，显示确保 生产安 全及高质量产品的能力。公司自开始进行 LBCL注册临床试验以来，生产relma-cel的成 功率为99%

21、 ;Nex-G策略缔造低成本高质量产品：公司通过开 发新技术，建立了一项降低生产成本的发展战略。 通过提高原材料使用效率，国产替代以及实施新工 艺，简化及/或替代/合并单元操作，以实现大规 模降低成本，并尽可能缩短生产周期，改进产品 特性及临床结果。商业化 公司已搭建一支110人的商业团队，构建清晰的商业模式。为支持准备使 用细胞产品的医院，公司进行了系统的培训及试运行，帮助医生及护士了 解更多关于relma-cel的使用方法、端到端的全 流程管理等。同时，上药康德乐已被选为全国经 销商，将为每位患者提供专业配送服务。于2021年最后四个月商业化倍诺达并为r/rLBCL患者开具54张处方，完成

22、了 30位患者 的回输；已覆盖国内61家顶级医院并完成培训及 试运行，认证该等医院符合资格使用倍诺达；已 涵盖44个商业保险产品及16个市级补充医疗 保险计划。盈利预测我们主要根据公司产品倍诺达进展较快的几项适 应症来对其进行销售预测，主要假设为：适应症1 :治疗经过二线或以上系统性治疗后成人 患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤DLBCL（已于2021.09上市）1）患者人数：根据药明巨诺招股说明书预测， 20222024年中国DLBCL患者人数分别为 232.0/ 241.5/ 250.5千人。参考健康界的分析, 虽然大多数DLBCL患者可以通过免疫化疗治愈, 但近40%的患者在初始治疗后难治

23、或复发，且约 10%15%的患者表现出原发性难治。因此，我们 保守估计三线治疗人数占比约为10% ；（报告来 源：报告研究所）2）产品渗透率：鉴于产品倍诺达于去年9月上 市，其21年只销售了 3个月，渗透率约为 0.14% ,因此我们保守估计今年全年渗透率将达到 0.6% ;目前产品渗透率有限的主要原因是产能不 足，随产能逐步释放，再结合产品本身优异的临 床治疗效果以及完备的商业化团队，我们认为其 2023年渗透率将达到1.5% ；惠民保及商业保险 等多种支付方式逐步落实将极大提高患者的可支 付性，打破药品价格太过高昂，患者无力支付的局图2： CAR-T细胞的结构Spacer构域：连接ScFv

24、姑构域和 T细胞的多肽序列。胞内信号转导结构共刺激分子序列：在CAR-T细胞与纪 细胞接触时会通过信号转导、增强 等方式激发CAR-T细地的活性，维持 T细胞的增殖和活化。CD3z信号域：内源性TCR信号的主 要传输器正常T细胞在行使杀伤作用前会与靶细胞结合， 并在结合区形成免疫突触。同样地，CAR-T细胞 也会靶向肿瘤细胞，并与靶细胞形成类似的免疫突 触并启动免疫反应。其主要通过以下三种机制杀 伤肿瘤细胞：CAR-T细胞分泌穿孔素和颗粒酶,穿孔素可以在 肿瘤细胞表面打洞，随后颗粒酶被输送至肿 面，因此我们预计2024年产品渗透率将升至 3.0%o综上，我们预计20222024年产品在三 线D

25、LBCL适应症的渗透率分别为0.6%/ 1.5%/ 3.0% ;3）产品定价：产品倍诺达上市后定价为100万 元/人，随相关竞品的增加，我们认为其售价将在 2024年降至90万元/人。适应症2 :治疗经过二线或以上系统性治疗后成人 患者的复发或难治性滤泡 型淋巴瘤FL （预计2023.01 上市）1）患者人数：根据公司招股说明书预测， 20222024年中国FL患者人数分别为34.5/ 35.9/ 37.3千人，并保守估计三线治疗人数占比 同样约为10% ;2）产品渗透率：鉴于倍诺达是目前唯一一款将 被批准用于三线治疗FL患者的细胞治疗产品；已 假设2023年倍诺达在三线DLBCL适应症的渗

26、透率为1.5%，我们预计20232024年产品在三线FL适应症的渗透率分别为L0%/2.0%o适应症3 :治疗经过二线或以上系统性治疗后成人 患者的复发或难治性套细 胞淋巴瘤MCL （预计2023.06 上市）1）患者人数：根据公司招股说明书预测， 20222024年中国MCL患者人数分别为19.2/ 20.0/ 20.8千人,并保守估计三线治疗人数 占比同样约为10%;2）产品渗透率：鉴于倍诺达是目前唯一一款将 被批准用于三线治疗MCL患者的细胞治疗产品; 已假设2023年倍诺达在三线DLBCL适应症的 渗透率为1.5% ;MCL现有治疗方案比FL更加 有限，我们预计20232024年产品在三线 MCL适应症的的渗透率分别为1.0%/ 3.0%。适应症4 :治疗经