2022年生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案汇编 .pdf

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1、STP-QA-YZ01908生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 1 页/共18页标题:生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案设备/系统编号:生物制品车间方案编号:STP-QA-YZ019 版本号:08 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 2 页/共18页方案执行前批准注：签名表示已对方案的准确性、完整性和GMP的符合性进行了审核并符合相关要求，同时承诺及时安排相应的人力物力资源执行该方案。同意批准方案用于执行。制订职能头衔签名日期生产部生产一部生物制品车间主任审阅职能头衔签名日期系统所有者生

2、产一部经理质管部QA一部主任批准职能头衔签名日期质管部质管部经理验证委员会副总经理名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 2 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 3 页/共18页目录方法执行前批准.2 1 目的.4 2 范围.4 3 编订依据.4 4.部门职责.4 5.验证内容.5 5.1 概述.5 5.1.1 生产所用主要设备.5 5.1.2生产工艺和品种情况 .5 5.1.3参加无菌灌装验证人员情况.6 5.2验证方法.6 5.3 再验证周期.8 6.附录.9 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 18

3、页 -STP-QA-YZ01907 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 4 页/共 18 页1 目的此验证方案的设计有助于证明采用此无菌灌装工艺生产出的产品符合成品质量标准，尤其是无菌性的控制标准。无菌分装过程的验证是在人员进行相关培训及水系统、空调系统、消毒系统及清洗等验证合格基础上进行的。本次结合灌装生产技术指标和技术要求，确定无菌灌装工艺的再验证内容。通过培养基无菌灌装试验考察无菌灌装过程中环境是否达到要求，人员操作是否规范，灌装工艺是否合理，为灌装产品的无菌保证提供依据。2006 年 10 月西林瓶生产线完成改造后进行了首次验证，2007 年生物制品车间空调系统改造后进行了西林瓶生产

4、线无菌灌装的再验证，2008、2009 年在设备连续正常运行一年后分别进行了再验证，此次验证为 2011 年冻干粉针投产前的再验证。2 范围适用于生物制品车间西林瓶无菌灌装工艺的再验证。3 依据3.1 药品生产质量管理规范（2010 年修订）。3.2 药品生产验证指南（2003 年）。4 责任人4.1 验证委员会4.1.1 负责验证方案的审批。4.1.2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。4.1.3负责验证数据及结果的审核。4.1.4 验证报告的审批。4.1.5 再验证周期的确认。4.2 生产部4.2.1 负责验证方案的起草。4.2.2 负责验证方案的实施和设备的操作。4

5、.2.3 负责公用系统的操作及保养。4.3 设备部名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 4 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01907 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 5 页/共 18 页4.3.1 负责验证所需仪器、仪表、量具的校验。4.3.2 负责设备的维修保养。4.3.3负责提供技术服务。4.4 质管部4.4.1 负责取样及对样品的检验，负责环境监测。4.4.2 负责验证过程中的监控。4.4.3 收集验证试验结果并对结果进行分析评价。4.4.4 起草验证报告并报验证小组。5 内容生物制品车间目前生产品种有2 个，重组人干扰素 2b 注射液和注射用重组人干扰素 2b

6、，共用一条生产线，生产灌装工艺参数如下：重组人干扰素 2b 注射液（小容量注射剂）注射用重组人干扰素 2b（冻干粉针剂）规格1ml：100 万IU 1ml：300万IU 1ml：500 万IU 1ml：600 万IU 300 万 IU 灌装体积1ml 1ml 1ml 1ml 1ml 从上表可以看出，灌装工艺有2种，一种为小容量注射剂（全压塞），转轧盖；一种为冻干粉针剂（半加塞），转冻干机冻干后压塞，转轧盖。此次验证工艺为冻干粉针剂，因其所有产品均为1ml，所以选择灌装体积为1ml。5.1 概述无菌分装过程的验证即培养基灌装实验，是在其它各系统如灭菌系统、公用系统、无菌环境保持系统及清洗等验证合

7、格基础上进行的。本方案实施时，其它配套系统均应正常运转。此次验证的无菌灌装人员列表如下：人员名称岗位人员名称岗位名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 5 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01907 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 6 页/共 18 页5.2 验证方法5.2.1 概述：模拟生产无菌灌装过程，无菌灌装除菌过滤后的胰蛋白胨大豆肉汤培养基（TSB），半加塞，转冻干，轧盖。生产过程中应完全模拟真实生产过程，进行装量检查。连续灌装3 次，每次正常灌装6000支，装量1ml/支，半加塞，灌装加塞后转移至冻干机中放置至少30 小时压塞后轧盖。灌装完毕的培养基首先在 20

8、-25 培养 7 天，然后在30-35 培养 7 天，观察西林瓶内培养基长菌情况，并记录。5.2.2 公用介质的准备5.2.2.1 纯化水A评价方法：按工艺用水管理制度规定的频次和水质检验标准操作规程规定的检验方法对纯化水进行检测。B标准：项 目理 化 及 微 生 物 指 标TOC 电 导 率标 准中国药典 2010 年版二部500ppb 见 2010中国药典5.2.2.2 注射用水A评价方法：按工艺用水管理制度规定的频次和水质检验标准操作规程规定的检验方法对纯化水进行检测。B标准：项目理化、细菌内毒素及微生物指标TOC 电 导 率标准中国药典 2010 年版二部500ppb 见 2010中国

9、药典5.2.3 无菌环境控制与监测5.2.3.1 洁净区沉降菌、浮游菌和悬浮粒子测试A评价方法：生产前按洁净区沉降菌测试标准操作规程、洁净区浮游菌测试标准操作规程和洁净区悬浮粒子测试标准操作规程对洁净区的沉降菌、浮游菌和悬浮粒子进行测定，在生产过程中，在关键操作的全过程，包括设备组装应对百级灌装区进行沉降菌的动态监测。在灌装前段、中段、后段对关键操作区分装设备上方、理瓶机上方、冻干机门前上方进行动态悬浮粒子的监测。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。B标准：名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 6 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01907 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案

10、第 7 页/共 18 页洁净级别尘埃粒子数/立方米沉降菌菌落数（90mm）cfu/4 小时浮游菌菌落数cfu/m30.5 微米5 微米100 级3，500 0 1 110000 级350，000 2，000 501005.2.3.2 操作间压差测定A.评价方法：生产前测定，将所有门关闭，观察安装在各个相应房间的压差计，记录，灌装间与相临房间有传输口的地方做气流流向测定以确保无菌状况。B.标准：相邻不同级别空间的静压差绝对值5Pa；洁净区与室外的压差10Pa；灌装间应相对正压。5.2.4 操作间、设备、操作人员表面微生物测定5.2.4.1 操作人员A.评价方法：对表面和操作人员的监测，应在关键操

11、作完成后进行。对百级灌装区的操作人员的手套、胸前、手臂等部位的微生物进行监测，手套为接触平皿，其它部位采用棉签擦拭法进行，取出事先准备好的浸泡在5ml 灭菌注射用水中的无菌棉签，从左到右擦拭面积25 cm2，然后将擦拭后的棉签放回原盛装容器中，振摇1min，吸取 1ml 浸出液于灭菌平皿中，将融化的营养琼脂培养基倒入培养皿中，混匀，水平放置，凝固后将培养皿倒置于3035培养 48 小时，计算菌落数，每个棉签做两块平皿。灌装间的每个人员包括现场QA均取样，详细标记和记录被取样人、取样时间、取样部位。B.标准：手套全部检出菌数1 个，操作者身上每个部位的两个平皿检出菌数之和1 个。5.2.4.2

12、操作间、设备表面A.评价方法：取出事先准备好的浸泡在5ml 灭菌注射用水中的无菌棉签，从左到右擦拭操作间及设备表面，擦拭面积为25 cm2，然后将擦拭后的棉签放回原盛装容器中，振摇1min，吸取 1ml 浸出液于灭菌平皿中，将融化的营养琼脂培养基倒入培养皿中，混匀，水平放置，凝固后将培养皿倒置于3035培养48 小时，计算菌落数，每个棉签做两块平皿。操作间四面墙壁各取1 个点，两台旋转理瓶机和灌装机轨道表面、冻干机板层上各取2 个点。B.标准：百级区域表面微生物1 个/25cm2，即 2 个平皿检出菌数之和1 个。5.2.5 原料和包装材料确认5.2.5.1 西林瓶的灭菌效果检查 A.评价方法

13、：任取灭菌后的西林瓶40 支，分为两份，20 支/份，分别接种至硫乙醇酸盐流体培养基名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 7 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01907 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 8 页/共 18 页和改良马丁培养基中，分别置3035和 2025培养 14 天。B.标准：应无菌生长。5.2.5.2 胶塞的灭菌效果检查 A评价方法：任取灭菌后的胶塞40 个，分为两份，20 个/份，分别接种至硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基中，置3035和 2025培养 14 天。B.标准：应无菌生长。5.2.6 培养基灌装实验5.2.6.1 液体培养基说明A.成

14、份：胰蛋白胨大豆肉汤培养基。培养基的配制：取脱水胰蛋白胨大豆肉汤培养基，按说明书上的配方配制，按正常生产过程无菌过滤。5.2.6.2 模拟灌装试验按灌装标准操作规程进行灌装，模拟生产过程进行装量等检测。半加塞，装载入冻干机板层上，关闭冻干机前箱大门，放置至少30 小时后在冻干机内压赛，取出轧盖。5.2.6.3 合格标准将上述灌装后的培养基50正放，50倒放，先置20-25 培养 7 天，接着在30-35 培养 7 天，分别于第 7 天、第 14 天观察结果，灌装少于5000 支时，不应检出污染品；灌装在5000 至 10000 时：污染概率应为0。有1 支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试

15、验；2 支污染需进行调查，并需要再验证。发生任何微生物污染时，均应进行调查。5.2.7 阳性对照和阴性对照的制备A.方法：灌装结束后，用灭菌后的试管从配制的除菌滤器后接取培养基，15ml/管，共装4 支，分两组，每组两支，一组作为阳性，接种金黄葡萄球菌稀释菌液（100CFU/ml），接种量1.0ml，于30-35 培养 48 小时，一组作为阴性，于30-35培养 14 天。B.标准：24hr 内阳性应有菌明显生长，阴性在14 天内无菌生长。5.3 再验证周期：1）培养基模拟试验的初始验证每班次需要连续进行3 次合格试验。2）培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1 次，每次至少一批。停产半

16、年后，再生产前，应进名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 8 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01907 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 9 页/共 18 页行再验证。3）设备、空调净化系统有重大变更后，应进行再验证。4）当产品的分装工艺及人员或影响产品质量的主要因素有重大变更后，应进行再验证。6验证结果记录及结果评价，见附件。附件 1 液体灌装工艺验证结果及记录（1）附件 2 液体灌装工艺验证结果及记录（2）附件 3 液体灌装工艺验证结果及记录（3）附件 4 液体灌装工艺验证结果及记录（4）附件 5 液体灌装工艺验证结果及记录（5）附件 6无菌灌装验证培养基配制生产记

17、录附件 7 西林瓶无菌灌装验证生产记录名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 9 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 10 页/共18页附件 1 液体灌装工艺验证结果及记录（1）验证项目名称公用介质的准备第一次灌装试验项目标准结果记录人复核人日期1纯化水应符合规定2注射用水应符合规定第二次灌装1纯化水应符合规定2注射用水应符合规定第三次灌装1纯化水应符合规定2注射用水应符合规定备注：名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 10 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 11 页/共

18、18页附件 2 液体灌装工艺验证结果及记录（2）第次验证项目名称生产环境试验内容试验项目标准结果记录人复核人日期1 生产前操作间悬浮粒子数100 级：5m：0 个/m3；0.5 m：3500 个/m3；10000 级:0.5 m：350000 个/m3；5m：2000 个/m3。2 生产前操作间沉降菌数100 级:沉降菌1cfu/4小时10000 级:沉降菌50cfu/4小时3 生产前操作间浮游菌平均数100 级:浮游菌1 cfu/m310000 级:浮游菌100 cfu/m3备注名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 11 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908生物制品车

19、间西林瓶无菌灌装验证方案第 12 页/共18页附件 3 液体灌装工艺验证结果及记录（3）第次验证项目名称生产环境试验内容试验项目标准结果记录人复核人日期1 操作间的温度及相对湿度温 度：18-26 ；相 对 湿 度45-65%。温度：湿度：2操作间压差相邻不同级别空间的静压差绝对值 5Pa；洁净区与室外的压差 10Pa。对万级走廊：人流对走廊：对轧盖：3 生产操作间动态悬浮粒子数100 级：5m：0 个/m3；0.5 m：3500 个/m3；4 灌装中操作间空气动态沉降菌（平均数）100 级:沉降菌1cfu/4小时10000 级:沉降菌50cfu/4小时5 操作间、设备、操作人员表面微生物计数

20、100 级区：百级区域表面微生物最大允许数1 个/25cm2，即 2个平皿检出菌数之和1 个。人员：手套全部检出菌数1个，操作者身上每个部位的两个平皿检出菌数之和1 个6操作间清洁、清场验证前后的清洁清场应符合工艺卫生要求。备注名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 12 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 13 页/共18页附件 4 液体灌装工艺验证结果及记录（4）验证项目名称包装材料（西林瓶、胶塞）无菌检查第一次灌装试验项目标准结果记录人复核人日期分装前胶塞无菌检查无菌生长分装前西林瓶无菌检查无菌生长第二次灌装分装前胶塞无菌检查无

21、菌生长分装前西林瓶无菌检查无菌生长第三次灌装分装前胶塞无菌检查无菌生长分装前西林瓶无菌检查无菌生长备注：名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 13 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 14 页/共18页附件 5 液体灌装工艺验证结果及记录（5）验证项目名称培养基灌装实验阴阳性对照阳性对照灌装次数第一次灌装第二次灌装第三次灌装24 小时培养结果标准24 小时内模拟试验用培养基中所接种的微生物明显生长。结论记录人复核人日期阴性对照灌装次数第一次灌装第二次灌装第三次灌装14 天培养结果标准培养 14 天无菌生长结论记录人复核人日期备注：名

22、师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 14 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 15 页/共18页附件 6 液体灌装工艺验证结果及记录（6）培养基污染情况统计第一次灌装总支数培养地点培养温度培养温度7 天观察结果观察时间：月日14 天观察结果观察时间：月日污染支数：污染支数：污染率：污染率：观察人：观察人：结论第二次灌装总支数培养地点培养温度培养温度7 天观察结果观察时间：月日14 天观察结果观察时间：月日污染支数：污染支数：污染率：污染率：观察人：观察人：结论第三次灌装总支数培养地点培养温度培养温度7 天观察结果观察时间：月日14

23、天观察结果观察时间：月日污染支数：污染支数：污染率：污染率：观察人：观察人：结论名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 15 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 16 页/共18页结果评价及建议生产部：质管部：日期：名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 16 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 17 页/共18页附件 7 无菌灌装验证培养基配制生产记录产品名称培养基灌装实验生产地点生物制品车间配液间、稀配间产品批号批量（瓶）规格生产开始时间生产结束时间工序操作内容结果记录开

24、工前检查1.确认生产指令的内容。2.有无清场合格证，是否在有效期内。3.确认设备性能完好，仪表有校验合格证，并在有效期内。4.检查水、电、气（汽）供应良好。符合规定（）符合规定（）符合规定（）符合规定（）时间：操作人：复核人：生产准备操作内容结果记录1.取容、量器具用4%NaOH浸泡过夜后用注射用水冲洗干净。不锈钢桶个；玻璃棒个；立瓶；量筒；烧杯；500ml 盐水瓶个；硅胶管个；293 滤器个；其它：。日期：操作人：复核人：2.物料确认名称生产厂家批号含量符合要求日期：操作人：复核人：操作内容结果记录3.不锈钢、玻璃器皿180以上，干热灭菌2小时,有效期 72 小时。不锈钢桶：灭菌起止时间：到

25、灭菌温度：有效期至玻璃器皿：灭菌起止时间：到灭菌温度：有效期至4.滤器安装好0.2 m和 0.45 m滤膜并进行完整性检测，起泡点压力应51 psig。检测合格后，121湿热灭菌40 min。滤膜批号：起泡点压力 psig 符合规定（）灭菌起止时间：到灭菌温度：有效期至日期：操作人：复核人：配 制 操 作 及 结 果 记 录名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 17 页，共 18 页 -STP-QA-YZ01908生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案第 18 页/共18页生产操作1.操作内容结 果 记 录2.过滤后检测滤膜完整性，起泡点压力应51 psig。3.将半成品移交分装工段。

26、起泡点压力 psig 符合规定（）移交体积ml，移交人；接收人时间：操作人：复核人：清场操作操作内容结 果 记 录1.使用过的容、量器具交洗刷间清洗。已交洗刷间（）未交洗刷间（）2用设备专用无尘抹布蘸纯化水擦拭设备表面，用另一块设备专用无尘抹布蘸75%酒精擦拭设备表面。纯化水擦拭遍，75%酒精擦拭遍。确认设备清洁情况：完成清洁在括号里划蠕动泵（）百级层流罩（）3用各部分专用无尘抹布蘸纯化水分别依次擦拭台面、墙面、地面，再分别用另一块各部分专用无尘抹布蘸消毒剂依次擦拭台面、墙面、地面。纯化水擦拭遍，消毒剂擦拭遍。确认清洁情况：完成清洁在括号里划台面（）墙面（）地面（）消毒剂名称：4生产记录准确、完整填写，移出洁净区。是（）否（）5现场 QA检查合格发放“清场合格证”。是（）否（）时间：操作人：复核人：备注：名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 18 页，共 18 页 -