2022年2022年赫赛汀在乳腺癌新辅助治疗与辅助治疗中的新进展 .pdf

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1、作者单位:200032 上海,复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科通讯作者:沈坤炜,E m ai:l kw s henm edmai.l co 专题综论赫赛汀在乳腺癌新辅助治疗与辅助治疗中的新进展王莉萍沈坤炜沈镇宙主题词赫赛汀;乳腺肿瘤;新辅助治疗Subject wordsH ercepti n;Breast neoplas ms;N eoadj uvant therapy人源化单克隆抗体赫赛汀(herceptin)是第一个针对 H ER 2阳性乳腺癌的、以癌基因为靶的治疗药物。多项研究已证明,赫赛汀对治疗转移性乳腺癌有明显效果,单药治疗总有效率 在 25%左右。据Sla mon等 1的期临床试验报道

2、,将 469例 HER 2过度表达的女性转移性乳腺癌患者随机分为单用化疗组与化疗+赫赛汀组,结果赫赛汀提高了肿瘤缓解率,延长了疾病进展时间(TTP)、中位缓解持续时间 和 整 体 生 存 时 间。一 组期 随 机 对 照 研 究(M 77001)证明 了赫 赛汀 联合 泰索 帝在 一线 治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的地位 2。研究共入选188例 HER 2阳性转移性乳腺癌患者,其中 92例接受赫赛汀(第 1周 4 m g/kg,以后每周2 mg/kg,直到肿瘤进展)联合多西紫杉醇(100 mg/m2,3周 1次,共 6个周期)治疗,94例单用多西紫杉醇(100mg/m2,3周 1次,共 6个

3、周期)。结果显示,与多西紫杉醇单药相比,联合组延长TTP 4.7个月,延长总体生存期 9.4 个月,总有效率提高69%。由此可见,赫赛汀联合多西紫杉醇作为一线用药,其疗效显著优于单用多西紫杉醇。随着赫赛汀对转移性乳腺癌的疗效得到肯定,人们也开始关注其在新辅助治疗中的作用。全世界已有多项小规模临床试验展开,将赫赛汀与不同剂量的各种化疗药物联合用于新辅助治疗。由于在随机试验时发现赫赛汀存在一定的心脏毒性,故而在新辅助治疗中,赫赛汀的安全性与耐受性同样是被关注的焦点。一、乳腺癌新辅助治疗中含赫赛汀化疗方案的研究1.期临床试验:目 前,期临 床试验所研究的、含赫赛汀的新辅助治疗方案主要为已证实对转移性

4、乳腺癌有效的方案。除了研究与紫杉醇类化疗药物联用以外(表 1),赫赛汀还与长春瑞滨或蒽环类等药物联用(表 2)。结果显示,赫赛汀用于新辅助治疗,对 H ER 2过度表达的乳腺癌获得了比较高的总反应率(ORR)、临床完全缓解率(cCR)和病理完全缓解率(pCR),其中 pCR达到 12%42%。赫赛汀最严重的不良反应是心功能障碍。在表 1所列的临床试验中,其主要表现为无症状的左心室射血分数(LVEF)下降,其他不良反应还有恶心、脱发、中性粒细胞缺乏症以及头痛等,最严重的是全身水肿和中性粒细胞缺乏性败血症。有研究显示,单用赫赛汀的安全性和耐受性比较好。赫赛汀的常见副作用与其他单克隆抗体相似,主要为

5、输液相关症状,多在首次用药后发生,中止赫赛汀输注和使用醋氨酚、苯海拉明、静脉皮质激素等,可有效控制症状,故不推荐预防性用药。当赫赛汀与其他化疗药物联用时,贫血、白细胞计数下降、腹泻和感染的发生率有所升高。与普通化疗相比,赫赛汀联合其他药物用于乳腺癌患者的新辅助治疗,安全性较好,耐受性高。为防止严重的不良反应发生,在治疗时仍需监测患者的相关生命指标(如心功能、血常规等)。有研究表明,突然撤用赫赛汀会导致肿瘤快速增长 3。在转移性乳腺癌治疗中,赫赛汀至少应该用到病情进展为止。现正在 进行的辅助治疗研究中,赫赛汀的治疗时间为1 2年。在已报道的期临床试验中,一般先在术前使用赫赛汀12周,并且在术后继

6、续使用,直至满1年或病情进展为止。在治疗中,病情进展的患者可以继续接受赫赛联合其他药物的治疗。2.期临床试验:上述期临床试验的结果显示,乳腺癌新辅助治疗中,含赫赛汀联合方案的ORR和 pCR分别为70%100%和 12%42%,而241中华肿瘤杂志2006年 4月第 28 卷第 4期Chin JOn co,lAp ril2006,Vol 28,No.4名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，共 3 页 -表 1赫赛汀与紫杉醇类药物联用的新辅助治疗期临床试验报告者方案例数ORR(%)c CR(%)pCR(%)Burstein等 4每周赫赛汀*(12次)+紫杉醇(175 mg/m

7、2,3周 1次,4次)40753018B ines等每周赫赛汀(14次)+多西紫杉醇(36 mg/m2,每周1次,6周后停用2周,共12次)33702412V an Pelt 等 5每周赫赛汀(12次多西紫杉醇(100 m g/m2,3周 1次,共 4次)227741Molucon等每周赫赛汀(18次)+多西紫杉醇(100 mg/m2,3周 1次,6次)18956728Sc hiffhauer 等 6每周赫赛汀(12次)+多西紫杉醇(100 mg/m2,3周 1次,4次)1625H urley等7每周赫赛汀12次+多西紫杉醇(70m g/m2,3周 1次,4次)+顺铂(70 m g/m2,3周

8、 1次,4次)3421注:*赫赛汀首次负荷量4 mg/kg,之后 2 m g/kg 每周维持量;ORR:总反应率;cCR:临床完全缓解率;pCR:病理完全缓解率表 2赫赛汀与其他药物联用的新辅助治疗期临床试验报告者方案例数ORR(%)c CR(%)pCR(%)Steger等每周赫赛汀*(12次)+每周多西紫杉醇(30m g/m2,12次)+每周表阿霉素(35 m g/m2,12次)910022L i m entani等8每周赫赛汀(12次)+每 2周多西紫杉醇(60 mg/m2,6次)+每 2 周长春瑞滨(45 mg/m2,6次)20886542H arris等每周赫赛汀(12次)+每周长春瑞

9、滨(25 m g/m2,12次)399221注:*赫赛汀首次负荷量4 mg/kg,之后2 mg/kg 每周维持量;ORR:总反应率;cCR:临床完全缓解率;pCR:病理完全缓解率含蒽环类和紫杉醇联合方案的ORR和 pCR分别为72%91%和8%31%。在乳 腺癌 新辅助 治疗上,与传统的含蒽环类或紫杉醇类药物的联合方案相比,对 H ER 2阳性患者采用含赫赛汀的联合方案有一定优势。赫赛汀具有较高的有效性、较好的安全性和耐受性,从而使其期临床试验能够顺利开展。(1)赫赛汀联合紫杉醇FEC试验:在美国的一项随机试验中,将赫赛汀联合紫杉醇FEC与单纯紫杉醇FEC的新 辅助 治疗方 案进行 比较 9。

10、试验原计划征召164名研究对象,但当招募到34例患者时,其阶段试验结果已经显示赫赛汀联合化疗效果显著优于单纯化疗,赫赛 汀的加 入使pCR从25%增加到67%。这一结果表明,与单纯新辅助化疗相比,联合赫赛汀的新辅助治疗较更适合HER 2阳性乳腺癌患者,继续按原计划试验已无太大意义,并且对对照组的患者不公平,所以数据监测委员会中止了试验。目前此项试验已经修改了研究计划,准备征召200名左右的患者接受赫赛汀联合方案的新辅助治疗,以求更加准确地评价其有效性及心脏耐受性。(2)NOAH(MO16432)试验:NOAH 试验是一项正在进行的国际性大规模随机试验,将 230例 HER 2阳性的局部晚期乳腺

11、癌患者随机分为两组,分别接受蒽环类联合泰素序贯C M F并全程使用赫赛汀或不使用赫赛汀的新辅助治疗。试验的主要指标是无进展生存期,其次还包括pC R、CR、OS、安全性和LVEF 变化。此外,试验还从分子水平研究影响药物敏感和耐药的因素,以达到最终个体化新辅助治疗的目标。二、赫赛汀在辅助治疗方面的新进展目前,正在进行的赫赛汀用于原发性乳腺癌辅助治疗的大规模随机临床试验有4个,其中2个是在北美进行的NSABP B 31和 NCCTG N9831 试验,2个是在全球范围内进行的国际乳腺癌研究小组(BCIRG006)和 H ERA 试验。1.NSABP B 31试 验 和 NCCTG N9831 试

12、 验:NSABP B 31是由美国国立癌症研究所发起的期临床试验,目的是评估在AC 方案化疗后单用紫杉醇或紫杉醇联用赫赛汀的疗效和安全性,共有 2085例 H ER 2阳性 免疫组化法(IH C)+或荧光原位杂交法(FISH)+且已有淋巴结转移的乳腺癌患者参加,赫赛汀的应用为单周方案。N9831 试验与NSABP B 31相 似,不 同的 是紫杉醇为 每周给 药 1 次。试 验选择 腋淋巴 结阳 性、H ER 2阳性(IHC+或 FISH+)、无远处转移且无心脏疾病、可行手术的乳腺癌患者为研究对象,共3406例。试验除了评估在AC 方案化疗后单用紫杉醇或紫杉醇联用赫赛汀的疗效和安全性以外,还对

13、赫塞汀与紫杉醇的给药顺序进行了研究,结果显示,同时治疗组的复发风险比序贯治疗组降低了36%。在 2005年 5月召开的ASCO会议上,这两项试验 发 表 了 中 期 联 合 分 析 报 告。中 位 随 访2 年(NSABP B 31为 2.4年,N 9831为 1.5年)的结果显示,ACP方案中加入赫塞汀可以使复发风险降低52%,死亡风险降低33%。赫塞汀组的心脏不良事242中华肿瘤杂志2006年4月第28卷第4期Ch in JOn co,l April2006,Vol 28,No.4名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 2 页，共 3 页 -件发生率 高于对 照组,充血 性心 衰

14、发 生率大 概在3%4%。安全性分析显示,患者对赫塞汀的耐受性较好。NSABP B 31和 N9831试验将继续对赫塞汀进行疗效和毒性分析,并对出现心脏毒性的预测因子进行探索。2.HERA 试验:与上述 试验不同,H ERA 试验既包括腋淋巴结阳性者,也包括淋巴结阴性者,并且对辅助化疗方案没有严格规定。试验分为观察组、赫赛汀1年治疗组和2年治疗组,赫赛汀采取3周给药方案,与化疗序贯应用。目前,试验已经入组5090例 HER 2阳性、IHC(+)或 FISH(+)、已完成外科手术和辅助化疗或(和)放疗的乳腺癌患者。2005年 ASCO会议 上公布的H ERA 中期分析结果显示,辅助 化疗后使用1

15、年赫塞汀,能够延长HER 2过表达患者的无病生存时间,降低复发转移风险,延长生存期,而心脏严重不良事件发生率没有明显提高。赫塞汀的疗效与患者的淋巴结状态、激素受体状态、接受的辅助化疗等均无关。有关赫塞汀的疗效、毒性(特别 是长期心脏毒性)和治疗时间,还将做进一步的研究。3.BCI RG 006试验:BCIRG 006试验设计了赫赛汀与多西紫杉醇和卡铂联用的方案,不但避免了赫赛汀与蒽环类药物合用引起的心脏毒性,而且患者能够在化疗开始的同时使用赫赛汀,从而获得更好的治疗效果。试验共入组3150例淋巴结阳性或阴性、FISH(+)的乳腺癌患者,主要指标是无病生存率(DFS),并对病理和分子指标、心脏不

16、良反应的生化和基因指标进行预测。三、检测 HER 2的新方法CIS H(c hro mogenicin situ hybridization)技术乳腺癌患者HER 2过表达或扩增是使用赫赛汀的前提。目前,美国FDA 批 准用于HER 2检测的方法只有I H C法和FIS H 法两种。有研究显示,赫赛汀临床单药治疗I HC(+)患者的疗效好于 H ER 2阳性(+和+)患者。用 FIS H 重新检测IHC(+)患者,可遴选出对赫赛汀治疗有效的患者。CIS H 技术在甲醛固定石蜡包埋的组织中,使用传统的辣根过氧化物酶标记,在亮视野显微镜下可以检测基因扩增、缺失、染色体易位和染色体数目,可用于检测H

17、ER 2状态。CISH与 FISH的符合率为90%100%。CISH在准确性方面与FIS H 相似,并且具有FISH 没有的优势,如染色结果可以通过普通光学显微镜观察并能长期保存、结果分析简单快速、组织形态学与基因异常可同时观察等。但CIS H 也存在一定的局限性,由于 CIS H 是一个多步骤的过程,操作需要专门培训,样本处理的不同可能会导致结果的不一致,以及检测蛋白和(或)反应的底物非免疫性结合可能导致假阳性等。在 HER 2过度表达的转移性乳腺癌中,赫赛汀的疗效已经得到肯定,而将赫赛汀运用于新辅助治疗还处于研究阶段,目前只是一些样本量较少的小规模期临床试验。HER 2过度表 达的乳腺癌患

18、者采用含赫赛汀的联合方案进行治疗,无论是有效性还是安全性,结果都是令人满意的。但赫塞汀价格比较昂贵,辅助治疗时间为1年以上,且与紫杉类等药物联用效果为佳,其治疗费用为国内大多数患者所无法承受,因此,该药尚无法在患者中普遍使用。目前进行的4项赫赛汀辅助治疗的期临床试验,规模庞大,入组患者超过13 500例。这些试验旨在评价赫赛汀对HER 2阳性乳腺癌患者辅助治疗的效果和安全性,比较不同的给药顺序和用药时间,从病理和分子水平研究相关的影响因素和预测指标,为规范科学地使用赫赛汀提供依据。参考文献1Slamon DJ,Leyland J ones B,Shak S,et a.lUse of che m

19、otherapyplus am onoclonalantibody againstHER2 form etastatic breastcancerthat overexpressesHER2.N Engl JM ed,2001,344:783 792,2Cook Bruns N.Retrospective analysis ofthe safety of H erceptini mmunotherapy in metastatic breast cancer.Oncology,2001,61:S58 S66.3PietrasR J,Pegra m MD,F innRS,et a.l Rem i

20、ssion ofhum an breastcancerxenografts on therapy w ith humanizedm onoclonal antibody toHER 2 receptor and DNAreactive drugs.Oncogene,1998,17:2235 2249.4Burstein HJ,H arris LN,G elmanR,et a.lPreoperative therapy w ithtrast u z umabandpaclitaxelfollowedbys equentialadjuvantdoxorubicin/cyclophospha m i

21、de for HER2 overexpressing stageorbreast cancer:a pilot st udy.J Clin Onco,l2003,21:46 53.5 V an PeltAE,M ohsinS,E lledge RM,eta.lNeoadjuvanttrast u z umab anddocetaxel in breast cancer:prelim inary res ults.C linBreastCancer,2003,4:348 353.6Schiffhauer LM,G riggs JJ,Ahrend t GM,eta.lDocetaxel a ndt

22、rastuz umab as prm i ary syste mic therapy forHER 2/neu overexpressi ngbreastcancer.Proc Am SocClinOnco,l 2003,22:242.7 H urley J,Doli ny P,SilvaO,et a.l N eoadjuvantH erceptin/taxotere/cisplatin in the treat m entof locally advancedand infla mm atorybreastcancer.Proc Am SocClin On co,l2002,21:50a.8

23、J ahanzebM,B rufs ky A,E rban J,et a.lDose dense neoad juvanttreat ment of wo men with b reast cancerutili zing docetaxe,lvinorelbinea nd trast uz u m ab with gro wth factor suppor.tJ Clin Onco,l2005,23:S591.9BaselgaJ,G ianni L,Geyer C,eta.lFuture options w ithtrast u z umab forprimarys yste m ic andadjuvanttherapy.Se m inOn co,l2004,31:S51 S57.(收稿日期:2005 11 18)243中华肿瘤杂志2006年 4月第 28 卷第 4期Chin JOn co,lAp ril2006,Vol 28,No.4名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 3 页 -