2022年艾塞那肽注射液说明书 .pdf

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1、.核准日期：年月日艾塞那肽注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用对艾塞那肽及其它成份过敏者禁用【药物名称】通用名称：艾塞那肽注射液英文名称：Exenatide Injection汉语拼音：Aisainatai Zhusheye【成份】本品主要成份为艾塞那肽。化学结构式：分子式：C184H282N50O60S 分子量：4186.6 辅料：甘露醇、醋酸钠三水合物、间甲酚（2.00-2.4mg/ml）、冰醋酸、注射用水。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，共 27 页 -.【性状】本品为无色澄明液体【适应症】本品用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、

2、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的患者。【规格】（1）5g 剂量刻度注射笔：0.25 mg/ml，1.2 ml/支，单次注射药量5g，内含 60 次注射的药量。（2）10g 剂量刻度注射笔：0.25 mg/ml，2.4 ml/支，单次注射药量10g，内含 60 次注射的药量。【用法用量】本品的起始剂量为每次5 微克（g），每日 2 次，在早餐和晚餐前60 分钟内（或每天的 2 顿主餐前；给药间隔大约6 小时或更长）皮下注射。不应 在餐后注射本品。根据临床应答，在治疗 1 个月后剂量可增加至10 微克。每日 2 次。每次给药应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药。本品推荐用于接受二甲

3、双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗，血糖仍控制不佳的2 型糖尿病患者。在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，可继续使用二甲双胍的目前剂量，因为合用本品发生低血糖而需要进行调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺酰脲类治疗基础上加用本品，应该考虑降低磺酰脲类的剂量，以降低低血糖发生的风险。（参照【注意事项】，低血糖）本品为无色澄明液体，当溶液有颗粒、浑浊或变色时不得使用。过有效期后不得使用。尚无本品静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料。注射笔使用指南注射笔的详细操作图示和注射指导请参见本品包装盒中所附“注射笔使用手册”。重要提示使用本注射笔前请仔细阅读“注射笔使用手册”，如果不完全按照使用手册

4、操作可能会出现剂量错误、注射笔损坏或者发生感染。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 2 页，共 27 页 -.每次使用前请检查注射笔上的标签，确认其为自己所用的5g或 10g注射笔。每支新笔第一次使用前，必须按照新笔设置的要求进行设置。此设置仅在新笔第一次使用前进行。如果注射笔有任何部分的破裂或损坏，则不得使用。不推荐盲人或视力损伤者使用本注射笔。如需使用应在接受过本品培训的人的帮助下使用。不得将此 本品的注射笔中的药液移到其他注射器或药瓶中使用确认本品笔芯中的药液是澄明、无色且无颗粒物。如果不是，则不得使用。请按照医务人员推荐的无菌注射技术进行操作。注射笔从第 1 次设定后最多

5、可用 30 天。首次使用至 30 天后，既使用笔内尚余药液，也应丢弃。当开始使用艾塞那肽注射笔时，请将第1 次使用的日期和 30天后的日期记录在使用手册的空白处。注射笔特点预装注射笔内含有60 次皮下注射的药量，可供30 天使用。对 5g注射笔每次注射剂量固定为5 微克，对 10g注射笔每次注射剂量固定为 10 微克。针头本品包装盒内无注射笔针头。注射笔可使用：-29（细）、30或 31（更细）号规格的一次性针头。请询问医生何种型号和长度的针头合适您使用。每次注射都应使用新针头。每次注射完成后均应移除针头以防止艾塞那肽注射液泄露，也可防止产生气泡、减少针头堵塞而将感染的风险减到最低。不得与他人

6、共用你的注射笔或针头。使用前一定要确认针头牢固地安装在注射笔上。针头未安装好之前不得按注射按钮。使用过的针头弃于放锐器用的容器中或按医生的要求妥善处理。不得将注射笔在带有针头时丢弃。医生及医务工作者应按当地要求或管理规定处理注射针头。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 27 页 -.清洁如果需要，可以用一块干净、潮湿的布擦拭注射笔的表面。在正常使用过程中，注射笔芯顶部的外侧可能会出现一些白色的颗粒。可以用酒精纱布或酒精棉签擦去。【不良反应】临床研究数据与二甲双胍、一种磺酰脲类或二者合用身体各系统/不良反应类型发生频率*事件 1%及 10%10%胃肠道不适腹泻消化不良胃

7、肠道返流性疾病恶心呕吐一般状况和注射部位反应无力（多数报告为虚弱）感觉不安代谢及营养异常食欲下降低血糖（合用磺酰脲类）低血糖（合用二甲双胍及磺酰脲类）神经系统异常眩晕头疼皮肤及皮下组织异常多汗*数据来源于3 项 30 周安慰剂对照临床试验（艾塞那肽组N=963）名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 4 页，共 27 页 -.艾塞那肽与一种磺酰脲类合用，或艾塞那肽与二甲双胍及一种磺酰脲类合用，与对照组（安慰剂合用磺酰脲，或安慰剂合用一种磺酰脲及二甲双胍）相比低血糖的发生率增加，并表现出与艾塞那肽和磺酰脲类呈剂量依赖性。大多数低血糖的程度为轻到中度，可通过口服碳水化合物缓解。（见【注意

8、事项】）为减少与磺酰脲类合用时发生低血糖的风险，应考虑降低磺酰脲类药物的原有剂量。（见【用法用量】）然而，本品与二甲双胍何用时，相对于安慰剂合用二甲双胍对照组，低血糖的发生率并未升高。报告的最常见的不良反应为具有剂量依赖性的轻度到中度恶心。大多数治疗开始时出现恶心的患者，症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。在 30 周安慰剂对照研究中，患者因不良反应事件退出临床试验的发生率在艾塞那肽治疗组为7%，而在安慰剂组为3%。导致艾塞那肽治疗组患者退出试验的最常见不良反应为恶心（占3%）和呕吐（占%）；在安慰剂组，%的患者因恶心退出试验，0%因呕吐退出试验。在 52 周的开放延长试验

9、中所观察到的不良事件类型与30 周对照试验中所观察到的相似。自发报告自本品上市以来，报告了下述其它的不良反应：胃肠道不适：腹胀、腹痛、嗳气、便秘、胃肠胀气（少见），急性胰腺炎（罕见）。（见【注意事项】）一般状况和注射部位反应：注射部位反应（常见）。变态反应：过敏反应（非常罕见）。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 5 页，共 27 页 -.研究发现：合用华法林时INR升高且有些报告伴有出血。（见【注意事项】及【药物相互作用】）代谢和营养异常：脱水（罕见），通常伴有恶心、呕吐和/或腹泻，体重减轻。（见【注意事项】）神经系统异常：味觉障碍（少见），嗜睡（罕见）。皮肤和皮下组织异常：瘙

10、痒症和/或荨麻疹、斑丘疹、血管性水肿（罕见）、脱发（罕见）。肾及尿路异常：肾功能改变，包括急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭恶化、肾功能损伤、血清肌酐升高（罕见）。（见【注意事项】）免疫原性与蛋白和多肽药物的潜在免疫原性特征一致，在接受本品治疗后，患者可能产生抗艾塞那肽抗体。大多数产生抗体的患者，其抗体滴度随时间延长而降低。在安慰剂对照临床试验中，治疗30 周时 38%患者产生了低滴度的抗艾塞那肽抗体。这组患者血糖控制（HbA1c）水平通常与无抗体滴度患者的相似。治疗30 周时，另有 6%的患者产生较高的抗体，其中约一半（在30 周对照试验中为艾塞那肽组患者的 3%）患者的血糖对本品应答反应衰减;

11、其余患者的血糖应答与未产生抗体的患者相似。【禁忌】本品禁用于对艾塞那肽或本品其其它成分过敏的患者。【注意事项】对于胰岛素依赖患者本品不可以替代胰岛素。本品不适合1 型糖尿病患者或糖尿病酮酸中毒的治疗。接受本品治疗的患者在上市后报告中有急性胰腺炎的病例，应告知患者剧烈的腹痛并有可能伴有呕吐是急性胰腺炎的典型症状。一旦疑似胰腺炎，应停名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 6 页，共 27 页 -.止使用本品及其它可疑的药物，同时进行确诊检查及适时的治疗。对确诊为胰腺炎但并未确定由其它原因引起的胰腺炎，不推荐恢复使用本品。不推荐本品用于终末期肾脏疾病或严重肾功能不全（肌苷清除率30ml/

12、min）患者。接受透析的终末期肾脏疾病患者，由于胃肠道不良反应，不能很好地耐受单剂量5 微克本品。尚未进行本品在严重胃肠道疾病（包括胃轻瘫）患者中的研究。本品通常可引起为肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。因此，不推荐本品用于严重胃肠道疾病患者。本品对 18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。（参见【药代动力学】）尚未进行本品与胰岛素、D-苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸类、a-葡萄糖苷酶抑制剂、普兰林态（amylinomimetics）或二肽基肽酶 IV 抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors）合用的研究已有罕见的自发报告有肾功能改变，包括血清肌酐升高，肾功能损

13、伤，慢性肾功能衰竭恶化和急性肾功能衰竭，有些需要血液透析。部分上述情况发生在接受一种或多种影响肾功能/水化状态的药理学制剂和/或出现恶心、呕吐/腹泻这些可能影响水化状态症状的患者中。合用药物包括血管紧张素转化酶抑制剂，非甾体抗炎药和利尿药。停止使用产生潜在病因的药物（包括艾塞那肽）并给予支持性治疗，观察到肾功能改变可以逆转。在临床前和临床研究中未见艾塞那肽对肾脏有直接危害。（参见【不良反应】中“自发报告”）罕见急性胰腺炎的自发报告。应告知患者急性胰腺炎的典型症状：持续、剧烈的腹痛。并且一旦疑似为胰腺炎，应停止使用艾塞那肽。给予支持性治疗后胰腺炎可治愈，但有非常罕见的病例出现胰腺坏死、出血性胰腺

14、炎和/或死亡。如果确诊为胰腺炎，不推荐恢复使用艾塞那肽。自本品上市以来，有一些关于华法林和本品合用后出现INR（国际标准化比率）升高、有时伴有出血的自发报告。（参见【药物相互作用】及【不良反应】）艾塞那肽治疗的患者中，有报告体重快速减轻每周超过1.5Kg 的事件。这种体重减轻的程度可能会产生有害的后果。低血糖名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 7 页，共 27 页 -.与安慰剂合用磺酰脲类相比，本品合用磺酰脲类低血糖发生率升高。为了降低本品合用磺酰脲类发生低血糖的风险，可考虑减少磺酰脲类药物的剂量。（参见【用法用量】）然而，与安慰剂合用二甲双胍相比，未观察到本品合用二甲双胍后低血

15、糖的发生率增高。与安慰剂合用噻唑烷二酮类相比，本品合用噻唑烷二酮类后低血糖的发生率相似。当本品作为单一疗法使用时，低血糖的发生率为5%，而安慰剂为 1%.在健康志愿者的随机、双盲、对照研究中，本品不会改变反调节激素对胰岛素诱发的低血糖的应答。对驾驶和操作机器的影响当艾塞那肽与磺酰脲类药物合用时，应告知患者在驾驶或操作机器时采取必要措施防止发生低血糖。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠根据 AUC，当小鼠的全身暴露量为人体最大推荐剂量（20 微克/天）暴露量的 3 倍时，艾塞那肽可能造成小鼠胚胎和新生仔生长迟滞及骨骼效应。，根据AUC，当兔全身暴露量（AUC）相当于人体最大推荐剂量（20 微克/天）暴

16、露量的12 倍时，艾塞那肽可能造成兔骨骼效应。尚无妊娠妇女的足够资料和良好的对照临床研究。因此，只有本品对胎儿的潜在益处大于潜在风险时，才考虑妊娠期间使用本品。雌性小鼠从交配前 2 周开始至交配再至妊娠第7 天，皮下注射剂量 6、68 或 760 微克/公斤/天的艾塞那肽，即使剂量高达760微克/公斤/天，根据 AUC，全身暴露量为人体最大推荐剂量（20 微克/天）暴露量的 390倍时，亦未见胚胎毒性效应。在小鼠妊娠的第 6 天到 15 天（器官发生期），皮下注射剂量6、68、460、760 微克/公斤/天的艾塞那肽，在 6 微克/公斤/天剂量组，观察到腭裂（有些伴有缺口）以及不规则的肋骨和颅

17、骨的骨化，根据AUC，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量（20 微克/天）暴露量的 3 倍时。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 8 页，共 27 页 -.在兔妊娠的第 618 天（器官发生期），皮下注射剂量0.2、2、22、156、260微克/公斤/天的艾塞那肽，在2 微克/公斤/天剂量组，观察到不规则骨化。根据 AUC，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量（20 微克/天）暴露量的 12 倍。在小鼠妊娠的第 6 天至哺乳期第 20 天（断奶），皮下注射剂量6、68 或760 微克/公斤/天的艾塞那肽，在 6 微克/公斤/天剂量组，观察到产后2-4 天新生仔死亡数目增加，根据 A

18、UC，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量（20 微克/天）暴露量的 3 倍。哺乳妇女尚目前不清楚是否在人乳中分泌。考虑到许多药物都在人乳中分泌且艾塞那肽对哺乳婴儿潜在的临床显著不良反应，根据药物对哺乳妇女的重要性，需决定是否停止哺乳或中断给药。对小鼠的研究表明，艾塞那肽在乳汁中浓度很低（低于或相当于皮下给药后母体血浆浓度的2.5%）。哺乳期妇女应慎用本品。【儿童用药】尚未确定本品在儿童患者中安全性和有效性。【老年用药】已在 282 例年龄在 65 岁或以上患者和 16位 75岁及以上的患者中对本品进行研究，在这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性或有效性的差异。【药物相互作用】本品延缓胃排空

19、作用可减少口服药物的吸收程都和速度。对正在口服需快速通过胃肠道吸收药物的患者，使用本品应谨慎。对疗效依赖于阈浓度的口服药物，如抗生素，建议患者在注射本品前至少1 小时服用这些药物。如果这些药物需要与食物同服，应建议患者在本品注射的间隔与膳食或点心同时服用。地高辛口服地高辛（0.25 毫克，每日 1 次）时，合用重复剂量的艾塞那肽（每次10 微克、每日二次），可降低地高辛的Cmax 17%，Tmax延迟了约 2.5 小时，但总体稳定状态的药代动力学暴露量（AUC）无改变。洛伐他汀名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 9 页，共 27 页 -.与单独服用洛伐他汀相比，洛伐他汀（40 毫

20、克、单剂量）与艾塞那肽注射液（每次 10 微克、每日二次）合用，洛伐他汀 AUC 和 Cmax 分别下降约 40%和 28%，且 Tmax延迟约 4 小时。在一项为期30 周的艾塞那肽对照临床试验中，已服用HMG-CoA 还原酶抑制剂的患者使用艾塞那肽注射液，血脂水平与基线相比无相应的改变。赖诺普利在服用恒定剂量赖诺普利（5-20 毫克/天）的轻、中度高血压的患者中，合用本品（每次 10 毫克、每日 2 次），不改变赖诺普利稳态Cmax或者 AUC。稳态 Tmax延迟了 2 小时。患者 24 小时平均收缩压和舒张压没有改变。对乙酰氨基酚在注射 10 微克本品后的 0、1、2 小时和 4h 合用

21、乙酰氨基酚（单次服用 1000毫克），对乙酰氨基酚 AUC 分别减少 21%、23%、24%和 14%，Cmax分别下降了 37%、56%、54%和 41%；Tmax从单独使用的 0.6 小时的分别延长至0.9、4.2、3.3h 和1.6 小时。但在给予艾塞那肽注射液前1 小时服用乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的AUC、Cmax 和 Tmax则无显著变化。华法林在健康志愿者中，华法林（25 毫克）合用重复剂量的艾塞那肽注射液（给药第 1-2 天：每次 5 微克，每日二次；给药第3-9：每次 10 微克，每日二次），华法林 Tmax约延迟了 2 小时。未观察到华法林S-和 R-对映体 Cmax或 AU

22、C 的临床相关作用。本品不改变华法林的药效学（根据INR反应评估）特性。【药物过量】在本品临床试验中，给 3 个 2 型糖尿病患者单剂量皮下注射100 微克（最高推荐剂量的 10 倍）的过量艾塞那肽。过量的效应包括严重恶心，严重呕吐及血糖浓度快速降低。3 位患者中的 1 位出现了严重低血糖，需要非肠道给予葡萄糖治疗。3 位受试患者均恢复且无合并症。在过量情况下，应根据患者的临床体征和症状进行适当支持治疗。【临床试验】与二甲双胍和/或磺酰脲类合用进行了三项为期 30 周、双盲、安慰剂对照的临床试验，以评价艾塞那肽注名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 10 页，共 27 页 -.射液

23、在单用二甲双胍、单用磺酰脲类或二甲双胍和/或磺酰脲类合用血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者中的安全性和有效性。共 1446 患者随机进入三项临床研究：其中991（68.5%）位为高加索人、224（15.5%）位为西班牙人、174（12.0%）位为黑人。试验基线时平均HbA1c值的范围为 8.2%-8.7%。在 4 周的安慰剂导入期后，患者随机接受本品5 微克，每日二次；本品 10 微克，每日二次或安慰剂每日二次（分别在早餐和晚餐前注射）治疗，同时继续服用患者前后使用抗糖尿病药物。所有接受艾塞那肽注射液治疗的患者试验前4 周的起始剂量均为5 微克、每日二次。4 周后，有些患者继续接受本品5 微克

24、、每日二次，其他患者剂量增加到10 微克、每日二次。安慰剂组患者整个研究期均接受安慰剂，每日二次。每个研究的主要终点为治疗30 周 HbA1c 相对基线的平均变化。30 周临床研究的结果总结见表1。表 1：艾塞那肽注射液在单用二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类合用血糖仍控制不佳的2 型糖尿病患者中的30 周、安慰剂对照临床试验结果安慰剂艾塞那肽艾塞那肽每日二次5微克每日二次10微克*每日二次与二甲双胍合用ITT 人群（N）113 110 113 HbAlc(%),均值基线 8.2 8.3 8.2 30周时变化0.1 -0.4名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 11 页，共 2

25、7 页 -.-0.8达 到HbA1c 7%比 例 13%31.6%46.4%名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 12 页，共 27 页 -.体重（Kg），均值基线 99.9 100.0 100.9 30周时变化-0.3 -1.6-2.8与磺酰脲类合用ITT 人群（N）123 125 129 HbAlc(%),均值基线 8.7 8.5 8.6 30周时变化0.1 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 13 页，共 27 页 -.-0.5-0.9达 到HbA1c 7%比 例 8.8%32.6%名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 14 页，共 27 页 -.4

26、1.3%体重（Kg），均值基线 99.1 94.9 95.2 30周 时 变 化-0.6-0.9名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 15 页，共 27 页 -.-1.6与二甲双胍加用磺酰脲类合用ITT 人群（N）247 245 241 HbAlc(%),均值基线 8.5 8.5 8.5 30周时变化0.2 -0.6名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 16 页，共 27 页 -.-0.8达 到HbA1c 7%比 例 9.2%27.4%33.5%名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 17 页，共 27 页 -.体重（Kg），均值基线 99.1 94.9 98

27、.4 30周时变化-0.9 -1.6-1.6*艾塞那肽5 微克、每日二次，用药一个月；然后10 微克、每日二次，用药6 个月，每日早餐和晚餐前给药名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 18 页，共 27 页 -.治疗组对安慰剂组P0.05治疗组对安慰剂组P0.0001，纳入分析的患者基线HbA1c 7%HbA1c（糖化血红蛋白）在三项对照临床试验中，对单用二甲双胍、磺酰脲类、或二种药物合用的患者加用艾塞那肽与加用安慰剂进行比较，与基线相比，加用艾塞那肽注射液组在治疗 30 周时 HbA1c有统计学显著降低（表1）。此外，在三项临床试验中，用艾塞那肽注射液治疗30 周，5 微克和 1

28、0 微克组患者 HbA1c相对基线的具有统计学显著的量效关系。空腹和餐后血糖名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 19 页，共 27 页 -.本品与二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类长期合用，在整个30周治疗期统计学显著且剂量依赖的降低空腹和餐后血浆葡萄糖浓度。三项对照临床试验的汇总数据表明，两个艾塞那肽注射液组与安慰剂组相比，30 周治疗期中的平均空腹及餐后血糖浓度相对基线有统计学显著降低。30 周治疗期空腹血糖的变化与基线相比：艾塞那肽注射液5 微克、每日二次治疗组降低8mg/dl；艾塞那肽注射液 10 微克、每日二次治疗组降低 10mg/dl；而安慰剂组升高 12mg/d

29、l。30 周治疗期餐后 2 小时血糖的变化与基线相比：艾塞那肽注射液5 微克、每日二次治疗组降低63mg/dl；艾塞那肽注射液 10 微克、每日二次治疗组下降71mg/dl；而安慰剂组升高 11mg/dl。达到 HbA1c 7%的患者比例本品与二甲双胍、磺酰脲类、或二甲双胍和磺酰脲类合用的30周治疗期中，与安慰剂组相比，达到 HbA1c 7%的患者比例明显增高且统计学显著（见表 1）。体重在这三项对照临床试验中，与安慰剂（每日二次）组相比，30 周治疗期中使用艾塞那肽注射液10 微克、每日二次治疗组的2 型糖尿病患者的体重较基线有多降低（见表 1）。一年期临床结果163位来自 30 周安慰剂对

30、照临床试验的患者共完成了52 周艾塞那肽注射液 10 微克、每日二次的试验，患者HbA1c相对基线的变化在 30 周和 52 周分别降低 1.0%和 1.1%。同时，相应的空腹血糖分别降低14.0 mg/dl和 25.3 mg/dl，体重分别减轻 2.6Kg 和 3.6Kg。这些患者的基线与整个临床对照试验人群基线值相似。已证明艾塞那肽对血脂参数无不良反应。观察到伴随体重降低，甘油三酯有降低的趋势。临床研究证实艾塞那肽可改善 细胞功能，此功能通过 细胞功能稳态模型（HOMA-B）和胰岛素原对胰岛素比率测定。一项药效学研究证明，2 型糖尿病患者（n=13）静脉推注葡萄糖后，艾塞那肽可恢复第一时相

31、胰岛素分泌，改善第二时相胰岛素分泌。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 20 页，共 27 页 -.在一项长达 52 周的对照研究证明，无论是否发生恶心这种不良反应，使用艾塞那肽治疗可降低体重。尽管发生恶心的患者体重较未发生恶心的患者降低得更多（平均体重降低2.4Kg 对 1.7Kg）。已经证明艾塞那肽可通过降低食欲和增加饱胀感而减少食物摄入。【药理毒理】药理作用艾塞那肽是合成肽类，最初在钝尾毒蜥（Lizard Heloderma suspectum）中发现。与胰岛素、磺酰脲类（包括苯丙氨酸衍生物和氯茴苯酸类）、双胍类、噻唑烷二酮类、a-葡萄糖苷酶抑制剂、amylinomimet

32、ics和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂相比，艾塞那肽具有不同的化学结构和药理作用。作用机制由胃肠道释放进入循环的肠促胰岛素分泌激素，例如胰高血糖素样肽-1（GLP-1），增强葡萄糖依赖胰岛素分泌，并具有其它抗高血糖药作用，艾塞那肽是肠促胰岛素分泌激素类似物，有与肠促胰岛素分泌激素类似物的增强葡萄糖依赖胰岛素分泌和其它抗高血糖药作用。本品促进胰腺 细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素、抑制胰高血糖素过量分泌并且能够延缓胃排空。艾塞那肽的氨基酸序列与人GLP-1 氨基酸序列部分重叠。艾塞那肽在体外可与已知的人 GLP-1 受体结合并激活受体。通过cAMP 和/或其它细胞内信号传导通路的作用来增强葡萄糖

33、依赖性的胰岛合成和体内胰腺 细胞的胰岛素分泌。当血糖升高时，艾塞那肽可促进 细胞释放胰岛素。在体内，艾塞那肽具有与 GLP-1类似的抗高血糖作用。本品通过降低 2 型糖尿病患者空腹和餐后血糖浓度来改善血糖控制。其作用描述如下：胰岛素依赖性胰岛素分泌：仅在血糖升高时，艾塞那肽可快速作用于胰腺 细胞的葡萄糖应答机制，促使胰岛素释放。当血糖浓度降低和接近正常时，胰岛素的分泌也随之下降。第一相胰岛素反应：健康人在静脉注射葡萄糖后的10分钟内大量分泌胰岛素，即为“第一时相胰岛素反应”。2 型糖尿病患者表现为“第一时相的胰岛素反应”缺失。，这种缺失是由于2 型糖尿病的早期 细胞受损所致。注射治疗剂量的名师

34、资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 21 页，共 27 页 -.本品可以恢复 2 型糖尿病患者对静脉推注葡萄糖的第一时相胰岛素反应（图 1）。与生理盐水相比，本品可显著增加 2 型糖尿病患者第一时相和第二时相胰岛素的分泌（两者 P0.001）。图 1：2 型糖尿病患者注射艾塞那肽或生理盐水及健康受试者静注生理盐水后胰岛素分泌率的平均值（+标准误）2 型糖尿病患者接受胰岛素静脉输注6.5 小时（停止时间 t=-30 分钟），至血浆葡萄糖浓度正常。T=0分钟静脉推注葡萄糖（0.3g/kg 在 30 秒；）前 3 小时，开始静脉输注本品或生理盐水持续5 小时胰高血糖素的分泌：对 2 型糖尿

35、病患者，艾塞那肽可减少胰高血糖素的分泌并在高血糖时降低血清胰高血糖素的浓度。通过较低胰高血糖素浓度进一步减少肝脏的葡萄糖输出，从而降低胰岛素的要求。但是，本品并不影响胰高血糖素对低血糖的正常反应。胃排空：本品延缓胃的排空，从而使循环中食物来源的葡萄糖吸收下降。食物摄入量：在动物和人类中，已证给予艾塞那肽能减少食物的摄入。药效学餐后血糖：艾塞那肽可以降低2 型糖尿病患者的餐后血糖浓度（图2）。图 2：服用二甲双胍、磺酰脲类或两药合用（N=54）的 2 型糖尿病患者加用艾塞那肽*1 天后的餐后血糖浓度的平均值（+标准值）名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 22 页，共 27 页 -.

36、*平均剂量（7.8 微克，根据体重）皮下注射。空腹血糖在患有 2 型糖尿病患者且空腹高血糖患者中进行的单剂量交叉临床研究表明，注射本品后，胰岛素立即释放。与安慰剂相比，注射本品后血浆血糖浓度显著降低（图 3）。图 3：2 型糖尿病患者（n=12）空腹单次注射艾塞那肽*或安慰剂后血清和血浆葡萄糖浓度的平均值（+标准值）名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 23 页，共 27 页 -.*根据基线体重，皮下注射艾塞那肽的平均剂量为9.1 微克毒性研究遗传毒性在 Ames细菌致突变试验或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中，在有或没有代谢活化时，艾塞那肽均无致突或致畸性，艾塞那肽在小鼠体内微核

37、实验中，名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 24 页，共 27 页 -.结果也呈阴性。生殖毒性在小鼠生殖学研究中，对雄鼠从交配前4 周开始至整个交配期结束、雌性小鼠从交配前 2 周开始至交配再至妊娠第7 天，皮下注射剂量6、68 或 760 微克/公斤/天的艾塞那肽。在 760 微克/公斤/天剂量组，未观察到对生殖的不良反应。根据 AUC 评估，该暴露量相当于人体最大推荐剂量（20 微克/天）暴露量的390 倍。致癌性在一项为期 104 周的大鼠致癌研究中，雄、雌性大鼠皮下注射18、70 或250 微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，在所有艾塞那肽剂量组雌性大鼠均观察到良性甲状腺 C细

38、胞腺瘤。二个对照组雌性大鼠的良性甲状腺C细胞腺瘤发生率为分别为 8%和 5%，艾塞那肽低、中、高剂量组14%、11%和 23%，根据 AUC计算，低、中、高剂量大鼠全身暴露量分别相当于人体推荐剂量（20 微克/天）的 5、22 和 130 倍，在一项为期 104 周致癌的小鼠研究中，小鼠皮下注射18、70 或 250 微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，即使在剂量高达250 微克/公斤/天时，也未观察到肿瘤发生。根据 AUC计算，此全身暴露量相当人体最大推荐剂量（20微克/天）暴露量的 95 倍。【药代动力学】吸收2 型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽2.1 小时达到中位血浆峰浓度。皮下注射 10 微克剂

39、量的艾塞那肽后，平均血浆峰浓度（Cmax）为 211pg/ml，且总体平均药时曲线下面积（AUC0-inf）为 1036pg.h/ml。在 5 微克 10 微克的治疗剂量范围内，艾塞那肽暴露量（AUC）与剂量呈比例增加。而Cmax 值的增加低于剂量增加比例。本品在腹部、大腿或上臂皮下注射的暴露量有相似。分布单次皮下注射本品后，平均表观分布容积为28.3L。代谢和清除名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 25 页，共 27 页 -.非临床研究已证明艾塞那肽经蛋白水解酶降解后，主要通过肾小球滤过消除。艾塞那肽在人体的平均表观清除率为9.1 升/小时，平均终末半衰期是2.4小时。其药代动

40、力学特征不受剂量的影响。在大多数人中，给药后约10 小时仍可检测到艾塞那肽。特殊人群肾功能不全在轻，中度肾功能不全（肌酐清除率3080ml/min）时患者中，艾塞那肽的清除率仅有轻微的下降；因此，对轻、中度肾功能损不全患者不需要调整本品的剂量。但是，在需要透析治疗的终末期肾脏疾病患者中，本品的平均清除率可下降至 9.1L/h，而健康受试者的平均清除率为0.9L/h。（【注意事项】）肝功能不全未进行急或慢性肝功能不全患者的药代动力学研究。由于艾塞那肽主要经肾脏清除，因此预计肝功能不会影响艾塞那肽的血药浓度（参见【药代动力学】，代谢和消除）。老年人患者（年龄范围为 22-73 岁）的群体药代动力学

41、分析表明年龄并不影响艾塞那肽的药代动力学特性。儿科尚未在儿童患者中进行艾塞那肽的研究。性别男性及女性患者的群体药代动力学分析表明，性别并不影响艾塞那肽的分布和清除。种族患者（包括：高加索人、西班牙人和黑人）的群体药代动力学分析表明，种族对艾塞那肽的药代动力学特性无显著影响。肥胖肥胖（身体质量指数BMI30 kg/m2）和非肥胖患者的群体药代动力学分析表明，肥胖对艾塞那肽的药代动力学特性无显著影响。【存储】名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 26 页，共 27 页 -.在使用前，本品于原包装盒中避光于2-8（36-46）冷藏保存。开始使用后，本品在不高于25（77）的室温条件下可保

42、存30天。本品不冷冻，冷冻后不可使用！注射笔从首次使用至30 天后，即使注射笔内尚余药液，也应丢弃。本品应贮于儿童接触不到的地方！超过有效后不得使用本品！【包装】本品装于 I 型玻璃笔芯中，笔芯两端分别为溴丁基橡胶塞及溴丁基橡胶柱塞盘。笔芯装入一次性的注射笔中。每支预装笔具有 60 次给药量。包装规格为：支/盒，支/盒。【有效期】36个月。注射笔开始使用后的有效期：30天。【执行标准】【生产企业】单纯的课本内容，并不能满足学生的需要，通过补充，达到内容的完善教育之通病是教用脑的人不用手，不教用手的人用脑，所以一无所能。教育革命的对策是手脑联盟，结果是手与脑的力量都可以大到不可思议。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 27 页，共 27 页 -