抗感染治疗永恒的主题.ppt

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1、抗感染治疗永恒的主题1现在学习的是第1页，共40页主要内容n一例病例的思考n感染？OR 定植？n抗感染治疗策略n小结2现在学习的是第2页，共40页一、一例病例的思考n患者女性，患者女性，5656岁，身高岁，身高1.59m1.59m，体重，体重62kg,62kg,农民。因上腹痛农民。因上腹痛3131小时入院。主小时入院。主要表现为要表现为3131小时前进食油腻食物后突感腹部胀痛，为上腹部持续性胀痛，疼小时前进食油腻食物后突感腹部胀痛，为上腹部持续性胀痛，疼痛向背部放射，无缓解体位痛向背部放射，无缓解体位;感恶心、乏力感恶心、乏力;无呕吐，无畏寒、发热；无头晕无呕吐，无畏寒、发热；无头晕、胸闷、气

2、促；无黄疸。既往体健，有胆囊结石病史、胸闷、气促；无黄疸。既往体健，有胆囊结石病史8 8年，否认年，否认“肝炎肝炎”、“肺结核肺结核”、“血吸虫血吸虫”病史；无食物药物过敏史。病史；无食物药物过敏史。n 查体：查体：T 39.2 P 126T 39.2 P 126次次/分分 R 32R 32次次/分分 BP 131/94mmHg BP 131/94mmHg 双肺呼吸双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率尚齐，无杂音。腹部膨隆，腹肌稍紧张，全音粗，未闻及干湿性啰音，心率尚齐，无杂音。腹部膨隆，腹肌稍紧张，全腹压痛及反跳痛，以左上腹为主，肝区无叩击痛，墨菲氏征阴性，移动性浊腹压痛及反跳痛，以左上腹为

3、主，肝区无叩击痛，墨菲氏征阴性，移动性浊音阳性，肠鸣音减弱。音阳性，肠鸣音减弱。n辅助检查：痰细菌学培养：肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、白假丝辅助检查：痰细菌学培养：肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、白假丝酵母菌（少量）；腹水培养：屎肠球菌、粪肠球菌；血培养：鲍曼不酵母菌（少量）；腹水培养：屎肠球菌、粪肠球菌；血培养：鲍曼不动杆菌；尿培养：肺炎克雷伯杆菌；动杆菌；尿培养：肺炎克雷伯杆菌；PCTPCT：100ng/ml100ng/ml。3现在学习的是第3页，共40页病例特点4现在学习的是第4页，共40页思考n是否存在感染？n如何治疗？n疗程？5现在学习的是第5页，共40页6现在学习的是第6页，共40

4、页7现在学习的是第7页，共40页新病原体不断出现 HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶.MDR结核菌 8现在学习的是第8页，共40页nPatientsnElderlynChronic illnessnMalignancynImmunoc

5、ompromisednMultiple traumanMalnutrition n.ICU内感染的特点9现在学习的是第9页，共40页ICU内感染的特点Severe sepsisSeptic shockSepsisDeathnInfectionsInfection+SIRS=SepsisSevere Sepsis=Sepsis+Organ DysfunctionSeptic Shock=Severe Sepsis+ShockMODSMOF10现在学习的是第10页，共40页二、感染OR 定植？n临床症状？n借助某些生物学指标？PCT11现在学习的是第11页，共40页人体的正常菌群部位 菌 群皮肤

6、表葡、金葡、绿脓、念珠菌口腔 表葡、链球菌、金葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌鼻咽腔 同上眼结膜 表葡、肺炎链球菌、嗜血杆菌、厌氧菌小肠 肠球菌、厌氧菌大肠 肠球菌、厌氧菌、大肠/克雷伯/产气/变形、念珠菌盆腔 表葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌、支原体、衣原体前尿道 表葡、肠球菌、大肠杆菌、支原体12现在学习的是第12页，共40页地区和医院感染的流行病学调查13现在学习的是第13页，共40页质量浓度（ng/ml）临床意义 处置建议 .正常值 .无或轻度全身反应。可能为局部炎症或局部感染 建议查找感染者其他导致增高的病 因。.中度全身炎症反应。可能存在感染，也可能是其他情况，如严重创伤、大型手术、心源

7、性休克。建议查找可能的感染因素。如果发现感染，建议后复查很可能为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克。具有高度器官功能障碍风险。建议每日复查如果持续高水平（）：重新考虑脓毒症治疗方案。几乎均为严重细菌性脓毒症或脓毒性休克。常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡风险。建议每日检测以评价治疗效果。结果判读的建议14现在学习的是第14页，共40页在一次内毒素刺激的人体试验中在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化不同的标志物的动力学变化n快速、高特异性的增长快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，在脓毒症情况下，3-6小时小时即可检测到其水平的增长即可检测到其水平的增长n快速衰减快速衰减 半衰期约半衰

8、期约20-24 小时小时，可以快速反映治疗效果可以快速反映治疗效果15现在学习的是第15页，共40页三、治疗策略1）局部非药物治疗2）有效的抗感染药物使用 a）早期有效的经验性治疗 提高成活率，减低耐药率。b）病因性治疗（目标性治疗）经验性治疗尽早转为目标性治疗。c）阶段性换药（策略性换药）减少三代，鼓励四代和酶抑制剂。3）全身有力的营养支持治疗16现在学习的是第16页，共40页1）局部非药物治疗病灶的引流 气道管理吸痰、刺激咳痰胸部物理治疗：翻身、拍背、振动排痰、体位引流气囊上滞留物的清除口腔护理手术病灶切除切开或穿刺引流17现在学习的是第17页，共40页2）有效的抗感染药物的使用降阶梯治疗

9、概念（De-Escalation Therapy）近年来提出的一种对于严重细菌感染新的治疗策略。包括两个阶段：1）第一阶段使用最广谱的抗生素目的在于防止病情迅速恶化，避免产生耐药性，防止器官功能障碍，挽救生命，并缩短其住院天数。2）第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。18现在学习的是第18页，共40页经验性用药原则n降阶梯治疗抗菌素选择：n如怀疑G-性菌为主，选用头孢三代（舒谱深等)或四代（马斯平等)n若怀疑产超广谱-内酰胺酶细菌感染，选用碳青霉烯类（泰能或美平)n如怀疑G+性球菌感染，如金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，应选用万古霉素

10、 19现在学习的是第19页，共40页n选择哪种抗菌药物(which antibiotic?)感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement)-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用n考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)n考虑病人生理和病理生理状态(physiologic and pathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding)肾功能不全/肝功能不

11、全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)n其它因素(other considerations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 (cidal vs static/mono vs combination/IV vs PO/duration)经验性抗感染治疗合理选择药物20现在学习的是第20页，共40页血脑屏障：n多数抗菌药物脑脊液浓度很低n脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低者易通过血脑屏障n炎症时血脑屏障通透性可增加胎盘屏障：几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物 氯霉素、氨基糖苷类、四

12、环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等体内特殊生理屏障21现在学习的是第21页，共40页 骨组织分布：氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素/克林霉素 等少数药物可在骨组织中达到有效浓度 前列腺分布：氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、四环素类在前列腺液或 组织中可达有效浓度 浆膜腔和关节腔：抗菌药物全身用药后大多可分布至各体腔和关节腔中，但 若有包裹性积液或脓腔壁厚者，有时需腔内局部注入药物体内特殊生理屏障22现在学习的是第22页，共40页肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾 功 不 全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变 CCr10-

13、40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物联 合 不 全：无合宜建议。平衡两者病变的程度肾功能不全肾功能不全/肝功能不全肝功能不全/肝肾功能联合不全肝肾功能联合不全23现在学习的是第23页，共40页肝功能减退时适用的抗菌药-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类 莫西沙星（child A/B）24现在学习的是第24页，共40页可选用，按原治疗量或略减量可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢

14、曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B B、异烟肼、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMPSMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度

15、监测下显著减量应用避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者不宜用者四环素类四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸、呋喃妥因、萘啶酸肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用25现在学习的是第25页，共40页26现在学习的是第26页，共40页引入引入PK/PDPK/PD概念概念 合理用药合理用药n时间依赖性时间依赖性(time-dependent)内酰胺类 PAE短或无 血及体液浓度低于MIC时，细菌可生长

16、繁殖 体内药物浓度超过MIC时间40%给药间期，可达85临床疗效，超过6070给药间期，可达最大杀菌作用n浓度依赖性浓度依赖性(concentration-dependent)氨基糖苷类、喹诺酮类 PAE长nCmax/MIC 8-10 AUC 24/MIC 2563(肺炎链球菌等下呼吸道感染)严重g-b感染 100125n减少耐药性产生 Cmax/MIC10,AUC/MIC100(g-b)30(g+c)27现在学习的是第27页，共40页TMIC模式图模式图0246810121416182002468101214时间(h)血浆浓度(mg/L)TMIC大于给药间隔的大于给药间隔的40，则可达到，则

17、可达到大于大于85的临床疗效的临床疗效TMIC最低抑菌浓度（MIC）药时曲线（AUC）给药间隔（h）TMIC(h)100%=?28现在学习的是第28页，共40页杀菌 vs 抑菌(Cidal vs static)严重/复杂感染选杀菌剂 cidal for serious and compicated infections单药 vs 联合(monotherapy vs combination)：静脉 vs 口服(IV vs oral)疗程(duration)选择抗菌药物时应考虑的其它因素选择抗菌药物时应考虑的其它因素 Other considerations in choosing Abx 29现

18、在学习的是第29页，共40页抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 抑制核酸代谢抑制核酸代谢影响胞浆膜的通透性影响胞浆膜的通透性30现在学习的是第30页，共40页31现在学习的是第31页，共40页细菌耐药发生机制1.细菌耐药的遗传机制天然耐药指细菌对某种或某类抗菌药物固有耐药。间接耐药指细菌在体外敏感试验对抗菌药物敏感，但在体内治疗无效。获得性耐药（主要）指细菌由于获得某种耐药基因对原本敏感的抗菌药物发生耐药。获得性耐药原因：染色体DNA突变这种耐药在以往不常见，耐药菌常带有一定缺陷。但随着强大的抗生素选择压力近年来迅速增长。获得带有新耐药基因的外源DNA可以来源于染

19、色体外如质粒，也可来源于染色体DNA。32现在学习的是第32页，共40页2.细菌耐药的化学机制n抗菌药物向无活性形式转化产生-内酰胺酶（代表酶 AmpC 染色体介导为主，可被-内酰胺类诱导+选择；ESBLs 质粒介导，不被诱导，但可选择)和钝化酶。n对抗菌药物的作用靶位的修饰PBPs位点改变介导的耐药是细菌对-内酰胺抗生素耐药的另一重要机制。DNA螺旋酶是喹喏酮类的作用靶位点。n细胞外膜通透性降低膜孔蛋白转运通透性降低常涉及多种结构完全不同的抗生素之间交叉耐药。n主动外排耐药n代谢旁路耐药n细菌耐受33现在学习的是第33页，共40页n因此，基因突变和抗生素的选择是细菌耐药性发生的主要原因耐药基

20、因自然突变率低，但抗生素可起选择试剂作用。n抗生素的选择压力与使用量、过度使用一种、预防性使用过多、单方使用比例过高以及抗生素管理不力有关。n通过染色体外遗传物质质粒介导的耐药性传播是临床间耐药性扩散的主要原因。34现在学习的是第34页，共40页n青霉素类、头孢菌素类等应一日多次给药(t1/2ke长者例外)哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟等qd给药影响疗效n氨基糖苷类、氟喹诺酮类，每日12次给药 重症感染仍可q8h给药(氨基糖苷类)35现在学习的是第35页，共40页36现在学习的是第36页，共40页37现在学习的是第37页，共40页ICU感染易患因素病情危重且不可逆因素较多有创性诊疗措施多人工气道静脉导管导尿管胃管引流管有效的医院感染的防控措施38现在学习的是第38页，共40页nICU病房的防控措施n无菌操作n尽可能缩短侵入性物品留置时间n定期更换、消毒n避免交叉感染39现在学习的是第39页，共40页n纠正内环境紊乱n水电解质平衡n酸碱平衡n血液净化n控制体温n呼吸和循环支持n增强患者免疫功能n营养支持全身支持治疗40现在学习的是第40页，共40页