微生物药物学第七章抗肿瘤抗生素讲稿.ppt

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1、微生物药物学第七章抗肿瘤抗生素第一页，讲稿共三十页哦一些常见抗肿瘤药物对一些常见抗肿瘤药物对DNADNA作用的顺序特异性作用的顺序特异性 药物名称作用后的产物DNA作用靶序列嵌入型药物：柔红霉素/阿霉素柔红霉素/阿霉素WP401阿克拉霉素诺加霉素放线菌素D非共价型复合物G-N2位加合物G-N2位加合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物CG（A/T）CGCCGGCG（A/T）（C/T）GGC或GT双嵌入型药物：丙霉素刺霉素复合物复合物（A/T）CG（A/T）（A/T）CG（A/T）小沟结合物偏端霉素A倍癌霉素复合物A-N3加合物5（A/T）bp4（A/T）bp共价结合型药物：光神霉素丝裂

2、霉素CG-N2位加合物在两个G-N2位间交联CG富含G区DNA断裂药物：博莱霉素培洛霉素H断裂H4断裂GT，GCGT，GC第二页，讲稿共三十页哦一些作用于一些作用于DNA鸟嘌呤鸟嘌呤N2的抗肿瘤的抗肿瘤抗生素的机制抗生素的机制A：柔红霉素/阿霉素；B：Cyanomorpholinyl阿霉素；C：Barminomycin，次红霉素；D：恩霉素；E：丝裂霉素；F：Ecteinascidin，Et 第三页，讲稿共三十页哦从广义的角度看，DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体，而大多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。第四页，讲稿共三十页哦第一节第一节 蒽环类抗肿瘤抗生素蒽环类抗肿瘤抗生素一、柔红

3、霉素和阿霉素一、柔红霉素和阿霉素第五页，讲稿共三十页哦第六页，讲稿共三十页哦阿克拉霉素A和B的化学结构 第七页，讲稿共三十页哦柔红霉素和阿霉素的作用机制柔红霉素和阿霉素的作用机制对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与DNA的嵌入的嵌入形成形成2：1的的DNR-CGTACG复合物复合物，并确定了蒽环类抗生素结，并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分：构中的三个功能部分：1）嵌入（环）嵌入（环B-D）；）；2）A环的锚链（如环的锚链（如C9-OH）；）；3）氨基糖）氨基糖;每一部分对生物学功能起着重要的作用。每一部分对生物学功能起着重要的作用。另外一

4、个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药物将药物分子中另外一个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药物将药物分子中柔毛霉胺的柔毛霉胺的N3与与DNA分子中鸟嘌呤分子中鸟嘌呤N2进行共价结合。进行共价结合。第八页，讲稿共三十页哦二、双嵌入类化合物二、双嵌入类化合物 经过对柔红霉素的结构改造，经过对柔红霉素的结构改造，合成了双柔红霉素合成了双柔红霉素类化合物类化合物WP631和和WP652，其具有比柔红霉素和阿霉，其具有比柔红霉素和阿霉素更强的生物活性素更强的生物活性（化学结构如图所示）。（化学结构如图所示）。这两种双柔红霉素类化合物嵌入这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同的模式不同：WP631优

5、先嵌入到具有优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六核的一个六核苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹四个碱基对；而苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹四个碱基对；而WP652与一个四核苷顺序结合，如与一个四核苷顺序结合，如PyGTPu。第九页，讲稿共三十页哦双柔红霉素类化合物WP631和WP652的化学结构 第十页，讲稿共三十页哦第二节第二节 丝裂霉素丝裂霉素C丝裂霉素是一类强效抗生素，于丝裂霉素是一类强效抗生素，于1950年从年从Streptomyces caesoitosus的发酵培养物中发现。其家族成员之一丝裂霉素的发酵培养物中发现。其家族成员之一丝裂霉素C（mitomycin C，M

6、C）。）。由于丝裂霉素由于丝裂霉素C对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性，已于上世纪对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性，已于上世纪60年年代被用于临床癌症化疗。代被用于临床癌症化疗。MC是乳房、肺，前列腺癌症联合化疗的一种重要药物，也是少是乳房、肺，前列腺癌症联合化疗的一种重要药物，也是少数几种有效的抗结肠癌药物之一，并且是治疗表皮膀胱癌所选择数几种有效的抗结肠癌药物之一，并且是治疗表皮膀胱癌所选择的药物之一和单一治疗非小细胞型肺癌的最具活性的药物的药物之一和单一治疗非小细胞型肺癌的最具活性的药物。第十一页，讲稿共三十页哦丝裂霉素类的化学结构丝裂霉素类的化学结构第十二页，讲稿共三十页哦作用机制作用机制：丝裂

7、霉素通过与丝裂霉素通过与DNA交联，作为一种强效的细胞毒损伤物交联，作为一种强效的细胞毒损伤物质质早期的分子药物学关于早期的分子药物学关于MC的研究揭示了这类抗肿瘤抗生素的一的研究揭示了这类抗肿瘤抗生素的一种特殊能力：种特殊能力：MC和该族化合物的其它成员能够使和该族化合物的其它成员能够使DNA链产生链产生交联，并且交联，并且丝裂霉素却是具有这种功能的唯一一种天然抗生素。丝裂霉素却是具有这种功能的唯一一种天然抗生素。丝裂霉素主要是作为一种丝裂霉素主要是作为一种DNA复制抑制剂而发挥抗细胞活性已复制抑制剂而发挥抗细胞活性已被证实，很多证据揭示，这种抑制基本上是由被证实，很多证据揭示，这种抑制基本

8、上是由MC诱导的交联诱导的交联造成的。造成的。第十三页，讲稿共三十页哦第三节第三节 博莱霉素类抗肿瘤抗生素博莱霉素类抗肿瘤抗生素 一、博莱霉素类抗生素的结构特征一、博莱霉素类抗生素的结构特征 博莱霉素（博莱霉素（bleomycin，BLM)是一族具有独特结构是一族具有独特结构和作用的广谱抗菌抗肿瘤抗生素，是从轮枝链霉菌和作用的广谱抗菌抗肿瘤抗生素，是从轮枝链霉菌(Streptomyces vertillus)中分离到的，属于糖肽类抗生素。中分离到的，属于糖肽类抗生素。BLM组分繁多，在天然组份中结构衍生物有十几组分繁多，在天然组份中结构衍生物有十几个。个。第十四页，讲稿共三十页哦一个典型的BL

9、M-A2分子由四部分组成：1）末端氨基，参与BLM与核酸的相互作用；2）bithiazole部分，也参与BLM通过DNA小沟与DNA结合；3）一个假肽部分，通过几个配位键结合过渡态金属，与识别特定DNA序列有关；4）一个多聚糖部分，其功能尚待讨论。第十五页，讲稿共三十页哦泰莱霉素（泰莱霉素（talisomycin）被称为第三代博莱霉素，其疗效比博莱霉）被称为第三代博莱霉素，其疗效比博莱霉素好，而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。素好，而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。NHHNHNNH2ONH2NHNHNH2CH3HNOONHHOCH3OHOHNCH3NHNNHNONH2NH2NH2OH2NO

10、NSNSRONNHOHOOOHOHOR=OOHH2NH3COHR=OOHOOHOHOONH2TallysomycinATallysomycinBOH第十六页，讲稿共三十页哦博莱霉素类抗生素的作用机制博莱霉素类抗生素的作用机制有些抗肿瘤药物具有断裂DNA的功能，其中许多是通过氧化还原系统来活化这些药物分子，形成具有自由基状态的药物。博莱霉素和培洛霉素属于这类抗肿瘤抗生素。优点：抗瘤作用强，抗菌谱光广，不引起白细胞减少，不抑制免疫功能，不损害造血系统。第十七页，讲稿共三十页哦在染色质上的切割特异性在染色质上的切割特异性 在染色质水平上，限制因素不是由在染色质水平上，限制因素不是由BLM所识别的所识

11、别的GC碱基对，而是药物对这些序列的趋近性。已经证实，碱基对，而是药物对这些序列的趋近性。已经证实，BLM优先在活跃的被转录的染色质结构域水平上切割优先在活跃的被转录的染色质结构域水平上切割DNA；而且，在这些结构域中，优先在连接两个相邻的；而且，在这些结构域中，优先在连接两个相邻的染色体的染色体的DNA连接处切割。连接处切割。当染色质在当染色质在DNA凝胶电泳前经过足够数量的凝胶电泳前经过足够数量的BLM处理处理后将导致寡核小体梯度的产生。后将导致寡核小体梯度的产生。端粒合成序列也可以被端粒合成序列也可以被BLM切割切割。第十八页，讲稿共三十页哦第四节第四节 其他类别的抗肿瘤抗生素其他类别的

12、抗肿瘤抗生素一、放线菌素一、放线菌素D 放线菌素类放线菌素类(actinomycins，ActD)是一类含有环肽的是一类含有环肽的抗生素，结构中含有两条对称的五肽内酯环，连接于一个抗生素，结构中含有两条对称的五肽内酯环，连接于一个吩恶嗪酮发色团吩恶嗪酮发色团。它也是最早用于临床的抗肿瘤抗生素。它也是最早用于临床的抗肿瘤抗生素。自发现放线菌素对何杰金氏病有效后，人们开始从微自发现放线菌素对何杰金氏病有效后，人们开始从微生物产物中寻找抗肿瘤药物。生物产物中寻找抗肿瘤药物。至今，报道的放线菌素已有至今，报道的放线菌素已有50种以上，临床上应用的仅为种以上，临床上应用的仅为放线菌素放线菌素C和和D。第

13、十九页，讲稿共三十页哦放线菌素放线菌素D D的化学结构的化学结构第二十页，讲稿共三十页哦放线菌素D的作用机制放线菌素放线菌素D通过与通过与DNA双链的紧密结合，干扰双链的紧密结合，干扰DNA的复制和转录的复制和转录来发挥生物学活性。来发挥生物学活性。根据研究，根据研究，ActD对对DNA作用的顺序特异性主要为作用的顺序特异性主要为5-GpC结合位结合位点，尽管诸如点，尽管诸如GpG这样的序列对这样的序列对ActD具有特殊的亲和力具有特殊的亲和力。ActD通过位于通过位于DNA小沟处的两个环状戊肽，小沟处的两个环状戊肽，在在GpC处将其药物分处将其药物分子中的吩恶嗪酮稠环嵌入到子中的吩恶嗪酮稠环

14、嵌入到DNA与之结合，且发现在与之结合，且发现在ActD与邻近与邻近的的N2氨基基团之间具有很强的氢键氨基基团之间具有很强的氢键。与与GpC位点的结合亲和力也受到侧序列的影响位点的结合亲和力也受到侧序列的影响。第二十一页，讲稿共三十页哦二、烯二炔类抗肿瘤抗生素二、烯二炔类抗肿瘤抗生素 近年来，在微生物代谢产物的抗肿瘤生物活性物质的筛选近年来，在微生物代谢产物的抗肿瘤生物活性物质的筛选过程中，发现了许多新的抗肿瘤抗生素，过程中，发现了许多新的抗肿瘤抗生素，其中最引人注目的成其中最引人注目的成果之一是果之一是1985年前后相继发现的具有环状烯二炔结构的新年前后相继发现的具有环状烯二炔结构的新型抗生

15、素，型抗生素，包括：包括：calicheamicin；Esperamicin；dynemicinA；neocarzinostatin（NCS）等。）等。第二十二页，讲稿共三十页哦作用机制作用机制 烯二炔类抗生素切断烯二炔类抗生素切断DNA的作用涉及到的作用涉及到这类抗生素与这类抗生素与DNA双螺旋小沟的结合，其双螺旋小沟的结合，其活化形式必须先经过活化形式必须先经过Bergman重排反应形重排反应形成芳香双自由基活性物质。成芳香双自由基活性物质。在在DNA小沟中的双自由基接近两根链的小沟中的双自由基接近两根链的糖糖-磷酸骨架。磷酸骨架。通过双自由基，同时从相对通过双自由基，同时从相对链的糖上夺

16、取氢原子从而导致双链的断裂链的糖上夺取氢原子从而导致双链的断裂。第二十三页，讲稿共三十页哦云南霉素的化学结构云南霉素的化学结构第二十四页，讲稿共三十页哦云南霉素云南霉素 云南霉素为一种新的胞嘧啶核苷二肽抗肿瘤抗生素，经云南霉素为一种新的胞嘧啶核苷二肽抗肿瘤抗生素，经由云南地区分离的链霉菌发酵液中分离得到，中国医学由云南地区分离的链霉菌发酵液中分离得到，中国医学科学院药物生物技术研究所发现。科学院药物生物技术研究所发现。体外试验显示对肿瘤细胞有杀伤作用，抑制体外试验显示对肿瘤细胞有杀伤作用，抑制KB细胞蛋细胞蛋白质和白质和DNA合成，但对合成，但对RNA无影响。动物体内试验显无影响。动物体内试验

17、显示，云南霉素对小鼠肝癌示，云南霉素对小鼠肝癌22、结肠癌、结肠癌26以及肉瘤以及肉瘤180均均有抑制作用。有抑制作用。第二十五页，讲稿共三十页哦力达霉素力达霉素 力达霉素是中国医学科学院药物生物技力达霉素是中国医学科学院药物生物技术研究所从放线菌术研究所从放线菌Streptomyces globisporus的代谢产物中筛选到的大分子蛋白类抗肿的代谢产物中筛选到的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素，瘤抗生素，它由一个蛋白和一个含烯二炔它由一个蛋白和一个含烯二炔结构的发色团组成，分子中蛋白的相对分结构的发色团组成，分子中蛋白的相对分子质量为子质量为1万左右，是迄今为止抗肿瘤活性万左右，是迄今为止抗肿瘤活

18、性最强的抗生素最强的抗生素。第二十六页，讲稿共三十页哦力达霉素烯二炔发色团的化学结构力达霉素烯二炔发色团的化学结构第二十七页，讲稿共三十页哦第五节第五节 肿瘤细胞多药抗性的特性肿瘤细胞多药抗性的特性 在肿瘤化疗过程中，有两个主要的也是最在肿瘤化疗过程中，有两个主要的也是最基本的问题：基本的问题：首先是一个临床有效的肿瘤化疗剂是如何发首先是一个临床有效的肿瘤化疗剂是如何发挥作用的；挥作用的；接着就是肿瘤细胞是如何躲避药物的细胞毒接着就是肿瘤细胞是如何躲避药物的细胞毒作用，也即肿瘤细胞如何放大内在药物的耐作用，也即肿瘤细胞如何放大内在药物的耐受性或通过与药物相接触而产生获得性耐受受性或通过与药物相

19、接触而产生获得性耐受性。性。第二十八页，讲稿共三十页哦肿瘤细胞的多药抗性肿瘤细胞的多药抗性(multidiug resistance，MDR)在实验室里选择一种特定的细胞毒天然产物对某些哺乳在实验室里选择一种特定的细胞毒天然产物对某些哺乳细胞进行耐药性试验发现，这些细胞不仅能够发展成对这细胞进行耐药性试验发现，这些细胞不仅能够发展成对这种药物产生耐受性，且能发展成为对许多临床上所用的化种药物产生耐受性，且能发展成为对许多临床上所用的化学结构和作用机制不同的药物产生耐药性，这一现象被称学结构和作用机制不同的药物产生耐药性，这一现象被称之为多药抗性之为多药抗性(MDR)。这些与这些与MDR有关的肿

20、瘤化疗剂大多为真菌或植物产生有关的肿瘤化疗剂大多为真菌或植物产生的脂溶性化合物以及放线菌素的脂溶性化合物以及放线菌素D、蒽环类抗生素和长春属、蒽环类抗生素和长春属生物碱。生物碱。第二十九页，讲稿共三十页哦P P糖蛋白糖蛋白 已有的研究表明：大多数具有已有的研究表明：大多数具有MDR类型的细胞都有过量表达一种类型的细胞都有过量表达一种被称之为被称之为P糖蛋白的大分子糖蛋白的大分子(170-180KD)血浆膜糖蛋白血浆膜糖蛋白。推测的推测的P-糖蛋白结构：糖蛋白结构：它约由它约由1280个氨基酸构成个氨基酸构成12个跨膜区个跨膜区，每，每2个跨膜区组成一个双链分子个跨膜区组成一个双链分子(bipartite molecule)。这些双链分这些双链分子是基因复制产物还是基因融合产物尚有争论。由子是基因复制产物还是基因融合产物尚有争论。由6个跨膜区构成的个跨膜区构成的3个双链分子的一端是一个较短的疏水性氨基末端，另一组的个双链分子的一端是一个较短的疏水性氨基末端，另一组的末端则是一个亲水性的羧基，它具有末端则是一个亲水性的羧基，它具有ATP结合位点并进行水结合位点并进行水解。解。第三十页，讲稿共三十页哦