治疗中枢退行性病变药课件.ppt

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1、关于治疗中枢退行性病变药第1页，此课件共47页哦 中枢神经系统退性行疾病是指一组由中枢神经系统退性行疾病是指一组由慢慢性进行性性进行性中枢神经组织中枢神经组织退行性变性退行性变性而产而产生的疾病的总称，包括生的疾病的总称，包括帕金森病（帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（、亨廷顿病（HD）等。等。发病机制：兴奋毒性假说；细胞凋亡假发病机制：兴奋毒性假说；细胞凋亡假说；氧化应激假说说；氧化应激假说第2页，此课件共47页哦第一节第一节抗帕金森病药抗帕金森病药第3页，此课件共47页哦Muhammad Ali,the greatest boxer第4页，此课件共47页哦 帕

2、金森氏病帕金森氏病(Parkinson disease,PD)(Parkinson disease,PD)又名又名震颤麻痹震颤麻痹,系系18171817年由年由Jame Jame ParkinsonParkinson首先描述，故此得名首先描述，故此得名,是一是一种主要表现为种主要表现为进行性锥体外系功能障进行性锥体外系功能障碍碍的中枢神经退行性疾病。的中枢神经退行性疾病。第5页，此课件共47页哦Cllinical situationCllinical situation四组征候群四组征候群 （2 2）肌强直或僵硬肌强直或僵硬（3 3）运动迟缓运动迟缓 此外还可有识别、知觉、记忆障碍及后期明显痴

3、呆。此外还可有识别、知觉、记忆障碍及后期明显痴呆。（4 4）姿势异常姿势异常（1 1）震颤震颤第6页，此课件共47页哦写字过小征写字过小征静止震颤静止震颤精细动作受影响精细动作受影响第7页，此课件共47页哦面具脸面具脸第8页，此课件共47页哦姿势与步态异常姿势与步态异常 头部前倾，躯干向前屈曲，膝关节头部前倾，躯干向前屈曲，膝关节微屈，走路步距小，初行缓慢，越走微屈，走路步距小，初行缓慢，越走越快，呈慌张步态。越快，呈慌张步态。第9页，此课件共47页哦 发病机制：发病机制：黑质黑质中的中的DADA能神经元发生退行能神经元发生退行性变化，导致性变化，导致纹状体内纹状体内DADA含量下含量下降，降

4、，多巴胺能多巴胺能神经元功能神经元功能不足不足而而胆胆碱能碱能神经元相对占优势甚至神经元相对占优势甚至亢进亢进所引起的。所引起的。第10页，此课件共47页哦第11页，此课件共47页哦第12页，此课件共47页哦数量减少的多巴胺数量减少的多巴胺正常数量的乙酰胆碱正常数量的乙酰胆碱第13页，此课件共47页哦治疗治疗PD药物：药物：增强增强DA功能：功能：左旋多巴左旋多巴 卡比多巴卡比多巴 溴隐亭溴隐亭 金刚烷胺金刚烷胺 司来吉兰司来吉兰 硝替卡朋和托卡朋硝替卡朋和托卡朋 拮抗拮抗Ach功能：功能：苯海索、苯扎托品苯海索、苯扎托品第14页，此课件共47页哦 COMTCOMT抑制药抑制药硝替卡朋硝替卡朋

5、(nitecapone)和托卡和托卡朋朋(tocapone)多巴胺的前体药多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴(levodopa)中枢中枢DA受体激动药受体激动药 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂 外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂 卡比多巴卡比多巴(carbidopa)单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂抑制剂 司来吉兰司来吉兰(selegiline)拟多巴胺类药拟多巴胺类药促促DA释放药释放药 金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine)第15页，此课件共47页哦左旋多巴（左旋多巴（levodopa,L-dopa）治疗帕金森氏症：治疗帕金森氏症：疗效好，为一线治疗药疗

6、效好，为一线治疗药。左旋多巴左旋多巴 进入脑内进入脑内 转变为多巴胺转变为多巴胺 补充纹状体中多巴胺水平补充纹状体中多巴胺水平 抗帕金森病抗帕金森病多巴胺的前体药多巴胺的前体药第16页，此课件共47页哦 药代动力学药代动力学 口服易吸收，吸收量的口服易吸收，吸收量的9595在肝内在肝内转化成转化成DADA，DADA不易透过不易透过BBBBBB，故进入故进入脑内的脑内的L LDopaDopa仅仅1 1左右，显效慢左右，显效慢，一般连续服药一般连续服药2 23 3周才见效。单独口周才见效。单独口服大剂量有效，合用外周氨基酸脱羧酶服大剂量有效，合用外周氨基酸脱羧酶抑制剂时则剂量减少抑制剂时则剂量减少

7、75%75%以上。以上。第17页，此课件共47页哦左旋多巴在体内的代谢左旋多巴在体内的代谢L-dopa口服口服90%被外周被外周MAO-A代谢代谢10%进入循环进入循环多巴胺多巴胺外周细胞胞浆外周细胞胞浆L-芳香族氨基芳香族氨基酸脱羧酶酸脱羧酶极少量（极少量（1%）进入中枢）进入中枢不良反应不良反应脑内脑内L-dopa脱羧脱羧多巴胺多巴胺第18页，此课件共47页哦特点：特点：(1)(1)治疗治疗各型各型PDPD,对吩噻嗪类药物引起对吩噻嗪类药物引起的的帕金森综合征无效帕金森综合征无效 (2)(2)首先改善肌肉僵直及运动困难首先改善肌肉僵直及运动困难效好，效好，然后改善肌肉震颤然后改善肌肉震颤(

8、3)(3)起效非常慢起效非常慢(2-3(2-3周见效，周见效，1-61-6个个月显示最大疗效月显示最大疗效)，维持时间久，维持时间久第19页，此课件共47页哦不良反应不良反应1 1、胃肠道反应胃肠道反应：治疗初期，约治疗初期，约8080患者出现恶心、呕吐、食欲减退，这患者出现恶心、呕吐、食欲减退，这是由于是由于DADA刺激延髓催吐化学感受区的刺激延髓催吐化学感受区的DADA受体所致受体所致。第20页，此课件共47页哦2 2、心血管反应心血管反应:外周外周DADA增多增多 1 受体激动，受体激动，DA受体激动受体激动 直立性低血压、心动过速直立性低血压、心动过速 第21页，此课件共47页哦3、神

9、经系统反应神经系统反应：运动过多症运动过多症：如张口、咬牙、伸舌或肢如张口、咬牙、伸舌或肢体不自主运动。体不自主运动。症状波动：症状波动：“开关开关”现象现象精神障碍：精神障碍：表现为失眠、恶梦、躁狂、表现为失眠、恶梦、躁狂、幻觉、妄想、抑郁及癫痫等。幻觉、妄想、抑郁及癫痫等。第22页，此课件共47页哦用药禁忌用药禁忌左旋多巴左旋多巴不宜与下列药物合用不宜与下列药物合用：VitBVitB6 6系脱羧酶辅基，能加速左旋多巴在系脱羧酶辅基，能加速左旋多巴在肝中转化成肝中转化成DADA，不易通过，不易通过BBBBBB而降低疗而降低疗效。效。利血平利血平能耗竭黑质纹状体中的能耗竭黑质纹状体中的DADA

10、，降低左旋多巴疗效。降低左旋多巴疗效。抗精神病药抗精神病药阻断锥体外系的阻断锥体外系的DADA受体，受体，引起药源性帕金森综合症，并对抗左旋引起药源性帕金森综合症，并对抗左旋多巴的治疗作用，故不能合用。多巴的治疗作用，故不能合用。第23页，此课件共47页哦卡比多巴（卡比多巴（carbidopa）外周氨基酸脱羧酶抑制剂外周氨基酸脱羧酶抑制剂。不透过血脑屏障。与不透过血脑屏障。与L-DOPA合用合用时，仅抑制外周组织的氨基酸脱羧酶的时，仅抑制外周组织的氨基酸脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周的形成，同时活性，减少多巴胺在外周的形成，同时提高脑内多巴胺的浓度，使左旋多巴的提高脑内多巴胺的浓度，使左旋多巴

11、的疗效提高，副作用减少。疗效提高，副作用减少。单用无效单用无效。与。与L-dopa按按1：10或或1：4比例混合给药，比例混合给药，是目前最有效的药方。是目前最有效的药方。左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂 第24页，此课件共47页哦卡比多巴（carbidopa）L-dopa口服口服90%被外周被外周MAO-A代谢代谢10%进入循环进入循环多巴胺多巴胺外周细胞胞浆外周细胞胞浆极少量（极少量（1%）进入中枢）进入中枢脑内脑内L-dopa脱羧脱羧多巴胺多巴胺L-L-芳香族氨基酸芳香族氨基酸脱羧酶脱羧酶卡比多巴卡比多巴心宁美：卡比多巴与左旋多巴以心宁美：卡比多巴与左旋多巴以1:41:4或或1:101:10

12、比例混合组成的复方制剂。比例混合组成的复方制剂。血脑血脑屏障屏障第25页，此课件共47页哦司来吉兰司来吉兰（selegiline)selegiline)MAO-B MAO-B选择性抑制剂，减少选择性抑制剂，减少DADA在纹状在纹状体降解，加强和延长体降解，加强和延长L-dopaL-dopa的疗效，的疗效，可与可与L-dopaL-dopa合用合用 左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂 第26页，此课件共47页哦COMT抑制药抑制药硝替卡朋硝替卡朋(nitecapone)托卡朋托卡朋(tocapone)左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂 第27页，此课件共47页哦中枢中枢DA受体激动药受体激动药溴隐亭（溴隐亭（

13、bromocriptine）半合成的麦角生物碱，是多巴胺受半合成的麦角生物碱，是多巴胺受体激动药。体激动药。特点：特点：激动纹状体中激动纹状体中DADA受体受体,与左旋多巴与左旋多巴合用抗帕金森病疗效好，不良反应较多。合用抗帕金森病疗效好，不良反应较多。第28页，此课件共47页哦金刚烷胺（金刚烷胺（amantadineamantadine）特点：特点：促进促进DADA释放，并抑制多巴胺的再摄取。释放，并抑制多巴胺的再摄取。有拮抗有拮抗NMDANMDA受体的作用。受体的作用。改善改善PD的肌肉强直、震颤和运动障碍，的肌肉强直、震颤和运动障碍，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体疗效不及左旋多巴，但优

14、于胆碱受体阻断药。阻断药。促促DA释放药释放药第29页，此课件共47页哦 见效快，用药数天即可获得最大疗效，见效快，用药数天即可获得最大疗效，但连用但连用6-86-8周后疗效逐渐减弱。与左周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。旋多巴合用有协同作用。不良反应不良反应少而轻，偶见皮肤青斑和踝少而轻，偶见皮肤青斑和踝部水肿；激动或忧郁，失眠或嗜睡，部水肿；激动或忧郁，失眠或嗜睡，口干及胃肠道反应。口干及胃肠道反应。癫痫患者禁用。癫痫患者禁用。第30页，此课件共47页哦中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药第31页，此课件共47页哦 中枢胆碱受体阻断药可阻断中枢胆碱受体阻断药可阻断中枢中枢AchAch作用，减

15、弱黑质纹状作用，减弱黑质纹状体通路中体通路中AchAch的功能。的功能。作用机制作用机制:第32页，此课件共47页哦 适用症适用症 轻症患者轻症患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋不能耐受左旋多巴或禁用左旋 多巴者多巴者 与左旋多巴合用与左旋多巴合用 治疗抗精神病药引起的锥体外治疗抗精神病药引起的锥体外 系反应（帕金森综合征）系反应（帕金森综合征）第33页，此课件共47页哦作用特点：作用特点：对中枢对中枢M M受体阻断作用强于外周。受体阻断作用强于外周。能明显改善患者震颤与流涎状态，也能明显改善患者震颤与流涎状态，也能改善肌肉僵直和动作障碍。能改善肌肉僵直和动作障碍。不良反应：与不良反应：与M M

16、受体阻断有关。受体阻断有关。表现：口干、视力模糊、尿潴留等。表现：口干、视力模糊、尿潴留等。青光眼和前列腺肥大者禁用。青光眼和前列腺肥大者禁用。第34页，此课件共47页哦代表药物代表药物:苯海索苯海索(安坦，安坦，Benzherol,Artane)Benzherol,Artane)其外周抗胆碱作用为阿托品的其外周抗胆碱作用为阿托品的1/101/101/21/2，副作用同阿托品相似，但较轻，副作用同阿托品相似，但较轻。第35页，此课件共47页哦第二节第二节治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药第36页，此课件共47页哦阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（ADAD)是一种以是一种以进行性认知障碍和记忆力损害

17、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退性行疾为主的中枢神经系统退性行疾病。目前认为病。目前认为ADAD的主要病因是的主要病因是脑内胆碱能神经元功能不足脑内胆碱能神经元功能不足。第37页，此课件共47页哦一、发病机制的研究进展一、发病机制的研究进展 老年痴呆症与老化有关，但与正常老老年痴呆症与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未完全明化又有本质区别。其发病机制尚未完全明了，患者尸检显示脑组织委缩，特别是了，患者尸检显示脑组织委缩，特别是海海马和前脑基底部神经元缺失马和前脑基底部神经元缺失。最具特征的。最具特征的两大病理改变是两大病理改变是细胞外淀粉样蛋白沉淀和细胞外淀粉样蛋

18、白沉淀和细胞内神经纤维缠结细胞内神经纤维缠结。第38页，此课件共47页哦第39页，此课件共47页哦第40页，此课件共47页哦第41页，此课件共47页哦 ADAD患者脑中胆碱能神经元相患者脑中胆碱能神经元相对选择性丢失退变，乙酰胆碱对选择性丢失退变，乙酰胆碱和胆碱受体减少和胆碱受体减少 第42页，此课件共47页哦AChE抑制剂抑制剂他克林他克林 1、中枢性胆碱酯酶抑制作用、中枢性胆碱酯酶抑制作用 2、直接激动中枢胆碱受体、直接激动中枢胆碱受体 3、促进、促进Ach的释放的释放 多与卵磷脂合用治疗多与卵磷脂合用治疗AD，主要不良，主要不良反应为肝毒性。反应为肝毒性。第43页，此课件共47页哦第二代

19、胆碱酯酶抑制剂第二代胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐多奈哌齐：对中枢：对中枢AChE有更高的选择性和有更高的选择性和专属性，改善轻度至中度专属性，改善轻度至中度AD病人的认知能病人的认知能力。毒性较小。力。毒性较小。加兰他敏加兰他敏 石衫碱甲石衫碱甲第44页，此课件共47页哦美金刚（美金刚（memantine）【】NMDANMDA受体非竞争性拮抗剂。以高亲和力与受体非竞争性拮抗剂。以高亲和力与NMDANMDA受体相结合。与受体相结合。与AChEAChE抑制药同时使用效抑制药同时使用效果更好。果更好。NMDA受体受体谷氨酸谷氨酸抑制兴奋性氨基酸的细胞毒性抑制兴奋性氨基酸的细胞毒性 中度至重度中度至重度ADAD的治疗的治疗第45页，此课件共47页哦M受体激动药受体激动药占诺美林：中枢占诺美林：中枢M1受体激动药受体激动药代谢激活药：代谢激活药：脑血流减少和糖代谢减退是脑血流减少和糖代谢减退是AD重要的重要的病理改变，使用扩血管药物增加脑血流及细胞代谢病理改变，使用扩血管药物增加脑血流及细胞代谢药可改善症状或延缓疾病进程，常用药可改善症状或延缓疾病进程，常用银杏叶提取银杏叶提取制剂、脑复康和都可喜等。制剂、脑复康和都可喜等。神经营养因子、抗氧化剂神经营养因子、抗氧化剂第46页，此课件共47页哦感谢大家观看感谢大家观看第47页，此课件共47页哦