胰岛素知识.ppt

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1、现在学习的是第1页，共41页(1)广泛采用的外源性胰岛素进入血循环的方式（如经皮下）是错误的，（缺少邻分泌、自分泌和胞内分泌的影响）；(2)即使为速效胰岛素、餐前30分iH，也比内生胰岛素高峰出现的晚，恢复至基线水平的时间也晚，（不能于餐后迅速形成肝胰岛素化，易导致高胰岛素血症）；(3)外源性胰岛素处于非绝对生理溶液中，易形成二聚体和多聚体、导致吸收延迟和免疫原性增加。现在学习的是第2页，共41页胰岛素治疗的最终目的：A、尽可能模拟内生胰岛素的生理分 泌和作用方式B、恢复正常的血糖水平C、抑制酮体的产生D、保护病人的健康和生命现在学习的是第3页，共41页1、传统胰岛素制剂的发展史l最初由猪或牛

2、胰腺的粗制剂经乙醇提取和酸沉淀而制成胰岛素初制剂；l在上述过程中加入痕迹量的Zinc，则形成了第一代短效（锌结晶）胰岛素；l将胰岛素初制剂与鱼精蛋白（protamin）结合，形成了在生理PH条件下可溶性差、吸收缓慢、稳定的鱼精蛋白胰岛素，后者溶液中再加入Zinc后，则形成更稳定的鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）l如果使鱼精蛋白以化学计量的比例存在,又形成了中性（低）鱼精蛋白锌胰岛素，亦称NPH，其高峰时间610h，持时1318h，至今广泛应用。现在学习的是第4页，共41页l慢胰岛素（Lente Ins ）指在无 protamin情况下,将锌结晶胰岛素置于醋酸缓冲液中，形成体液中溶解度差、皮下注射后持

3、时长的胰岛素。剂型包括：1.半慢胰岛素（semilente Ins）作用时间长于普通 胰岛素 2.超慢胰岛素（ultralente Ins）属于传统意义上作用 时间最长的Ins 商业的Lente Ins 70%ultralente Ins (国内无产品)30%semilente Ins 作用时间与NPH相似现在学习的是第5页，共41页l猪(Porcin)Ins与人Ins相差1个氨基酸 l牛(Bovine)Ins与人 Ins相差3个氨基酸 l动物Ins的限制或缺点：a Allergy：由制剂中杂质或Ins本身引起b 免疫性抵抗(或耐药性)：增加了Gamma Globulin,可能为IAA,影响了

4、Ins的活性c 各种市品吸收率不同d 局部皮肤或脂肪组织的不良反应.现在学习的是第6页，共41页A.用重组DNA技术先合成A链B链,然后重组形成完整人胰岛素B.用苏氨酸(threonine)取代猪的B30位上的丙氨酸（alanine)形成半合成人Ins.C.用拷贝Proinsulin全长的CDNA转染Ecoli,转录翻译后,纯化,酶法产生Ins和c肽,此法确保了Ins自然的三维结构.4.人胰岛素衍生物：详后现在学习的是第7页，共41页 概述l与临床密切相关的是胰岛素的起效时间，峰时和持续时间l由于毛细血管的屏障作用,通常普通胰岛素在血浓度出现后约20分起效l8小时Euglycemic Clam

5、p Method是判定Ins制剂效果的可靠方法,即在普通Ins12u iH后,8小时内为维持血糖正常所需的葡萄糖输入速率(mg/min/kg)l影响Ins制剂效果判定的因素拮抗激素:Glucagon EpinephrinCortisol GH等 注射部位水化状态剂量和浓度身体的活动现在学习的是第8页，共41页正常人：基础Ins水平为520IU/ml,对血糖具有紧张性调节,使FBG保 持在3.86.1mmol/L的范围内现在学习的是第9页，共41页 餐后应答性分泌的特点1 分泌早（头期、胃期分泌）2 高峰时间（3060分）较血糖高峰提前 15分钟出现3 峰值介于80120IU/ml4 恢复快(餐

6、后2h基本恢复至空腹水平)现在学习的是第10页，共41页1型DM病人：基础值低,饭后Ins分 泌不增加或极轻微 增高,呈低平曲线伴 血糖高 现在学习的是第11页，共41页2型DM病人：基础Ins值正常或增高 餐后:1分泌反应晚且峰值时延迟 餐后早期高血糖 2峰时一般不低 3恢复慢 部分病人于饭后后期低血糖 如病程足够长,2型DM病人基础和餐后Ins分 泌有逐渐向1型DM分泌特征过渡的倾向现在学习的是第12页，共41页1、短效（普通）Ins 正常人进餐后血Ins由基础状态下的520IU/ml升至80120IU/ml(3060分)起效时间:1560min.peak 24h，短效胰岛素皮下注射后，持

7、时58h 因此,皮下注射普通胰岛素与生理性Ins的分泌是不同的，应饭前3060min皮下注射现在学习的是第13页，共41页2、中效胰岛素：NPH 和Lente人NPH的作用时间短于动物NPH,故FBG 和HBAIC较高,应于睡前给药,使其峰值接 近凌晨GH高峰，以克服down phenomenon （起效 2h,峰值57h,持续时间1320h）人Lente Ins的药效特点与人NPH Ins相似现在学习的是第14页，共41页3、长效胰岛素（Ultralente Ins)人的与动物制剂之间的比较 人ultralente Ins 动物ultralente Ins高峰时间 812h 无高峰持续时间

8、短 20h 长 可达32h结论 与NPH作用相似 每日1次注射 每日需2次注射 但常需于饭前补 人ultralente 每日 注普通Ins 2次效果优于人 Lente现在学习的是第15页，共41页4、胰岛素混合制剂30R和50Rl普通Ins可与Lente或ultralente Ins制剂中的过量锌结合,影响起效时间（即刻混合时也发生）ADA建议一般不宜两者混合使用l普通Ins与NPH混合时，起效时间峰时和活性不受影响（即使在使用前长时间混合）,这种混合形式已广泛应用和商业化l30R或50R可能并不完全适宜于1型糖尿病病人，一般更适于2型糖尿病人伴视力改变或运动障碍者。现在学习的是第16页，共4

9、1页 5、胰岛素的衍生物（类同物）(1)短效胰岛素的类似物 在Ins B链C末端部分氨基酸结构具有一种易于形 成二聚体进而形成多聚体的趋向，而只有单体或二聚体的Ins才能被吸收。现在学习的是第17页，共41页SSA A链链B B链链GLyLIe ValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeu TyrGlnLeuGlu AsnTyrCys Asn15101521PheVal AsnGlnHisLeu CysGlySer HisLeuValGlu AlaLauTyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SS

10、SS现在学习的是第18页，共41页合成Ins衍生物的目标：l 使Ins处于单体状态l 使Ins的生物活性不减弱现在学习的是第19页，共41页ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysProAsp诺和锐诺和锐TM现在学习的是第20页，共41页ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGl

11、uCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro现在学习的是第21页，共41页l降低了二聚体形成的可能性，生物效应不受影响,与普通人Ins相当l由于dimer减少,吸收加快,便于餐前即刻使用l起效15min,峰时30-90min,峰值比普通Ins高2-3倍,持时4-5h，作用更接近人体Ins的分泌和作用方式l与IGF-1受体亲和力增加5060%，但对乳腺上皮的刺激作用无明

12、显增加现在学习的是第22页，共41页l二聚体或多聚体减少 免疫原性或耐药机会 适用于对普通Ins免疫性l其结构变化使其与 耐药,如IAA滴度高者 Ins抗体结合的可能性l对肝葡萄糖的产生抑制更明显；l对饭后早期血糖控制好，但饭后后期血糖可略高Ins lispro对碳水化合物含量高的饮食效果好，对含量低者易出现饭后早期低血糖。现在学习的是第23页，共41页理论基础：1.传统的中长效Ins难以模拟正常的基础胰 岛素分泌2.理想的基础胰岛素应:A.无峰吸收,血浆浓度稳定B.稳定的生物利用度和较长的半衰期C.每日用药一次现在学习的是第24页，共41页lHOE901(21A-Gly-30Ba-L-A2g

13、-30Bb-L-Arg Human Insulin)(Frankfurt,Germany)现称为glargine胰岛素,这种衍生物是由InsB链C端加上两个精氨酸残基以及A21的Asparagine(天冬氨酸)被Glycine(甘氨酸)取代所致.这种修饰使其等电点偏酸,在生理环境下不易水解.注射后在皮下形成沉淀,缓慢溶介吸收,导致超过24h Ins恒定，无峰释放.glargine每日1次与NPH每日2次的血糖控制相当,此外该组较少发生低血糖,体重增加也不明显,单用时可能对饭后高血糖控制较差现在学习的是第25页，共41页lJet Injector：用高压将含Ins的细数(0.008inch)注入

14、皮下l鼻粘膜给药：起效（1020分）快,生物可用度低（常需U200 U400）影响因素多（粘膜炎症 湿度等）l口服胰岛素：关键是Ins的包装能使其到达十二指肠,如将Ins量脂质体中,这方面信息尚少l经肺吸收胰岛素：优点：无痛，不需助吸收剂，起效快；缺点：吸收率变异大，受吸烟和呼吸道疾病的影响。现在学习的是第26页，共41页l为什么需要胰岛素治疗（Why）理论基础 l何时应采用胰岛素治疗（When）适应征l何种胰岛素应用被采用（What）胰岛素的种类和特征l怎样应用胰岛素(How)临床原则。现在学习的是第27页，共41页理论基础：1 胰岛素是一种生理激素2 胰岛素调节(降低)血糖作用是独挡一面的

15、3 即使是2型DM病人,血糖控制理想,随着病程的延长,胰岛B细胞的功能也是逐渐降低的,或者可以说活性(真)胰岛素与胰岛素原的比例是逐渐降低的(UKPDS)4 强化血糖控制确实可以有效预防或降低糖尿病并发症（DCCT或UKPDS）现在学习的是第28页，共41页Holman RR.Diabetes Res Clin Pract 40(Suppl l):S21-S25;1998确诊后年数确诊后年数 细胞细胞功能功能-12-10-8-6-4-20246020406080100现在学习的是第29页，共41页适应征l1型DM病人l糖尿病急性并发症(DKA,HHDC,LA)l2型DM合并严重感染,消耗性疾病

16、,糖网病肾病,神经病变,严重躯体疾病如AMI和中风l围手术期l妊娠和分娩时l经饮食和口服药物治疗仍不能有效控制血糖的2型DM病人l继发于胰腺手术的DM病人现在学习的是第30页，共41页A 应当向病人提供衡定的饮食或热卡摄入B 病人的活动应当规范 C 尽可能让病人了解胰岛素的来源和剂型以及同 剂型不同给药途径的作用特点 D 首次接受Ins治疗的病人,应当入院,了解低血糖 及如何处置E 个体化 F 去除传统的以控制血糖为中心的观念,强调全面 控制病人的代谢异常现在学习的是第31页，共41页 治疗方案：lBIDS.Bed time-Insulin.Day time-Sulfonyluresl三餐前i

17、H速效胰岛素(R)睡前注射中效胰岛素(N)此方法应用最为广泛l早餐前premixture Ins,晚餐前RI,睡前NPHl早餐前和晚餐前分别注射premixture Insl早餐前和晚餐前分别注射premixture Ins（NPH+超短效Ins）l强化治疗:每日Ins至少注射3次,至少4次SMBG并根据血糖调整胰岛素剂量和饮食同时配合运动现在学习的是第32页，共41页现在学习的是第33页，共41页现在学习的是第34页，共41页l初量:凭经验定量,或根据FPG水平判定(适于血糖 小于等于18mmol/L时)要考虑病人血中残余 口服降糖药的后遗降糖效应和其它影响胰 岛素敏感性的因素l每35天测多

18、时间点血糖,据此调量l非初次加量,所加的剂量应加量后总量的1/5-1/3。l强调饮食,运动和药物的综合管理和治疗的个体化现在学习的是第35页，共41页1 胰岛素过敏:局部反应:痒疹,红斑,硬结 全身反应:血管神经性水肿 避免和处理的方法:(除局部处理外)正确选药:超短效胰岛素人胰岛素单峰 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素2 胰岛素水肿:多为一过性,处理方法：低盐,抬高下腿,等待3 局部脂肪萎缩和硬结:更换部位现在学习的是第36页，共41页4 低血糖-相关因素A 进食少B 胰岛素量多C 误注入肌肉D 肾清率降低E 过度活动现在学习的是第37页，共41页5 胰岛素不敏感（抵抗）A抗体(IAA):正确选药

19、,以免疫原性最小者为首选B 耐药:加Ins剂量,注意减肥降脂,降压,治疗潜在感 染,治疗并发症,pcos,黑棘皮病，必要时加增敏剂。C 取量少,溢出,误注入皮下硬结,错误地先取PZI后取RI 处理正确使用InsD 胰岛素过期 处理更换胰岛素F 拮抗胰岛素作用的药物：可乐宁 速尿 双克 皮质醇 避孕药等。l 现在学习的是第38页，共41页本堂课需掌握的内容：1.胰岛素治疗的适应征2.胰岛素治疗的原则需熟悉的内容：1.常用的胰岛素制剂有哪几种2.正常人、1型及2型糖尿病的空腹和饭后胰岛素分泌的特点现在学习的是第39页，共41页思考题：1.为什么说大多数2型糖尿病病人终将面对胰岛素治疗；2.为什么说人的胰岛素优于动物制剂；3.超短效胰岛素（Ins Lispro或Aspart）的优点；4.为什么重症酮症酸中毒病人常需要静脉推注一定量的胰岛素；现在学习的是第40页，共41页感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第41页，共41页