杂环化合物合成 (2)课件.ppt

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1、关于杂环化合物合成(2)第1页，此课件共76页哦概概 述述 第2页，此课件共76页哦第3页，此课件共76页哦第4页，此课件共76页哦第5页，此课件共76页哦2)环加成反应环加成反应(1)分子内环加成分子内环加成-电环化反应电环化反应 即分子内的周环反应即分子内的周环反应(Pericyclic Reactions)，发生键的协同重组，这一反应在杂环化合物的合成中较，发生键的协同重组，这一反应在杂环化合物的合成中较少使用到，但仍有了解的必要。少使用到，但仍有了解的必要。基态激发态HOMOLUMOHOMOLUMO补充复习知识补充复习知识:分子轨道的对称性分子轨道的对称性HOMOLUMOHOMOLUM

2、O4n个个-电子体系电子体系4n+2个个-电子体系电子体系第6页，此课件共76页哦乙烯的和轨道的对称性C2C2m2m2m1m1第7页，此课件共76页哦M1面的对称性面的对称性对称(S)反对称(A)对称(S)反对称(A)丁二烯丁二烯C2轴的对称性轴的对称性反对称(A)对称(S)反对称(A)对称(S)第8页，此课件共76页哦M1面的对称性面的对称性对称(S)对称(S)反对称(A)反对称(A)环丁烯环丁烯C2轴的对称性轴的对称性对称(S)反对称(A)对称(S)反对称(A)第9页，此课件共76页哦分子轨道对称性的意义分子轨道对称性的意义 对对m1的对称性：对称、反对称、对称、反对称的对称性：对称、反对

3、称、对称、反对称.对对C2的对称性：反对称、对称、反对称、对称的对称性：反对称、对称、反对称、对称 对称性交替变化的规律，对于讨论周环反应过程的立对称性交替变化的规律，对于讨论周环反应过程的立体化学选择规则和特点十分重要。体化学选择规则和特点十分重要。分子轨道必须具有对称性，不能用非对称的分分子轨道必须具有对称性，不能用非对称的分子轨道。子轨道。第10页，此课件共76页哦前线轨道理论前线轨道理论1952年，福井谦一，前线电子，前线轨道前线轨道理论年，福井谦一，前线电子，前线轨道前线轨道理论。Highest occupied molecular orbital(HOMO)最高已占轨道最高已占轨道

4、Lowest unoccupied molecular orbital(LUMO)最低未占轨最低未占轨道道Frontier molecular orbitals前线轨道前线轨道 HOMO,LUMO前线轨道理论要点前线轨道理论要点前线电子的作用类似于单个原子中的价电子。前线电子的作用类似于单个原子中的价电子。前线轨道在分子反应中起着主要作用。前线轨道在分子反应中起着主要作用。HOMO对电子的束缚较松弛，具有电子供体的性质。对电子的束缚较松弛，具有电子供体的性质。LUMO对电子的亲和力较强，具有电子受体的性质。对电子的亲和力较强，具有电子受体的性质。第11页，此课件共76页哦分子轨道对称守恒原理分

5、子轨道对称守恒原理 1970年年,Woodward-Hoffmann要点：要点：化学反应是分子轨道进行重新组合的过程，在一个协同反应中，化学反应是分子轨道进行重新组合的过程，在一个协同反应中，分子轨道的对称性是守恒的，即由原料到产物，轨道的对称性始分子轨道的对称性是守恒的，即由原料到产物，轨道的对称性始终不变。终不变。分子轨道的对称性控制着整个反应的进程。分子轨道的对称性控制着整个反应的进程。电环化反应电环化反应 Electrocyclic Reactionsn 开链开链-电子体系末端形成电子体系末端形成一个单键而关环或其逆反应一个单键而关环或其逆反应。第12页，此课件共76页哦CH3CH3H

6、HCH3HHCH3CH3HHCH3HHCH3CH3175175hv(2E,4Z)-(2E,4E)-cis-trans-顺旋顺旋对旋(+)4n个个 电子体系电子体系轨道对称性轨道对称性HOMOLUMO HOMO基 态 激 发 态加热加热 光照光照第13页，此课件共76页哦4n+24n+2个个 电子体系电子体系CH3CH3HHCH3HHCH3CH3CH3HHCH3HHCH3hv(2E,4Z,6E)-Octatriene(2E,4Z,6Z)-Octatrienecis-trans-对旋对旋顺旋轨道对称性轨道对称性HOMO激发态LUMOHOMO基态加热加热 光照光照第14页，此课件共76页哦电环化反应

7、的规律电环化反应的规律4n个个-电子体系电子体系 加热：顺旋，对称性允许加热：顺旋，对称性允许光照：对旋，对称性允许光照：对旋，对称性允许4n+2个个-电子体系电子体系加热加热：对旋，对称性允许：对旋，对称性允许光照：顺旋，对称性允许光照：顺旋，对称性允许OOHHOHHhv顺旋对旋第15页，此课件共76页哦(2a.加成类型加成类型 由成环的大小，形成由成环的大小，形成键的数量，以及环原子的数量来键的数量，以及环原子的数量来划分划分NoImage第16页，此课件共76页哦第17页，此课件共76页哦b.分子间环加成的过程分子间环加成的过程 不管那种环加成都可概括成两种途径，下面以不管那种环加成都可

8、概括成两种途径，下面以1,3-环加成为例说明这两途径：环加成为例说明这两途径：+bcaedbcdea+bcaedbcdeabcdeabcdeabcdeabcdeabcedaor(协同过程)orororac亲核进攻,亲电进攻:ABc.环加成反应的理论基础：环加成反应的理论基础：Woodward-Hoffmann规则和前线轨道理论规则和前线轨道理论第18页，此课件共76页哦二氢吡啶类二氢吡啶类(Dihydropyridine,DHP，或称：或称：Dipine类药物类药物)硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等尼伐地平、等NH

9、H3CR1R3OOCCOOR2R5R4HR1=CH3,R2=CH3,R3=CH3,R4=NO2,R5=H 硝苯地平R1=R2=CH3,R3=CH2CH2NCH2C6H5,R4=H,R5=NO2 尼卡地平R1=CH2OCH2CH2NH2,R2=C2H5,R3=CH3,R4=CI,R5=H 氨氯地平R1=CH3,R2=CH2CH(CH3)2,R3=CH3,R4=NO2,R5=H 尼索地平第19页，此课件共76页哦其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：烟酸烟酸(维生素类，治疗肝胆道疾病维生素类，治疗肝胆道疾病)、异烟肼类抗结核病药物、维生素、异烟肼类抗结核病药物、维生素VB

10、6、驱虫啶、等、驱虫啶、等NNCO2HCONHNHRNHNCH2OHCH2OHHOH3CCH2CH2OCH3Cl烟 酸异烟肼类VB6驱虫啶NisoniazideCONHNH2(异烟肼)第20页，此课件共76页哦Ring Synthesis of Pyridines)1)From 1,5-dicarbonyl compounds (直接环合法直接环合法)常用常用1,5-戊二醛衍生物作起始物戊二醛衍生物作起始物OOHHHNH3NHHoxidationN-H2O第21页，此课件共76页哦NMe2OMe+OOONH3EtOHNHNHNO3NH2OH.HCl举例：举例：第22页，此课件共76页哦也可以戊

11、烯二酮也可以戊烯二酮(醛醛)作起始物：作起始物：O+O ONH3NOPhPhCH3PhOHClO4/Ac2O+OPhPhPhNPhPhPh+NH3第23页，此课件共76页哦1,5-二醛类化合物制备不易，工业上常用二醛类化合物制备不易，工业上常用1,5-二羧酸作原二羧酸作原料，但仅能制得料，但仅能制得2,6-二羟基吡啶类化合物，如：二羟基吡啶类化合物，如：OHOOOHOHHOOO2NH3NHOOOHONHNHOOHNH2NH2OOHONH2CONH270%H2SO4130oCNH2OONH2CONH2-NH3NHOOCONH2NHOOHCONH2丙酮二羧酸柠檬三酰胺第24页，此课件共76页哦2)

12、Hantzsch Synthesis(from aldehyde,two moles of-dicarbonyl compounds)由由Hantzsch于上世纪于上世纪60年代发明的，主要用于对称性吡啶年代发明的，主要用于对称性吡啶衍生物的合成。衍生物的合成。RROORCHORROO-3H2ONRRRRROONHRRRRROOHOxidation第25页，此课件共76页哦 Hantzsch法已成为合成法已成为合成Dipine类抗高血压、心绞痛与心类抗高血压、心绞痛与心衰药物的首选方法，如衰药物的首选方法，如硝苯地平硝苯地平的合成：的合成：NO2CHOCH3COCH2CO2CH3NH3NHH3

13、CH3COOCNO2COOCH3H2NCH3HNH2H3CH3COOCNO2NH2CH3COOCH3-NH3H3CH3COOCNO2NHCH3COOCH3第26页，此课件共76页哦3)Unsymmetrical pyridine Synthesis，又称：，又称：Hantzsch变变易法易法OOHOH2NHNO+OOHNHOCNH2NCNO+95oC2 dEtOH60oC第27页，此课件共76页哦CEtOCH+H2NMeCO2EtAcOHNEtMeCO2Et90%HPhO+OAl2O3/Mg(NO3)2/NH4F460NPhNH3+第28页，此课件共76页哦4)By Aza-Diels-Ald

14、er ReactionNOMeCNaq AcOH95NOMeCN-HCNNHOMe28%+NOHHXNOHXH-H2ONXNHO-HX+第29页，此课件共76页哦第30页，此课件共76页哦 NCONH(CH2)2NEt2OC4H9NCO2HPh辛可卡因辛可芬第31页，此课件共76页哦 常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计可分为五大类计可分为五大类(见下图见下图)，I和和II类合成法应用较多。类合成法应用较多。NCCCCNCCCCNCCCCNCCCN(I)(II)(III)(IV)(V)第32页，此课件共76页哦Synthesis of

15、Quinolines)1)From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a)The Combes Synthesis(I 类合成法类合成法)MeOMeONH2+OONHOMeOMeONMeOMeOMeMe75%H2SO4(C)第33页，此课件共76页哦b)Conrad-Limpach-Knorr Synthesis(I 类合成法类合成法)以以-酮酸酯代替酮酸酯代替a)中的中的1,3-二酮衍生物与苯胺反应：二酮衍生物与苯胺反应：ClNH2CO2EtOEtOO+AcOH40NHOEtOCO2EtClmineral oil250ClNHOCO2Et80%8

16、0%氯喹中间体氯喹中间体第34页，此课件共76页哦Kinetic control vs.thermodynamic controlNH2OEtOONHOEtOMert140(TC)NHMeOO250250NHOMeNHMeO70%50%(KC)Low T-kinetic controlHigh T-thermodynamic control第35页，此课件共76页哦2)From arylamines and,-unsaturated carbonyl compounds(I 类合成法类合成法)a)The Skraup SynthesisNH2+H2SO4(C)/PhNO2130N85%NHHO

17、NHOH-H2ONHOxidationHOOHOHHOHOHOH2SO4(C)/PhNO2第36页，此课件共76页哦NH2HOOHOHNOMeNH2HOOHOHNOMeeg.:第37页，此课件共76页哦b)The Doebner-Von Miller Variation ,-unsaturated aldehydes and ketones are used in place of glycerol in a).MeNH2+OMeZnCl2/FeCl3EtOH/NMeMeNMeMenot observed!（65%）第38页，此课件共76页哦 原始的原始的 Doebner-Von Miller

18、 Methode 如下，反应中应如下，反应中应用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚胺，以利环用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚胺，以利环合：合：NH2+OHNHNMe2MeNMePh-PhNH2O2 CH3CHOOHMe第39页，此课件共76页哦3)From Ortho-acylanilines(II类合成法类合成法)a)The Friedlnder SynthesisPhONH2+OMeKOHEtOH/0NNPhMeMePhEt88%71%AcOH/cat.H2SO4(c)第40页，此课件共76页哦HONH2NO2NNNNO2OHOeg.:第41页，此课件共76页哦b)The Pfit

19、zinger SynthesisMeNH2CCl3CHOH2OH2NOHHClMeNHNOHOH2SO4(c)65NHOOMe(80%)(90%)(Isatin,靛红)KOHrtNH2MeCO2KONOPhMeCO2H100(73%)MeCH3COCH2OPh第42页，此课件共76页哦4)V类型的喹啉合成法类型的喹啉合成法 喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线如下：喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线如下：ClClFCMeO(MeO)2CONaOMeClClFCOCH2CO2MeHC(OEt)2Ac2OClClFCOCCO2MeHCNHClC

20、lFCOCCO2MeHCOEtNH2-EtOHK2CO3DMFClFOCO2MeN水解ClFOCO2HNNNHCEtOO(1)(2)OH-,H+NFOCO2HNHNNFOCO2HNHNHCl/H2OHClH2O第43页，此课件共76页哦Ring Synthesis of Pyrimidines)含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为最最多多，同时，同时几乎复盖所有的药物种类几乎复盖所有的药物种类，如其中包括：抗菌的磺，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类

21、，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病毒和抗肿胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维生素类生素类(如如VBVB1 1)等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理极为重要。理极为重要。第44页，此课件共76页哦CNNCCCCNNCCCCNCCCN第45页，此课件共76页哦1)类型类型的合成法的合成法 对于类型对于类型的缩合，常采用的缩合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物与二功能化的三碳化合物与N-C-N胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰基、羧基

22、、胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行脱水、脱酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行脱水、脱醇或脱醇或脱HX的缩合；也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键的缩合；也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键上。其反应通式如下：上。其反应通式如下：式中：式中：A=H,烷基烷基,芳基芳基,OH,OR,SH,NH2,NHR,NR2；E,E=CHO,COR,COOR,CN,CH(OR)2,CH(SR)2等；等；X,X=H,烷基烷基,芳基芳基,OH,NH2,SHANHNH2EENNXAX第46页，此课件共76页哦 上式为这一

23、类型嘧啶合成法的上式为这一类型嘧啶合成法的总结总结，式中的，式中的E,E可以同时为相同功可以同时为相同功能基团，即能基团，即E=E。这样的三碳化合物有如：。这样的三碳化合物有如：1,3-二醛、二醛、1,3-二酮、二酮、1,3-二酯、二酯、1,3-二腈等。二腈等。E和和E也可分别为不同的功能基团，即也可分别为不同的功能基团，即EE，这，这样的三碳原料有如：样的三碳原料有如：1,3-醛酮、醛酮、1,3-醛酯、醛酯、1,3-酮酯、酮酯、1,3-醛腈、醛腈、1,3-酮腈等。酮腈等。总之，总之，是带有两个缺电子碳中心的三碳化合物。当是带有两个缺电子碳中心的三碳化合物。当 中的中间碳上有取代基中的中间碳上

24、有取代基Y时，则环合后嘧啶环的时，则环合后嘧啶环的C-5位上存位上存在该取代基在该取代基Y(H)，这是合成某些，这是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。取代嘧啶的常用方法。从以上图可知，当从以上图可知，当E=E,必有必有X=X；当；当EE 时，则产物中的时，则产物中的XX。EEEEY第47页，此课件共76页哦 上式中上式中A可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二氨基化合物可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二氨基化合物为不同的原料，如有：为不同的原料，如有：脲、硫脲、脒脲、硫脲、脒和和胍胍等，这些化合物中氨基的亲等，这些化合物中氨基的亲核程度对反应条件的选择很有影响。核程度对反应条件的选择很有

25、影响。二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性强弱来衡量，四种二氨二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性强弱来衡量，四种二氨基化合物的相对反应活性顺序为：基化合物的相对反应活性顺序为：胍脒硫脲脲胍脒硫脲脲，这可从，这可从A组份组份的供电性来评判。的供电性来评判。选择不同的选择不同的A组份，可使环合后的嘧啶环组份，可使环合后的嘧啶环C-2位上具有不同的基团：位上具有不同的基团：羟基、巯基、氨基羟基、巯基、氨基或或烃基烃基等。等。通过以上分析可知：只要选择不同的原料，便可以合成得到通过以上分析可知：只要选择不同的原料，便可以合成得到设计所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。设计所要求的二取代、三取

26、代或四取代的嘧啶化合物。第48页，此课件共76页哦a.碱性催化环合制备嘧啶碱性催化环合制备嘧啶 OOCH3OC2H5NH2HSNHK2CO3/H2O,NNOHCH3HS(95%)or NaOEt/EtOH巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介质中加热获得：巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介质中加热获得：OEtOEtOOH2NOHNHEtOH/EtONa,H2NNHCH3EtOH/EtONa,105oCNNOHHOOHNNOHH3COH第49页，此课件共76页哦 值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，环合成嘧啶衍值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，环合成

27、嘧啶衍生物的反应中，有同分异构现象存在。如最简单的甲基胍和乙酰生物的反应中，有同分异构现象存在。如最简单的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反应，乙酸乙酯反应，可能可能有有三三种不同的环合方式，故有三种不同的同种不同的环合方式，故有三种不同的同分异构产物形成，但实验中，仅分离到分异构产物形成，但实验中，仅分离到前两前两种产物：种产物：H2NCHNNHMeH2NCMeNNH2MeHNCHNNH2MeOEtOONNOHMeHNMeNNMeH2NOMeNNOH2NMeMeNHNHNOHHOMeMeNNHNMeOHMeH2OH2O第50页，此课件共76页哦b.酸性条件下制备嘧啶酸性条件下制备嘧啶(i)以四烷氧基丙烷

28、作三碳化合物时以四烷氧基丙烷作三碳化合物时 与尿素可在温和条件下，得到与尿素可在温和条件下，得到高收率嘧啶衍生物：高收率嘧啶衍生物：O OOOHONH2NHHNNONNHO10N HClNNO OOOHCONH2O OOOBrNNBrH2SO4,208oCH2SO4,208oC 当四乙氧基丙烷和当四乙氧基丙烷和甲酰胺甲酰胺反应制备嘧啶时，需在浓硫酸作用下，加热到反应制备嘧啶时，需在浓硫酸作用下，加热到208(强烈强烈条件下条件下)才可顺利环合：才可顺利环合：第51页，此课件共76页哦(ii)以苹果酸及其衍生物作原料时以苹果酸及其衍生物作原料时 CH2CHOHCO2HCO2HH2SO4COOHC

29、H2CHOH2NH2NOH2NH2NSH2NH2NNHNNOHHONNHSOHNNOHH2N苹果酸CHCO2HH3CCHOHCO2HH2SO4-H2O,-CO2CHCOOHH3CCHOH2NH2NONNOHCH3HO 柠苹酸-H2O,-CO2甲酰基乙酸2-甲酰基丙酸第52页，此课件共76页哦需注意需注意的是三碳化合物上的的是三碳化合物上的氰基氰基,在酸性条件下先转为酰胺在酸性条件下先转为酰胺,后再后再环合环合;若在碱性条件下若在碱性条件下,则则氰基氰基常无变化地保存在产物中：常无变化地保存在产物中：OEtOOEtNCHH2NMeNHNHNHEtO2CCNMe碱酸NNOHMeCNNNNH2MeC

30、O2Et第53页，此课件共76页哦例：例：胞嘧啶胞嘧啶是以氰基乙醛的缩醛和脲素为原料缩合而得，首先在丁是以氰基乙醛的缩醛和脲素为原料缩合而得，首先在丁醇中或异丙醇中将以上两原料在金属钠的作用下醇中或异丙醇中将以上两原料在金属钠的作用下,回流回流13小时小时,得到得到没环合的中间体，后再用没环合的中间体，后再用10%硫酸加热处理，可得产率为硫酸加热处理，可得产率为75-85%的胞嘧的胞嘧啶：啶：H2CCNCH(OEt)2NH2OHHNH2CHCNNH2CNONNHNH2O10%H2SO4refl.Na/BuOH75-85%2)类型类型的合成法的合成法 aRemfry-Hull 合成法合成法 OR

31、OROOH2NH2NOORONa/ROHHNNOOCOORHNNOOH第54页，此课件共76页哦 Hull 简化了简化了Remfry-Hull合成法合成法，仍以丙二酰胺为丙二胺衍生，仍以丙二酰胺为丙二胺衍生物，应用甲酰胺或甲酸酯类作一碳化合物，此法进一步发展，是物，应用甲酰胺或甲酸酯类作一碳化合物，此法进一步发展，是将丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：将丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：HNH2OH2NHNNHPhOEtONa/EtOHNNHNHPhO,90%+第55页，此课件共76页哦b.丙二亚胺类衍生物合成法丙二亚胺类衍生物合成法 其反应通式表述如下：其反应通式表述如下：NHN

32、HXXYRONNXXR+式中式中:X,X=OR,SR,NHR；Y=Cl，OCOR,OR R,R 为为 H，烷基，烷基，芳基等。芳基等。以以1,3-丙二亚胺作原料与甲酸衍生物环合生成嘧啶。丙二亚胺作原料与甲酸衍生物环合生成嘧啶。第56页，此课件共76页哦 丙二亚胺法（丙二亚胺法（III 类型合成法）发展变化较大，改用类型合成法）发展变化较大，改用氰基衍生物代替甲酸类化合物，制得氰基衍生物代替甲酸类化合物，制得2-氨基嘧啶类化合氨基嘧啶类化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯类，氰胺等：物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯类，氰胺等：HNHNORORClCN 或PhOCN或H2NCNNNORH2NOR第57

33、页，此课件共76页哦3)其它合成法其它合成法a.丙二腈丙二腈/氰胺法氰胺法(类型合成法类型合成法)CNCNHNCNORH2NCNNCN CNORNNORClNH2NNORH2NBrNCNCNNR2NNNR2ClNH2Lewis acid/HClLewis acid/HBrHNR2Lewis acid/HCl第58页，此课件共76页哦b.Biginelli反应合成嘧啶反应合成嘧啶 1893年，年，Biginelli报道了上述反应，该反应缺点是反应时间长，报道了上述反应，该反应缺点是反应时间长，收率不高，仅在收率不高，仅在20%50%。近年来，人们发现，产生以上缺点的。近年来，人们发现，产生以上缺

34、点的原因主要集中在催化酸上，用原因主要集中在催化酸上，用Lewis酸代替酸代替HCl可大幅度地提高产率可大幅度地提高产率和减少反应时间。和减少反应时间。PhCHONH2CNH2OOOCH3OEtHCl18 hNNOPhCH3OEtO+H2O+第59页，此课件共76页哦以三氟甲磺酸盐以三氟甲磺酸盐M(OTf)n作催化剂的作催化剂的Biginelli反应：反应：式中：式中：X=O,S,NH 等；等；R：芳烃；芳烃；R1,R2,R3为任意烷基，碳环或杂环等为任意烷基，碳环或杂环等.RCHONH2CNH2XOOR1R2(OR3)M(OTf)n(5%)1 hNNXRR1R2(OR3)O+100oC80%

35、99%第60页，此课件共76页哦Ring Synthesis of Purines)1、概述概述 嘌呤是核酸中极为重要的碱基部分，三种重要的碱基嘌呤是核酸中极为重要的碱基部分，三种重要的碱基是：是：NNNHNNH2HNNNHNOH2NNNNHNOHAdenineGuanineHypoxanthine/6-Hydroxypurine腺嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤它们的许多衍生物成为抗病毒、抗肿瘤等方面的化学药物。它们的许多衍生物成为抗病毒、抗肿瘤等方面的化学药物。第61页，此课件共76页哦2 NNNH2NH2NNNHNNHNH2NH2N123456123456789第62页，此课件共76页哦1)嘧啶衍生物

36、为原料合成嘌呤嘧啶衍生物为原料合成嘌呤a.Traube合成法合成法 该法是最常用的方法，该法是最常用的方法，起源于起源于Traube的鸟嘌呤合成：的鸟嘌呤合成：HNNOH2NNH2NH2HNNNHNOH2NHCOOHNNRRNH2NH2YXZNNRRNH2HNZYNNNHNRRZ-HX-H2Y+Traube合成通式：合成通式：一碳化合物一碳化合物通式通式第63页，此课件共76页哦一碳化合物一碳化合物是多种多样，基本上分为三类：是多种多样，基本上分为三类：（i）使合成得到的嘌呤使合成得到的嘌呤8-位上无取代基的一碳化合物有：位上无取代基的一碳化合物有：甲酸、甲酰胺、甲酸、甲酰胺、N，N-二甲基甲

37、酰胺二甲基甲酰胺/POCl3（Vilsmeier-Haack试剂）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在时，易得试剂）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在时，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；（ii）使嘌呤使嘌呤8-有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，二甲基酰胺酰氨，腈，二甲基酰胺/POCl3，以及除甲酸以外的其它羧酸；，以及除甲酸以外的其它羧酸；（iii）其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或CS2/吡啶，可用于制得吡啶，可用于制得8-氧氧-和和8-硫硫-嘌呤衍生物；嘌呤衍生物；8

38、-取代的氨取代的氨基嘌呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基异硫氰酸酯等和基嘌呤衍生物可由溴化氰或甲氧羰基异硫氰酸酯等和4,5-二二氨基嘧啶制得。氨基嘧啶制得。第64页，此课件共76页哦b.Todd合成法合成法 该法是该法是Traube合成法的发展，其特点在于：在合成法的发展，其特点在于：在4,5-二氨基嘧啶的两个氨基上，主要在一个氨基上引入取代基（供二氨基嘧啶的两个氨基上，主要在一个氨基上引入取代基（供电性为主），以增强环合能力，达到可用较温和的反应条件的电性为主），以增强环合能力，达到可用较温和的反应条件的目的，如下面的例子：目的，如下面的例子：NNOOH3CCH3NNH2CH3CHONNNNOOH

39、3CCH3CH3咖 啡因NNClH2NNH2ClNNClH2NNH2NHRNNNNClH2NRNH2R-HCl一碳衍生物第65页，此课件共76页哦c.改良的改良的Traube法法 应用还原反应将应用还原反应将4-氨基氨基-5-亚硝基亚硝基-，4-氨基氨基-5-硝基硝基-和和4-氨基氨基-5-重氮重氮嘧啶等原料，还原分别嘧啶等原料，还原分别给出给出5-氨基氨基，可立即捕获一碳化合物，直接环合成相应的，可立即捕获一碳化合物，直接环合成相应的嘌呤衍生物：鸟嘌呤嘌呤衍生物：鸟嘌呤 HNNOH2NNONH2HNNNHNOH2N90%HCOOH/ZnNNNHNOPhOH3CH2NONNNHNH2PhOOH

40、3CH2NNNNHNOH3CH2NPh还原环合温和的条件鸟嘌呤鸟嘌呤第66页，此课件共76页哦d.Fischer 合成法合成法 用用5-氨基氨基-4-羟基嘧啶或羟基嘧啶或4,5-二羟基嘧啶为二羟基嘧啶为原料，前者与原料，前者与KCN或有机异氰酸反应，后者与脲衍生物反应，均可或有机异氰酸反应，后者与脲衍生物反应，均可得到得到8-氧嘌呤类化合物，如尿酸衍生物的合成：氧嘌呤类化合物，如尿酸衍生物的合成：HNNHOONH2OHHNNHOHHNHNROOOHNNHNHNOOORHNNHOOOHOHHNH2NOCH3HNNHNHNOOOCH3RNCOH+第67页，此课件共76页哦2)咪唑衍生物为原料合成嘌

41、呤咪唑衍生物为原料合成嘌呤(仿生合成仿生合成)在生物体内，嘌呤类化合物的生物合成是以咪唑衍生物为原料的，如在生物体内，嘌呤类化合物的生物合成是以咪唑衍生物为原料的，如肌苷酸肌苷酸的合成，的合成，在四氢叶酸在四氢叶酸（FH4）和和N10-甲酰甲酰FH4合酶，合酶，5-氨基咪唑氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰转移酶甲酰胺核苷酸甲酰转移酶（AICARFT）共同作用下，在咪唑核苷酸衍生物中插入一碳化合物（如共同作用下，在咪唑核苷酸衍生物中插入一碳化合物（如甲酸甲酸），），环合成肌苷酸：环合成肌苷酸：NHNNNOOHOHOOPHOOONH2NHNONOOHOHOPHOOO-COHNH2NH2NONOOHO

42、HOPHOOOHNNNHHNOH2NHH2CHNRHNNNHHNOH2NHNCRHOAICARFTCHNOCHCOOHHOOCHCO2H+ATPADP+P-R=式中：FH4N10-CHO-FH4FH4合酶N10-甲酰第68页，此课件共76页哦 首次文献记载用咪唑作原料进行嘌呤合成是在首次文献记载用咪唑作原料进行嘌呤合成是在1924年，由年，由Sarasin和和Wegmann发表的次黄嘌呤等衍生物的合成：发表的次黄嘌呤等衍生物的合成：H2NH2NNNOOOOHCOOHHNNHNNOOHNNNNOH2NACNRC(OR)3RNH2NNRAH2NRA=CN,COOR,CONH2.式中：第69页，此课

43、件共76页哦HNNNNORH2NH2NNNORHNNHNNOSRHNNNNOHNOHRHNNNNOH2NRHNNHNNOORCS21-取代取代-4-甲酰氨基甲酰氨基-5-氨基咪唑氨基咪唑 第70页，此课件共76页哦HNNHNNOORH2NH2NNNORHNNNNORHNNNNOF3CR(CF3CO)2OROCOCl(R=H)(R=H)ROCOCl/DMFor HCO2R1-取代取代-4-甲酰氨基甲酰氨基-5-氨基咪唑氨基咪唑 第71页，此课件共76页哦NNHNNONH2RNNHNNSNH2RNNHNNNH2ORNNNNNHRRNNNCH2NRNNNNNH2H2NRNNNNHNRRNNNNNH2

44、RNNNNNH2ArRDimroth1-取代取代-4-氰基氰基-5-氨基咪唑亦是合成嘌呤衍生物的重要原料氨基咪唑亦是合成嘌呤衍生物的重要原料第72页，此课件共76页哦3)其它合成途径其它合成途径 a.次黄嘌呤的特殊合成策略次黄嘌呤的特殊合成策略（小分子合成法）（小分子合成法）NH2XCNNHHNH2HNNNHNOH2NH2NONH2NH2HONH2X=CONH2,COOR+第73页，此课件共76页哦b.腺嘌呤的特殊合成策略腺嘌呤的特殊合成策略 腺嘌呤分子式为腺嘌呤分子式为C5H5N5或或HCN5，是五个氢氰酸的缩合产物，是五个氢氰酸的缩合产物，1968年，由年，由Morita等人发明的方法通过

45、甲酰胺等人发明的方法通过甲酰胺(为氢氰酸水解产物为氢氰酸水解产物)缩合缩合出腺嘌呤：出腺嘌呤：HNH2OPOCl3NNNHNNH2120C/15 h+40%50%缩合反应过程，应用到缩合反应过程，应用到Vilsmeier反应原理，首先反应原理，首先POCl3和甲酰胺反应和甲酰胺反应生成相应的缩合盐，即所谓的生成相应的缩合盐，即所谓的Vilsmeier试剂：试剂：POCl3CHOH2NH2NCHCl OPOCl2+（第一个中间体）第74页，此课件共76页哦这个试剂仍可与第二分子的甲酰胺反应这个试剂仍可与第二分子的甲酰胺反应:NH2CH=OH2NHCH2N CHOOPOCl2H2NCHNHCHCl2(OHPOCl2)POCl3-HClH2NCHClOPOCl22Cl Vilsmeier试剂继续聚合下去，直达到五个单元连在一起，试剂继续聚合下去，直达到五个单元连在一起，再环合成腺嘌呤，如下式再环合成腺嘌呤，如下式(见下页见下页)：第75页，此课件共76页哦感谢大家观看感谢大家观看第76页，此课件共76页哦